Pathologie pulmonaire médicamenteuse

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1 Pathologie pulmonaire médicamenteuse
Centre Régional de Pharmacovigilance de Lorraine

2 Quelques chiffres 15 800 références sur Pneumotox
+10% de publications par an 450 médicaments concernés 63 tableaux cliniques Peu de cas « certains » Pas de réintroduction possible Camus P. Rev Med Interne 2011;32S:S245-6.

3 Facteurs de risque Chimiothérapie, inflammation, polymédication
Ages extrêmes Sexe? ou exposition Origine Japon+++ Posologie dose dépendance Interactions médicamenteuses potentialisation Radiothérapie Antécédent pulmonaire 

4 Médicaments Antibiotiques Anti-inflammatoires Biothérapies
Médicaments cardiovasculaires Anticancéreux Dérivés de l’ergot de seigle Anticonvulsivants …

5 Pneumopathie interstitielle
Type Médicaments Pneumopathie interstitielle Amiodarone, amphotericine B, anti-TNF, azathioprine, bléomycine, busulfan, chlorambucil, cyclophosphamide, flecainide, sels d’or, interféronα,β, melphalan, methadone, MTX, mexiletine, nitrofurantoïne, paclitaxel, penicillamine, phénytoine, rituximab, sirolimus, statines, sulfasalazine Pneumopathie d’hypersensibilité Azathioprine, bêtabloquants, busulfan, fluoxetine, nitrofurantoïne BOOP Amiodarone, amphotericine B, bléomycine, carbamazépine, cocaïne, cyclophosphamide, interféronα,β, MTX, penicillamine, phénytoine, sulfasalazine, tétracyclines Pneumonie granulomateuse Cocaïne, cromoglycate de sodium, fluoxétine, MTX, nitrofurantoïne, procarbazine BOOP: Pneumopathie organisée cryptogénique (ou bronchiolite oblitérante avec organisation pneumonique Schwaiblmair et al. Open Resp Med J 2012;6:63-74

6 Médicaments cardiovasculaires
Amiodarone, flécaïnide, statines, IEC, β-bloquants, hydrochlorothiazide

7 AMIODARONE Utilisée depuis 1960 1er cas atteinte pulmonaire en 1980…
Métabolite = deséthylamiodarone Liposolubilité +++ Demi-vie= 50 jours [20-100] Indications: tachycardie ventriculaire, supraventriculaire, fibrillation ventriculaire.

8 Amiodarone Atteintes pulmonaires variées : Uni, bilatérale, migratrice, épanchement pleural (fqt), à éosinophiles (rare) Mode insidieux 50%, aigu 45%, asymptomatique 5% Diagnostic d’exclusion; # 2 mois entre symptômes et Δic Infection / Sd interstitiel 2nd insuffisance cardiaque G /Néoplasie Dose dépendance < 200 mg: 1% 400 mg: 5% 600 mg: 30% Signes cliniques Fréquence % Dyspnée 90-100 Fatigue, sensation de malaise 50 Toux sèche 40-50 Fièvre 20-30 Douleur thoracique 5-30 Hémoptysie Inhabituelle

9 Amiodarone Facteurs déclenchants: augm dose, FiO2 élevée, infection (?) Scan: aspects variés: épaississements, opacités, nodules, masse, fibrose EFR: sd restrictif mais contexte cardiaque (EFR avant TTT?) LBA: augm des PNN et/ou Ly, macrophages spumeux (chargés de phospholipides) Traitement: Retrait immédiat du médicament, corticothérapie systémique prolongée Evolution: Disparition lente, jusque 6 mois. Fibrose (sévère, septums alvéolaires épaissis, dysplasie, rayons de miel) Mortalité: 5-10% (20% si hospitalisation)

10 Amiodarone et phospholipidose  stockage vacuolaire
Inclusions dans les GB périphériques Micro-dépôts cornéens Inclusions intra-cytoplasmiques/neurop. optique Coloration gris-bleu de la peau (photo+) Stéatose non alcoolique, cirrhose Amine tertiaire Séquestration vacuolaire / V-ATPase Morissette et al. Br J Pharmacol 2009;157:

11 Bêta bloquants BNPV#100 Pneumopathies infiltrantes aiguës, lupus, bronchospasme aigu Acébutolol H69, pneumopathie infiltrante à M6. LBA 83%Ly, %MP, déchallenge+ (lent) Propranolol F56, pneumopathie infiltrante à M3, PNE sg ↑, déchallenge+ rapide Nadolol Pneumopathie d’hypersensibilité Céliprolol Pneumopathie d’hypersensibilité, alvéolite sévère, réintroduction fortuite positive. LBA: Ly+++ Carvédilol: F69, M18, dyspnée, atteinte bilatérale, LBA 72% PNN, 20%MP, dechallenge +, reprise/ fluoxetine Akoun et al. BMJ 1983;286:267 Thompson&Grennan BMJ 1983;286:894 Levy et al. Ann Intern Med 1986; 105:806-7 Lombard et coll. Eur Respir J 1993;6:588-91 Markou et al. Respiration 2004;71:650-2

