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1

2 GENERAL SESSION 3 ⏎ GENERAL SESSION 4 ⏎ PLENARY LECTURE 3 ⏎ GENERAL SESSION 5 ⏎ GENERAL SESSION 6 ⏎ POSTERS ⏎ POSTER SESSION 4 ⏎ POSTERS DISCUSSION 7 ⏎ POSTER DISCUSSION 9 & RECEPTION ⏎

3 GENERAL SESSION 3

4 Abs S3-1 Galimberti V et al.
Ngo Prédiction de ganglion axillaire positif en cas de GS + : Un nouveau nomogramme incluant HER2. Abs S3-1 Galimberti V et al.

5 Ngo Prédiction de ganglion axillaire positif en cas de GS + : Un nouveau nomogramme incluant HER2.
CHIR Parmi 2769 patientes traitées entre 2006 et pour un cancer du sein avec un GS. 588 avec un GS+ ont eu un curage complémentaire. The MSKCC-BCN a permis de calculer le risque théorique d’atteinte ganglionnaire supplémentaire La relation RO et HER2 status a été incluse dans le modèlewas included in the model. Curatif

6 Multivariate analysis predicting aditional nodal metastasis
CHIR Variables OR CI p Positive SLN Macrometastasis pN1 Micrometastasis pN1mi Isolated tumor cells pN0i+ 1 0.15 0.16 [0.08;0.28] [0.08;0.32] < Interaction ER-HER2 ER-HER2- ER-HER2+ ER+HER ER+HER2+ 21.97 5.99 13.47 [2.22;217.76] [0.76; 47.17] [1.48;122.76] 0.003 N positive SLN > 1 1.93 [1.32; 2.82] 0.0006 N removed SLN > 1 0.74 Curatif

7 Ngo Prédiction de ganglion axillaire positif en cas de GS + : Un nouveau nomogramme incluant HER2.
CHIR Curatif

8 Conclusions CHIR Le statut HER2 et la taille de l’atteinte métastatique du GS (pN1, pN1mi, pN0i+) sont déterminants dans la prédiction d’envahissement ganglionnaire additionnel. Ce nouveau nomogramme peut aider dans la décision de reprise axillaire. Le modèle doit encore être validé de façon prospective sur une série indépendante pour confirmer sa pertinence. Curatif

9 Conclusions CHIR Cette étude confirme l’étude ACOSOG Z0011 qui comportait 856 patientes avec un recul de 6,3 ans (IBCSG: 931 patientes à 57 mois) Les deux études n’ont pas pu inclure le nombre de patientes initialement prévues Un changement de pratique doit être envisagé dans les atteintes minimes du GS Curatif

10 GENERAL SESSION 4

11 A quantitive multigene RT-PCR assay for predicting reccurence risk after surgicalexcision alone without irradiation for ductal carcinoma in situ (DCIS) : a prospective validation studyof the DCIS score from ECOG E5194 Abs S4-6 SolinLi et al.

12 Carcinome canalaire in situ Solin LJ S4-6
DCIS Score de récurrence pour les CCIS Proliferation Group Ki67 STK15 Survivin CCNB1 (cyclin B1) MYBL2 Reference Group ACTB (-actin) GAPDH RPLPO GUS TFRC Hormone Receptor Group PR GSTM1 Score : Evaluation dans l’essai ECOG E (Parent study) Traitement chirurgie +/ hormonothérapie PAS de radiothérapie bas <39 Intermédiaire 39-54 Élevé >= 55 CCIS

13 Carcinome canalaire in situ Solin LJ S4-6
DCIS Rechute ipsilatérale Rechute ipsilatérale invasive 50 1 Years 40 30 20 10 2 4 6 8 Kaplan-Meier Risk (%) Log rank P= 0,02 High Intermediate Low DCIS Score Group N 10 Year Risk (95% Cl) 27,3 % (15,2%, 45,9%) 24,5% (13,8%, 41,1%) 246 12,0% (8,1%, 17,6%) Log rank P= 0,01 19,1 % (9,0%, 37,7%) 8,9% (2,9%, 25,8%) 246 5,1% (2,0%, 9,5%) Le score CCIS permet de prédire les rechute ipsilatérales invasives ou non Le score CCIS permet de quantifie rle risque à 10 ans Le score CCIS donne des informations indépendantes en particulier sur la biologie tumorale A noter qu’il n’intègre pas HER2 CCIS

