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1 Cliquez pour modifier le style Cliquez pour modifier les styles du texte du masque Deuxième niveau Troisième niveau Quatrième niveau Cinquième niveau Ludovic DROUET (Angio-Hématologie, Hôpital Lariboisière-Paris) Séminaire thromboses et antithrombotiques Mai 2006 Les antiplaquettaires

2

3 TX ADP

4 AA Cox Thromboxane A 2 ASA

5 ADP thienopyridines

6 ADP AA Cox Thromboxane A 2 ASA thienopyridines

7 Fibrinogène GPIIb GPIIIa

8 Thrombine IIa PAR

9 Prévenir les thromboses Lutter contre les facteurs de risque l Agir sur le principal mécanisme en cause Veine Immobilisation +++ ANTICOAGULANTS Tant que le risque persiste Artère Athérosclérose HTA, Hyper cholestérolémie, Tabac,… ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES A vie

10 Traiter les thromboses Désobstruer le vaisseau (si risque vital ou organique majeur) l Empêcher lextension, prévenir la récidive Veine (Thrombectomie) Artère Angioplastie Antiagrégants ANTICOAGULANTS THROMBOLYTIQUES

11 AAP : principales indications l Prévention artérielle ++ m prévention au long cours des complications ischémiques (thrombotiques) « lathérothrombose » prévention primaire, prévention secondaire et prévention primo-secondaire m après un premier accident (IDM, angor instable, AVC,etc...) u ASPIRINE, (TICLID), PLAVIX : administration orale l Phase aiguë des syndromes coronaires m Angor instable m Angioplasties u ASPIRINE, (TICLID) PLAVIX (+ASPIRINE) : administration orale u Anti GPIIb IIIa : perfusion IV l Post angioplastie + stenting m coronaire m Autres territoires u ASPIRINE, (TICLID) PLAVIX (+ASPIRINE) : administration orale m Durée < 12 mois (Plavix+aspirine)

12 IIIa Fbg vWF FVIIIc pS IIb IIIa IIb IIIa IIb IIIa TISSU CONJONCTIF vWF Ib IX V Collagène IIa Ia IIb COX 1 ADP TXA 2 pS vWF NO PGI2 TM IIIa IIb NO Calcium NO Fc RII

13 TX ADP

14 Catella-Lawson F, Fitzgerald GA & al, NEJM, 2001

15 Antiplatelet Therapy on vascular events (MI, stroke or vascular death) Antithrombotic Trialists' Collaboration, Meta.analysis of antiplatelet therapy for prevention of death, MI, stroke, BMJ, 2002

16 Antiplatelet therapy on vascular events in 195 trials in high risk patients f(disease) –ATC BMJ 2002-

17 Primary Prevention of Cardiovascular Events With Low-Dose aspirin and Vitamin E in Type 2 Diabetic Patients, Results of the Primary Prevention Project (PPP) trial M. SACCO,et al Diabetes Care 26:3264–3272, Time (years) Log-Rank Test No Diabetes x=4.98 p-value = 0.03 Log-Rank Test Diabetes x=0.13 p-value = Aspirin No Diabetes No Aspirin No Diabetes Aspirin Diabetes No Aspirin Diabetes

18 Antiagrégants plaquettaires l Laspirine a-t-elle une place en prévention de la thrombose veineuse

19 Aspirine & Thrombose veineuse PEP Study Lancet 2000; 355:1295

20 Anti agrég(e)ant plaquettaire l Laspirine en pathologie artérielle atherothrombotique: « oui » mais quelle(s) dose(s) ? m En phase chronique m À la phase aiguë

21 Indirect comparisons of aspirin dosages on vascular events in high risk patients (excluding those with acute stroke) Antithrombotic Trialists' Collaboration, Meta.analysis of antiplatelet therapy for prevention of death, MI, stroke, BMJ, 2002