12 Atorvastatine/pravastatine/simvastatine
BNPV#100 Atorvastatine/pravastatine/simvastatine pneumopathies d’hypersensibilité, aspects d’alvéolite et de fibrose (sans rayon de miel), déchallenge + (+/- cortic) possibilité de réaction croisée entre statines Lantuejoul et al. Eur Respir J 2002;19:577-80 Walker et al. MJA 2007;186:91-94

13 FLECAINIDE H, M3, DC, accumulation flécainide/poumon
BNPV#20 FLECAINIDE H, M3, DC, accumulation flécainide/poumon H73, M4, LBA 36% Ly, 34% PNE, Déchallenge + (cortic+) H 49, M12, atteinte bilatérale, déchallenge -, aggravation, SDRA, DC. Post mortem J66: flécainide+ foie, poumons. H 61, M15, opacités bilatérales, synd restrictif, LBA 62%Ly. Déchallenge + (poursuite amiodarone) H75, tab, M22, atteinte bilatérale, verre dépoli, épaississement septal, sd inflammatoire , PNE 500/mm3, LBA 58% Ly, ↑PNE. Biopsie: NSIP. Déchallenge + (cortic+) Latini et al. BrJClin Pharmacol 1987; 24:820-22 Hanston et al. Lancet 1991; 337:371-2 Akoun et al. Lancet 1991; 337:49 Pesenti et al Respiration 2002; 69:182-5

14 IEC= Toux, angioedème mais aussi…
Perindopril/captopril H73 tab, M6, syndrome interstitiel bilatéral, verre dépoli, aspect réticulé des lobes supérieurs, épaississement pleural, ↑PNE sg et LBA (5%). Déchallenge + (cortic+). Récidive dyspnée après reprise d’1 cp. H60 Tab, ~M9, infiltrat des lobes supérieurs, LBA: 83% Mφ, 12%Ly, 5% PNN. Biopsie: lésions granulomateuses pseudo sarcoïdosiques, fibrose interstitielle. Déchallenge + (cortic+) BNPV#30 cas Benard et al. Eur Respir J 1996;9:

15 HYDROCHLOROTHIAZIDE (sulfamide)
BNPV: qq cas Pneumopathie interstitielle aiguë allergique Œdème aigu du poumon Délai < 1 heure ( Moy 44 min) Femmes, âge moyen 56 ans Rechallenge fréquent Rare mais grave, potentiellement fatale Allure de choc septique… Y penser en cas d’allergie aux sulfamides Biron et al. Can Med Assoc J 1991; 145: 28-34 Mineo et al. Pharmacotherapy 2009; 29:

16 Nitrofurantoïne, minocycline
Antibiotiques Nitrofurantoïne, minocycline

17 Nitrofurantoïne Utilisée depuis # 60 ans
1ère description PNP en 1957 (réaction anaphylactique) 1ère atteinte chronique en1968 1ère fibrose pulmonaire en 1973 Analyse détaillée en 1980 2 formes cliniques: aiguë et chronique

18 Nitrofurantoïne Atteinte aiguë = PNP hypersensibilité
La plus fréquente 8-9 j après début TTT (qq h si 2ème expo) Toux, dyspnée, douleur thoracique, fièvre, tachy♥, tachypnée, éruption, arthralgies… Infiltrat alvéolaire, pneumopathie infiltrante Éosinophilie (svt) Évolution rapidement favorable

19 Nitrofurantoïne Pneumopathie chronique
10 à 20 fois moins fréquente, non liée à la forme aiguë Délai: 6 mois à qq années Toxicité directe, dose dépendante: radicaux oxygénés Femmes > 60 ans Clinique: insidieuse Toux, dyspnée, perte poids, fatigue, myalgies, douleur thoracique, hippocratisme, RX: atteinte bilatérale, diffuse ou + aux bases Scan: aspect variable, possibilité de fibrose PEC: ↕ NTF, +/- corticoïdes Evolution fatale possible / fibrose Fonction hépatique à contrôler

20 Minocycline Femme 20 A, TTT depuis 3 mois pr acné Dyspnée sans fièvre
GB 8,5 G/L, 5% PNE, VS ↑ ↑ RX: opacités alvéolaires lobes sup  arrêt minocycline Scan: opacités alvéolaires, nodules EFR: sd restrictif Biopsie transbronchique:  diagnostic de BOOP infiltrat lymphocytaire des bronchioles, bourgeons granuleux dans les alvéoles PEC: corticothérapie Amélioration en 3 sem, guérison en 4 mois Piperno Eur Resp J 1995; 8:

21 Anti-TNF, inhibiteurs de mTOR
Immunomodulateurs Anti-TNF, inhibiteurs de mTOR

22 Anti TNF α F 25 ans, ₥ Crohn Mésalazine, prednisone, azathioprine entre 2004 et 2010 Mésalazine + Adalimumab de 2010 à 2011 Mésalazine + Infliximab en 2011 (6 mois) 5ème perf: dyspnée, fatigue, RX normale 6ème perf: consultation en pneumologie Scan: nodules bilatéraux, épaississement du tissu interstitiel EFR: sd restrictif LBA: cell/L, 20% PNN Biopsie transbronchique: infiltrat non granulomateux Arrêt mésalazine et infliximab + corticothérapie Amélioration en 6 semaines Guérison en 14 semaines Caccaro R et al. World J Gastroenterol 2013;19:

23 Imputabilité Anti-TNF α ?
Lien ₥ Crohn, PR et atteintes pulmonaires PR et PID PR+ anti-TNF: + de formes granulomateuses Eliminer causes infectieuses Atteintes sévères Effet de classe Aggravation ou évolution spontanée de la PID existante??