14 Carcinome canalaire in situ
DCIS P : HER2 comme facteur de rechutes locales P Les CCIS triple négatifs => rechercher des mutations germinales de BRCA1 ??? P intérêt de la biopsie du ganglion sentinelles dans les CCIS traités par mastectomie P changement du statut hormonal entre CCIS et invasifs dans les CCIS micro-invasifs (en particulier pour la progestérone CCIS

15 PLENARY LECTURE 3

16 ETAT DU CURAGE AXILLAIRE EN 2011
Barbara SMITH Boston

17 Comparaison ACOSOG-Z0011 vs IBCSG-21-03
891 (446 GS+/ 445 GS+ avec CA) 934 (464 GS+/ 467 GS+ avec CA) Recul médian (an) 6,3 4,8 Critères inclusions < 2 GS + (HES), BCT, Tt systémiques, N0 T<3cm et 1 GSmic (2006) T<5cm ou multic. et > 1 GSmic, N0 RTX 100% 91% Tt adj. 97% 95% (dont 30% CT) RA 0,5% vs 0,9% 0,9% vs 0,2% SSR 83,9% vs 82,2% 88,4 vs 87,3% (p=0,48) SG 92,5% vs 91,8% 98% vs 97,6% (p=0,35)

18 Critères de sélection des patientes ne justifiant pas de CA complémentaire selon ACOSOG Z0011
Le curage axillaire peut être évité dans les situations suivantes : T1-2N0 En cas de traitement conservateur avec irradiation Si l’ atteinte du GS est « limitée » (≤ 2 GS en HES) Avec un traitement systémique adjuvant, chimio+/- hormono Le Curage axillaire est maintenu en cas de mastectomie D’irradiation partielle du sein ou d’atteinte supérieure à > 2 GS + De cancer inflammatoire ou de T3 Si une irradiation et/ou un tt systémique n’est pas prévu

19 GENERAL SESSION 5

20 Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H) : biomarker analyses of a 4-arm randomized phase II study (NeoSphere) in patients (pts) with HER2- positive breast cancer Abs S5-1 Giani Let al.

21 NeoSphere: biomarker study : un seul marqueur robuste : le niveau de positivité de HER2 !!!
Phase II design Primary endpoint: Comparison of pCR rates TH vs THP TH vs HP THP vs TP Secondary endpoints: Clinical response DFS Breast conservation rate Biomarker evaluation Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417) TH (n=107) docetaxel (75→100 mg/m2) trastuzumab (8 → 6 mg/kg) THP (n=107) docetaxel (75→100 mg/m2) trastuzumab (8→6 mg/kg) pertuzumab (840→420 mg) HP (n=107) trastuzumab (8→6 mg/kg) TP (n=96) docetaxel (75 → 100 mg/m2) pertuzumab (840 → 420 mg) Surgery Study dosing: q3w x 4 Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011 DOI: /S (11)

22 La combinaison du pertuzumab au trastuzumab avec le docetaxel augmente de façon considérable le taux de pCR p=0.0198 TH THP HP TP p=0.0141 50 40 30 20 10 pCR, %  95% CI p=0.003 29.0 45.8 16.8 24.0 Le bras sans chimiothérapie avec les deux anticorps montre une activité biologique nette L’association du pertuzumab au docetaxel donne des résultats équivalents au docetaxel traztuzumab Analysis of the primary end point was presented at this meeting last year and is now available on Lancet oncology. It shows that addition of pertuzumab significantly increased the rate of pathological complete response in comparison to standard docetaxe and trastuzumab, that the two monoclonal antibodies had clinically relevant activity without chemotherapy, and that the ocmbination of pertuzumab and docetaxel provided antitumor effects of the same order of magnitute og those obtained with conventional trastuzumab and coetacxel. H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel p values from Cochran-Mantel-Haenszel test and adjusted for multiplicity Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011 DOI: /S (11) 22

23 Biomarqueurs évalués Y NK cell MEK 1/2 MAPK Nucleus Sos HER ligands
c-myc Raf MEK 1/2 MAPK Akt GSK3 BAD Cell-cycle progression PTEN mTOR p27 Cyclin D1, E FKHR Grb2 Sos Cell survival Ras Shc PI3K Cell proliferation HER ligands NK cell FcGR Y p95HER2 HER2 HER1 HER3 IGF1R

24 Un niveau élevé d’expression de la protéine membranaire HER2 est associé à la PCR en particulier dans les bras avec pertuzumab 400 380 360 340 320 HER2 Mem H-score 300 280 260 240 pCR 220 non pCR TH THP HP TP Cependant, la variation se situant dans un créneau de valeur très réduit son utilisation en routine n’est pas recommandée H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel (study dosing: q3w x 4 cycles)

25 Statut mutationnel de PIK3CA et pCR Analyse poolée
non-pCR pCR pCR/non-pCR Exon 7 4 0/4 Exon 9 26 2 2/28 (7.1%) Exon 20 47 19 19/66 (28.7%) Moins de pCR en cas de Mutations dans exon 9 80 70 60 50 40 30 20 10 32% de mutations de PIK3CA / pas de différences par rapport au statut hormonal Patients (%) PIK3CA wild-type: pCR PIK3CA wild-type: nonpCR PIK3CA mutant: pCR PIK3CA mutant: nonpCR All patients ER-positive ER-negative N: 185 88 80 47 105 41

26 Conclusions de l’analyse des biomarqueurs dans NeoSphere
Expression élevée de HER2 (H-score) est associée à la sensibilité élevée au pertuzumab (si on compare les bras TH vs THP) Les mutations dans l’exon 9 de PIK3CA sont associées à une moindre sensibilité aux anticorps monoclonaux anti-HER2 Seul le statut des récepteurs hormonaux, permet de mettre en évidence des groupes de sensibilités différentes (plus de réponses dans les RH négatives). Cependant , rien d’autre ne différencie ces deux groupes dans cette étude (en particulier pas de différence dans le statut mutationnel de PIK3CA) 2 26

27 Conclusions de l’analyse des biomarqueurs dans NeoSphere
Absence de valeur prédictive de la forme tronquée p95HER2 AUCUN DES AUTRES MARQUEURS : HER3, PTEN, CMYC, les ligands (EGF, Amphireguline et TGF-ALPHA) n’a montré de valeur prédictive. A ce jour AUCUN marqueur testé n’apparait utile en dehors du statut HER2 testé de façon classique par IHC +/- ISH, pour sélectionner les patientes pour un traitement anti-HER2

28 pCR as a surrogate in HER2-positive patients treated with trastuzumab
Abs S5-4 Loibl S et al.

29 Méta-analyse du GBG 6377 patientes incluses dans 7 études randomisées
Gepardo / Geparduo / Gepartrio pilot / Gepartrio / Geparquattro / AGO1 / PREPARE / TECHNO Répartition des patientes en 3 groupes Patientes HER2+ avec trastuzumab Patientes HER2+ sans trastuzumab Patientes HER2- Evaluation de la survie sans rechute à distance (DDFS) et de la survie globale (OS) selon La réponse complète histologique (pCR) Le status RH

30 Méta-analyse du GBG

31 DDFS et OS dans les 3 populations

32 DDFS et OS selon la pCR Tumeurs HER2+ traitées par trastuzumab

33 DDFS et OS Tumeurs RH+

34 DDFS et OS Tumeurs RH-

35 Méta-analyse du GBG Conclusion
La réponse complète histologique est un facteur pronostique de survie pour la population HER2+. La survie sans maladie à distance et la survie globale sont supérieures pour la population RH- HER2+ traitée par trastuzumab par rapport à la population RH- HER2-.

36 A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Registration Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Placebo + Trastuzumab + Docetaxel vs. Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel in Patients with Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (CLEOPATRA) Abs S5-5 Baselga J et al.

37 Design de l’étude CLEOPATRA
Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Patientes avec maladie métastatique HER2+ N = 808 1:1 Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures Objectif principal : Survie sans maladie Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance

38 Etude CLEOPATRA traitements préalables avant inclusion
Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Chimiothérapie (néo)adjuvante préalable, n (%) Oui Non 192 (47.3) 214 (52.7) 184 (45.8) 218 (54.2) Composition du traitement (néo)adjuvant, n (%) Anthracycline Hormones Taxane Trastuzumab 164 (40.4) 97 (23.9) 94 (23.2) 41 (10.1) 150 (37.3) 106 (26.4) 91 (22.6) 47 (11.7)

39 Etude CLEOPATRA Survie sans maladie
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pertuzumab + T + D ∆ = 6.1 mois Placebo + T + D HR = % CI 0.51‒0.75 p<0.0001 12.4 18.5 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) n be à risque Pertuzumab + T + D 402 345 267 139 83 32 10 Placebo + T + D 406 311 209 93 42 17 7 D, docetaxel; T, trastuzumab

40 Etude CLEOPATRA Survie sans progression selon le traitement préalable par trastuzumab
Placebo + trastuzumab + docetaxel SSP médiane, mois Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel SSP médiane, mois Hazard ratio (CI) Traitement préalable par trastuzumab en phase (néo)adjuvant (n = 88) 10.4 16.9 0.62 (0.35‒1.07) Absence de traitement préalable par trastuzumab (n = 288) 12.6 21.6 0.60 (0.43‒0.83) PFS, progression-free survival