24 Anti-TNF et PID dans la PR
Revue de + de 40 cas publiés Aggravation ou survenue de PID 2 formes: précoce avant 4 mois; tardive > 4 mois Forme précoce Forme tardive Délai 1,8 mois 26 mois Fréquence 83% 17% ATCD PID 37% 71% Assoc MTX 60% 28% Anti-TNF Infliximab 62% Etanercept 71% % décès 31% 57% Schuller et al. Rev Mal Resp 2010; 27:232-7

25 Inhibiteurs de mTOR Sirolimus (RAPAMUNE) Temsirolimus (TORISEL)
Everolimus (AFINITOR, CERTICAN, VOTUBIA) 40% de PNP Peu de symptômes cliniques Scan: verre dépoli / dommage alvéolaire diffus Mécanisme inconnu ATCD pulmonaires Suivi régulier Diminution posologie arrêt du TTT Sakai F et al. Int J Clin Oncol 2012;17:542-50 Duran I et al. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:

26 Bléomycine, MTX, Inhibiteurs de Tyrosine Kinase
Anticancéreux Bléomycine, MTX, Inhibiteurs de Tyrosine Kinase

27 Bléomycine Formes: Fréquence ≈ 4% Découverte parfois fortuite
SDRA Pneumopathie Interstitielle avec FIBROSE Fréquence ≈ 4% Découverte parfois fortuite Sujet jeune Délai: quelques semaines à plusieurs mois Dose dépendante (>100 mg) Atteinte bilatérale Lésions prédominant aux bases Fatale dans 25% Régression / corticothérapie FdR: tabac, oxygénothérapie, dose élevée

28 Méthotrexate Surtout pneumopathies d’hypersensibilité
Autres formes possibles, PID, BOOP, DAD, fibrose… Non dose-dépendante Progressive en qq jours à qq mois Fièvre > 38°C, dyspnée sévère, tachypnée, toux sèche, râles crépitants Atteinte symétrique, prédominance régions basales et moyennes EFR: sd restrictif, hypoxémie ++ LBA: Ly ↑; anapath: granulomatose Bilan sg: PNE ↑ ↑ fqt, anomalies hépatiques PEC: arrêt MTX, régression clinique en qq jours De moins en moins…

29 Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)
Imatinib (Glivec/LMC, LAL, …) Gefitinib (Iressa/CBNPC), Erlotinib (Tarceva/CBNPC, pancréas), Sunitinib (Sutent/GIST, rein, pancréas), Lapatinib (Tyverb/cancer du sein), Dasatinib (Sprycel/LMC), Nilotinib (Tasigna/LMC) 4% CBNPC, 1% mortalité au Japon 0,4 à 1% hors cancer du poumon 1 % cancer colorectal Sakai F et al. Int J Clin Oncol 2012;17:542-50

30 Taxanes 10% des patients Incidence en augmentation
Qq jours à 2 semaines après début TTT Tableau d’IR aiguë Ventilation mécanique 35%, mortalité 42% (85% si intubation) FdR: âge, dose, radiothérapie, O2, gemcitabine PEC: arrêt immédiat taxane, +corticothérapie, +/- ATB Diagnostic ≠: infections (Pn jirovecii), extension K Mécanisme mal précisé Paclitaxel: hypersensibilité ++ (Cremophor) Docetaxel: pas de mécanisme proposé (radicaux oxygénés?, vol vasculaire? Alsamarai et al. In vivo 2009;23:635-8

31 Autres médicaments

32 Acide valproïque (VAL)
H 20 ans, non fumeur, coréen VAL pour convulsions post HIC J14 dyspnée, fièvre Scan: images verre dépoli des 2 lobes inférieurs Ventilation mécanique, ATB Persistance à 48 heures LBA: 1780 cell, 83% PNN PCT sanguine normale; bilan infectieux négatif  suspicion atteinte médicamenteuse ↕ VAL + corticothérapie Amélioration en 3 j Guérison en 15 j Kim SJ et al. Tuberc Resp Dis 2014;77:145-8. Vasilescu R. Pneumologia 2014; 63:118-21

33 Autres… Inhibiteurs de la pompe à proton Sertraline Propylthiouracile
Cocaïne, crack, héroïne Talc Radiothérapie Pathologies professionnelles…

34 Bien déclarer en Pharmacovigilance
Dès suspicion ↔ Demande d’information Dates de traitement Traitements antérieurs, concomitants, OTC Risque associés: tabac, radiothérapie… ATCD pulmonaires Symptômes cliniques Bilans: RX, scan, LBA, biopsie, biologie Évolution