41 Etude CLEOPATRA Taux de réponse
Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 343) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 336) Réponse objective, n (%) Réponse complète, n (%) Réponse partielle, n (%) 275 (80.2) 19 (5.5) 256 (74.6) 233 (69.3) 14 (4.2) 219 (65.2) Maladie stable, n (%) 50 (14.6) 70 (20.8) Maladie progressive, n (%) 13 (3.8) 28 (8.3) Absence d’évaluation, n (%) 5 (1.5)

42 Etude CLEOPATRA Survie globale
Dans cette analyse intermédiaire avec un recul de 19,3 mois, le seuil de significativité pré-défini (HR ≤0.603; p ≤0.0012) n’a pas été atteind. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 HR = % CI 0.47‒0.88 p = * 0.4 0.3 Pertuzumab + T + D: 69 events 0.2 Placebo + T + D: 96 events 0.1 Time (months) 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 n be à risque Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2

43 Etude CLEOPATRA Conclusion - 1
L’addition de pertuzumab à la combinaison docetaxel + trastuzumab permet une augmentation significative de la survie sans maladie chez les patientes avec une tumeur HER2+ traitées en première ligne métastatique (HR = 0.62 [0.51‒0.75] p<0.0001). La survie sans maladie médiane augmente de 6.1 mois en passant de 12.4 à 18.5 mois.

44 Etude CLEOPATRA Conclusion - 2
Avec un recul médian de 19,3 mois et des données de survie immatures, l’analyse intermédaire montre une amélioration non significative de la survie globale dans le bras avec pertuzumab (HR = 0.64 [0.47‒0.88] p = ). Le bénéfice apporté par le pertuzumab est mis en évidence aussi bien dans les tumeurs RH+ que dans les tumeurs RH-. Il n’y avait pas d’augmentation de la toxicité cardiaque avec l’adjonction du pertuzumab.

45 Abs S5-6 Schneeweiss A et al.
Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) Abs S5-6 Schneeweiss A et al.

46 Pertuzumab + trastuzumab
Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC S u r g e r y Docetaxel Cycles 1‒3 4‒6 Pertuzumab + trastuzumab Carboplatin C B A A Schneeweiss et al. S5-7 Study design Trastuzumab to complete 1 year All 3 arms were experimental Study dosing q3w: FEC: 500 mg/m2, 100 mg/m2, 600 mg/m2 Carboplatin: AUC 6 Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Docetaxel: 75 mg/m2 (escalating to 100 mg/m2 if tolerated, in Arms A and B only) AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide

47 Objectifs de l’étude Objectif principal : Toxicité cardiaque
Dysfonction cardiaque symptomatique (grade ≥3) Diminution de la FEVG (≥10 % et sous 50%) Objectifs secondaires : Toxicité pCR (pas de comparaison possible entre les bras) Réponse clinique Taux de conservation mammaire SSP et SG Biomarqueurs LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; pCR, pathologic complete response

48 Caractéristiques de la population
FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Age médian, années (range) 49.0 (27‒77) 49.0 (24‒75) 50.0 (30‒81) ECOG PS 0, n (%) , n (%) 65 (91.5) 6 (8.5) 66 (88.0) 9 (12.0) 67 (88.2) 9 (11.8) RE et/ou RP positifs, n (%) RE et RP negatifs, n (%) 39 (53.4) 34 (46.6) 35 (46.7) 40 (53.3) 40 (51.9) 37 (48.1) Présentation initiale, n (%) Opérables Localement avancés Inflammatoire 53 (72.6) 15 (20.5) 5 (6.8) 54 (72.0) 17 (22.7) 4 (5.3) 49 (63.6) 24 (31.2) 4 (5.2) HER2 IHC 0 et 1+, n (%) , n (%) , n (%) 1 (1.4) 5 (6.8) 67 (91.8) 0 (0.0) 1 (1.3) 74 (98.7) 0 (0.0) 2 (2.6) 75 (97.4) HER2 FISH-positifs, n (%) FISH-negatifs n (%) Inconnu, n (%) 69 (94.5) 0 (0.0) 4 (5.5) 69 (92.0) 1 (1.3) 5 (6.7) 73 (94.8) 2 (2.6) 2 (2.6) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; FISH, fluorescence in situ hybridization; H, trastuzumab; IHC, immunohistochemistry; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

49 Evènements cardiaques
FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Dysfonction ventriculaire gauche symptomatique (grade ≥3), n (%) 0 (0.0) 2 (2.7) Dysfonction ventriculaire gauche (tous grades), n (%) 4 (5.6) 3 (4.0) 2 (2.6) Décroissance FEVG ≥10% points et sous 50%, n (%) 3 (4.2) 4 (5.3) 3 (3.9) FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

50 Médianes de changement de FEVG
FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 72) 8 FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) 6 TCH+P x6 (n = 76) 4 2 -2 Mean absolute change in LVEF (%) -4 -6 -8 -10 -12 Neoadjuvant Adjuvant -14 Cycle 2 66 65 62 4 64 58 62 6 69 65 68 10 36 33 35 12 34 27 28 15 19 18 17 18 13 End of treatment 15 10 16 FEC+H+P x3  T+H+P x3 Patients with assessment, n FEC x3  T+H+P x3 TCH+P x6 FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; LVEF, left ventricular ejection fraction; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

51 Réponse complète histologique
ypT0/is ypT0 ypN0 66.2 61.6 57.3 50.7 51.9 Pathologic complete response (%) Pathologic complete response (%) 45.3 66.2 61.6 57.3 50.7 51.9 45.3 FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

52 pCR en fonction des RE/RP
83.8 ypT0/is Pathologic complete response (%) 79.4 RH- RH+ 65.0 50.0 46.2 48.6 FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

53 Réponse clinique pendant le traitement
FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 73 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 77 Taux de réponse clinique, n (%) complète Partielle 67 (91.8) 37 (50.7) 30 (41.1) 71 (94.7) 21 (28.0) 50 (66.7) 69 (89.6) 31 (40.3) 38 (49.4) Maladie stable, n (%) 3 (4.1) 1 (1.3) 5 (6.5) Maladie progressive, n (%) 0 (0.0) Pas d’évaluation, n (%) 2 (2.7) 3 (3.9) FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

54 Taux de conservation mammaire chez les patientes ayant initialement une indication de mastectomie (T2-T3) FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 46 FEC x3  T+H+P x3 n = 36 TCH+P x6 n = 37 Conservation, n (%) [95% CI] 10 (21.7) [10.9‒36.4] 6 (16.7) [6.4‒32.8] 10 (27.0) [13.8‒44.1] Mastectomie, n (%) 36 (78.3) 30 (83.3) 27 (73.0) CI, confidence interval; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

55 Conclusion Pas de toxicité cardiaque accrue lors de l’administration de pertuzumab, trastuzumab et épirubicine Reste des toxicités comparable aux données préalables publiées avec les schémas de chimiothérapie n’incluant pas le pertuzumab Le taux de pCR est très élevé (57‒66%) et ne semble pas différent entre les schémas (en l’absence de comparaison possible) Ces résultats renforcent l’importance de l’étude APHINITY

56 GENERAL SESSION 6

57 Menopause-specific and health-related qualities of life among post-menopausal women taking Exemestane for prevention of breast cancer: Results from the NCIC CTG MAP.3 placebo-controlled randomized controlled trial S6-1 Maunsell E

58 Exemestane en prévention du cancer du sein Observance et toxicités
HT L’exemestane a été utilisé en prévention du cancer du sein dans l’essai MAP.3 publié en 2011 La tolérance globale reste satisfaisante Les symptômes vasomoteurs liés à l’exemestane sont plus prononcés à 6 mois A 6 mois, il y a un excès d’interruption précoce de l’exemestane Les autres dimensions de la qualité de vie sont modestement affectées dans le bras exemestane 58

59 Patient-reported predictors of early treatment discontinuation: NCIC JMA.27/E1Z03 quality of life study of postmenopausal women with primary breast cancer randomized to Exemestane or Anastrozole S6-2 Wagner LI

60 % Pts rating sx “quite a bit” or
Essai randomisé NCIC MA.27 exemestane vs anastrzole Facteurs de risque d’interruption précoce de l’hormonothérapie Les femmes qui se plaignent d’un symptome faisant partie des effets secondaires habituels dès IA avant le début de l’hormonothérapie sont à risque d’arrêt précoce du traitement S6-2 Profil de tolérance % Pts rating sx “quite a bit” or “very much” 40 35 30 25 20 15 10 5 Joint pain Anastrozole Exemestane P=0,02 Individual FACT-ES items Arm A = Arm E, p=n.s. Except fatigue Hot flashes Decreased libido Fatigue Night sweats Breast sensitivity Anxiety Adjuvant 60

61 POSTERS

62 Quel est le nombre optimal de ganglions qu’il faut retirer pour ne pas avoir à faire de curage en cas de GS+ P Salmon R et al.

63 Quel est le nombre optimal de ganglions qu’il faut retirer pour ne pas avoir à faire de curage en cas de GS+ La réalisation d’un curage complementaire se discute en cas de GS + (Guiliano, Galimberti SABCS 2011) Les Nomogrammes permettent aux cliniciens et aux patientes de décider de la reprise chirurgicale éventuelle Dans les paramètres des nomogrammes, le nombre de ganglions retirés/ nombre de GS+ possède un coefficient élevé Nous avons étudié le nombre optimal de ganglions « sentinelles » au dela du quel la probabiité d’avoir des ganglions envahis résiduels dans l’aisselle est en dessous du risque statistique

64 Le curage axillaire complémentaire était positif chez 308 patientes
De 2000 à 2009, 1165 patientes ont eu un GS positif suivi d’un curage ganglionnaire Macro métastase Micro métatase IHC+ > 2mm 2-0,2mm n= 250 31 27 %= 81 11 8 Le curage axillaire complémentaire était positif chez 308 patientes

65 Total number of sentinel lymph
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Total number of sentinel lymph 1: (5.1) 1: (3.0) 2: (3.0) 8: (2.0) 3: (3.1) Sur les 1165 patientes de la sélection 1: (2.0)

66 Conclusion I De façon non surprenante, le nombre de patientes qui avaient un curage complémentaire positif diminuait en fonction du nombre de GS retirés, indépendamment du nombre de GS positifs Chez les 1165 patientes, lorsque 5 ganglions avaient été retirés lors du GS, le risque d’avoir un ganglion envahi dans le curage complémentaire était< 1% (n=11). Ces patientes auraient pu éviter un curage complémentaire et elles représentaient 3.6% du nombre total de curages positifs.

67 POSTER SESSION 4

68 Prise en charge de l’après-cancer: agir dans les 12 premiers mois !
CT HT L’activité physique diminue significativement au cours des 12 premiers mois suivant le traitement P La fonction cognitive commence à s’altérer des la première année chez certaines patientes sous anastrozole, affectant l’observance P La prise de poids est plus importante au cours de la première année (les femmes avec un IMC>25 ont un risque accru) P Les interventions basées notamment sur l’éducation du patient et la pratique de l’activité physique ont un effet positif sur la prise de poids et la qualité de vie P P Adjuvant

69 Multicentric phase II PACS 09/Beverly 1 trial: First efficacy and safety results of neoadjuvant chemotherapy combined with bevacizumab in HER2-negative patients with non-metastatic inflammatory breast cancer abs P

70 Etude de phase II Beverly 1 Tumeurs inflammatoires
CT 101 patientes Critère d’inclusion T4d PEV2 ou PEV3 HER2- Schéma thérapeutique séquentiel néo-adjuvant 4x FEC100 + bevacizumab suivi par 4x docétaxel Bevacizumab Objectif principal Taux de réponse complète histologique (RCh) selon la classification de Sataloff. Néoadjuvant

71 Etude de phase II Beverly 1 Taux de réponse complète histologique
CT Néoadjuvant

72 Etude de phase II Beverly 1 Toxicités
CT 85 patientes ont reçu le traitement complet 3 arrêts de traitement pendant la séquence FEC100 12 arrêts de traitement pendant la séquence docétaxel Absence de toxicité cardiaque de grade 3 et 4 Absence de décès toxique Délai médian entre la dernière dose de bevacizumab et la chirurgie = 35 jours Néoadjuvant

73 POSTERS DISCUSSION 7 What’s new in chemotherapy trials ?

74 Sequential treatment with Epirubicin/Cyclophosphamide, followed by Docetaxel vs. FEC120 in the adjuvant treatment of breat cancer patients with extensive lymph node involvment : final survival analysis of the german ADEBAR phase II study PD Janni WJ et al.

75 Etude de phase III ADEBAR Schéma séquentiel vs schéma dose-intense
CT 1502 ptes incluses avec pN+ > 3 Randomisation avec 2 bras 4x E90C x docetaxel100 6x FEC120 dose intense (E60 J1+J8/F500 J1+J8/C75 J1+J14) Survie sans maladie identique dans les 2 bras Pas de différence selon le status RH et HER2. Toxicité hématologique supérieure dans le bras dose-intense Adjuvant

76 Docetaxel is superior to Paclitaxel given every three weeks in post operative patients with node-positive breats cancer :results of the final analyses of the NSAS-BC (National surgical adjuvant study of breast cancer) 02 trial from japan PD Watanabe T et al.

77 Etude de phase III N-SAS BC 02 Schéma séquentiel vs Taxanes exclusifs
CT 1039 ptes incluses avec tumeur stade I à IIIA Objectif principal = survie sans maladie Randomisation avec 4 bras 4x A60C x docetaxel75 4x A60C x paclitaxel175 8x docetaxel75 8x paclitaxel175 Adjuvant

78 Etude de phase III N-SAS BC 02 Schéma séquentiel vs Taxanes exclusifs
CT Pas de différence en survie sans maladie entre les bras séquentiels et les bras avec taxanes exclusifs. La survie sans maladie (HR=0,74 [0,60-0,91]) et la survie globale (HR=0,73 [0,54-0,98]) sont significativement supérieures avec le docétaxel75 comparativement au paclitaxel175 Une CT adjuvante avec docetaxel sans anthracyclines et cyclophosphamide est une option. Adjuvant

79 Phase II trial of adjuvant TC plus trastuzumab in HER2 positive in Early Breast Cancer Patients
PD7-03 Jones S et al.

80 486 patientes dans une étude de phase II non randomisée
Phase II trial of adjuvant TC plus trastuzumab in HER2 positive in Early Breast Cancer Patients CT 486 patientes dans une étude de phase II non randomisée Suivi médian de 3 ans SSR: 96,3 % et SG: 98,5 % Résultats similaires à ceux des données des essais adjuvant trastuzumab en comparaison indirecte Toxicités grade 3-4: neutropénie 47,1 %, neutropénie fébrile: 6,2 %, diarrhée: 3,3 %, dysfonctions cardiaques: 0,4 % Adjuvant

81 Figure 1. Overall survival curves of young breast cancer patients
Phase II trial of adjuvant TC plus trastuzumab in HER2 positive in Early Breast Cancer Patients CT Figure 1. Overall survival curves of young breast cancer patients Adjuvant

82 Lapatinib vs Trastuzumab in combination with standard EC-D chemotherapy in the Neoadjuvant treatment of HER2+ patients. Results from the GEICAM phase II randomized trial PD Alba E et al.

83 Etude de phase II GEICAM/2006-14 Lapatinib + CT vs Trastuzumab + CT
102 patientes, tumeur HER2+ stade I à IIIB. Objectif principal = Réponse complète histologique Randomisation avec 2 bras: 4x E90C x docetaxel100 + trastuzumab 4x E90C x docetaxel100 + lapatinib1250 Arrêt de traitement pour toxicité 2% avec le trastuzumab 11,5% avec le lapatinib Neo Adjuvant

84 Etude de phase II GEICAM/2006-14 Lapatinib + CT vs Trastuzumab + CT
Réponse complète histologique = absence de tumeur infiltrante résiduelle dans le sein et les ganglions: 47,9% avec le trastuzumab 23,5% avec le lapatinib Différence significative en faveur du trastuzumab (p=0,0112) Neo Adjuvant

85 Combination of Paclitaxel and Bevacizumab without or with Capecitabine as first-line treatment of HER2-Negative locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/MBC) : first results from a randomized, multicentern open-label, phase II study of the dutch breats cancer trialist’s group (BOOG) PD7-07 LAM SW et al.

86 Différence en PFS 9,8 mois vs 8,3 mois
Randomized Phase II trial: Combination of Paclitaxel and bevacizumab without or with capecitabine as first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer CT 312 patientes randomisées entre bevacizumab et paclitaxel hebdomadaire vs bevacizumab, paclitaxel et capecitabine Différence en PFS 9,8 mois vs 8,3 mois HR: 0,59 (95%CI: 0,46-0,76); p<0,0001 Pas de différence en survie, ni taux de réponse Principale toxicité dans le bras avec capécitabine : syndrome-main pied Adjuvant

87 The effect on surgical complications of Bevacizumab added to Neoadjuvant chemotherapy : NSABP protocol B-40 PD7-08 Bear HD et al.

88 The effect on Surgical Complications of Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy NSABP Protocol B-40 CT A A A A T T T T S URG E R Y C C C C Operable Breast Cancer T T T T A A A A R +/- X X X X C C C C B X 10 T T T T A A A A G G G G C C C C +/- B B B B B B Adjuvant

89 Majoration dans le bras bévacizumab des complications chirurgicales
The effect on Surgical Complications of Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy NSABP Protocol B-40 CT Majoration dans le bras bévacizumab des complications chirurgicales Complications de paroi non infectieuses 10,6% vs 4,3% Complications sévères 8,5% vs 4,9% Complications infectieuses en cas de reconstruction 11,9% vs 5,7% Adjuvant

90 POSTER DISCUSSION 9 & RECEPTION

91 PD Phase I/II Study of BKM120 in Combination with Trastuzumab in Patients with HER2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer Resistant to Trastuzumab-Containing Therapy. Saura et al

92 Comparaison ACOSOG-Z0011 vs IBCSG-21-03
TC Fréquente activation de la voie PI3K/AKT/Mtor dans les cancers du sein HER2+, résistant au trastuzumab BKM120 Inhibiteur Pan-PI3K (inhibe les 4 isoformes de PI3K classe I : a, b, g d) Administré par voie orale Activité antiproliférative, pro-apoptotique et antitumorale Métastatique

93 Inhibiteurs de PI3K et trastuzumab
TC N=17 Cancers du sein métastatiques HER2+ Résistant au trastuzumab OMS< ou=2 Traitement 1 toxicité dose-limitante Asthénie grade 3 (100 mg/j) SAE 4 patients Asthénie, dépression et troubles affectifs, diarrhées BKM120 en continu Activité antitumorale (deux niveaux de dose explorés = 50 mg/j; 100 mg/j) 2 réponses partielles, 8 maladies stables + Trastuzumab hebdomadaire Dose recommandée en phase II BKM120 = 100 mg/j Métastatique

94 HER2 et les problématiques liées à l'Hybridation in situ (HIS)
TC Valent A S3- : cas 2+ par IHC : que faire en cas de clones amplifiés minoritaires (5 à 50% de cellules amplifiées) dans la tumeur primitive ? Vérification par ISH d'éventuels foyers dans les ganglions Dans 70% des cas ce clone est perdu dans les metas GG=> cas à considérer comme négatif Dans 30% des cas, ce clone est présent dans les métas GG Soit toujours comme un clone mineur (15%) => traitement à discuter Soit comme un clone majeur => cas à considérer comme HER2 positif Ces cas hétérogènes pour l'amplification de HER2 représentes environ 10% des cas 2+ et un suivi à plus long terme de cette population (et l'étude de rechutes éventuelles est souhaitable Curatif

95 HER2 et les problématiques liées à l'Hybridation in situ (HIS)
TC Pietri E P Comment évaluer un score en ISH en cas de polysomie du 17 ? Attention !!! Si on se base juste sur le ratio HER2/CEP17 => 42% des cas seront coté comme non amplifiés alors que le nombre absolu de copies de HER2 est > à 6 =>toujours prendre en compte le nombre absolu de copies HER2 Tse CH P Attention à ne pas diagnostiquer trop de monosomie ! Utilisation de sondes couvrant autres gènes (RARA et SMS) du CEP17 en cas de « monosomie » => 65% des monosomiques deviennent eusomiques Le statut HER2 passe d' amplifié à non amplifié dans près de 2/3 cas => Se méfier des monosomies ! Curatif

96 Biomarqueurs de réponse aux thérapeutiques anti HER2 : Toujours rien ?
TC Perez A PD05-03 Étude adjuvante NCCTG N9831 avec TZB Par méthode IHC quantitative AQUA : HER1, HER2 (CB11 et SP3) et HER3 Aucun marqueur prédictif de réponse ne ressort par rapport aux tests classiques IHC et FISH Guarneri V PD05-01 Etude néoadjuvante Cher-Lob (TZB+/- lapatinib et CT) PTEN, pAKT, p95 et Ki67 (association avec pCR) Aucun n'est prédictif de pCR Diminution de Ki67 (double blocage>simple blocage) et pAKT (TZB> Lapa) sous traitement Curatif

97 Marqueurs pronostiques en adjuvant : deux nouvelles approches
TC Une approche biochimique Schmitt M Sur tissus frais combinaison de C2P (Sysmex) : prolifération cellulaire CDK1SA et CDK2SA UPA/PAI1 (FEMTELLE) invasion cellulaire Bas risque versus haut risque sur DSF C2P seul p=0.099 UPA/PAI1 seul p=0.232 Combinaison C2P UPA/PAI1 p=0,009 Une approche moléculaire Vincent-Salomon A 214 pts T1T2N0 luminaux HER2 neg (<3cm) Fup>10ans sans traitement adjuvant (sauf 16 hormonotherapies) Signature CGH SNP6.0 avec une moyenne de plus de 34 breakpoints Identification d'une population à fort risque de rechute à 10 ans p=0.009 en multivariées Curatif


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