22

23 PATHOLOGIE Dose minimale daspirine (mg)ayant démontré une efficacité Hommes à haut risque cardiovasculaire75 Hypertendus75 Angor stable75 Angor instable75 Infarctus aigu du myocarde160 Accidents vasculaires cérébraux ischémiques (constitués et transitoires) 50 Sténose sévère de la carotide75 Accidents vasculaires cérébraux ischémiques constitués (période aiguë) 160

24 Aspirine: une notion nouvelle la résistance à laspirine l Définition de la résistance : clinique / biologique l Observance l Interactions médicamenteuses l Dose(s)

25 Catella-Lawson F, Fitzgerald GA & al, NEJM, 2001

26 Résistance à laspirine Le modèle exemplaire des assistances cardio- circulatoires chroniques Semaines de suivi post implantation Nombre de patients présentant une agrégation plaquettaire - activation par l'AA- Doses d'aspirine par jour Dose de départ : 250 mg

27 Aspirine: les effets secondaires l Toxicité digestive m Gastralgies m Hémorragies digestives l Allergie

28 CAPRIE : safety events incidence (%) Eur Heart J 1998 Aspirin Plavix 325 mg/j 75 mg/j P (n = 9 586) (n = 9 599) Hemorrhages (all bleedings) GI other intra-cranial 9,3 2,7 6,5 0,5 9,3 2,0 7,3 0,4 0,976 0,002 0,024 0,146 GI symptoms (all events) GI ulcers diarrheas severe diarrheas 29,8 1,2 3,4 0,1 27,8 0,7 4,5 0,2 0,001 0,05 Blood count abnormalities severe Neutropenia(<0,45 x 10 9) severe Thrombopenia (<80 x 10 9) 0,02 0,1 0,04 0,2 0,4 0,255 Other adverse effects headaches, vertigos skin severe rashes severe itching 23,8 13,1 0, ,3 15,8 0,13 0,016 0,001 0,05

29 l prodrogue l active metabolite: Identified, very short half live l Acts by irreversible SS bridges with P2Y 12 receptor (one the 3 platelet ADP receptors) Clopidogrel Plavix®

30 Platelet ADP pathway AC ADP binds to its receptor ADP binds to its receptor Adenylate cyclase activity down- regulated Ca 2+ released from intracellular stores Conformational change activates GPIIb IIIa receptor P2Y 12 Ca 2+ P2X 1 calciumchannel ADP Dense granule G PlC ADP ADP ADP Secretion ADP Fibrinogen binds to its receptor P2Y1

31 Cliquez pour modifier le style Cliquez pour modifier les styles du texte du masque Deuxième niveau Troisième niveau Quatrième niveau Cinquième niveau Mean ( SEM) inhibition of platelet aggregation induced by 5µM % Inhibition Placebo50 mg75 mg100 mgTiclopidine Day 2Day 3Day 7Day * ** *** * ** *** ** * *** * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < Clopidogrel: Kinetics of antiplatelet activity

32 Cliquez pour modifier le style Cliquez pour modifier les styles du texte du masque Deuxième niveau Troisième niveau Quatrième niveau Cinquième niveau Kinetics of antiplatelet activity of clopidogrel 75 mg/d for 8d in healthy volunteers (n=12) Before daily Clopidogrel intake 3 hours after daily Clopidogrel intake Inhibition (%) platelet aggregation ADP 5 µM D1 D2 D3 D5 D8 time

33 Clopidogrel loading dose Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract) * * * * 300 mg Bleeding time % platelet inhibition 1 2 Bleeding time

34 Clopidogrel: loading dose Inhibition (%) platelet aggregation ADP 5 µM 75 mg n= mg n=20 75 mg 300 mg n=20

35 CAPRIE : safety events incidence (%) Eur Heart J 1998 Aspirin Plavix 325 mg/j 75 mg/j P (n = 9 586) (n = 9 599) Hemorrhages (all bleedings) GI other intra-cranial 9,3 2,7 6,5 0,5 9,3 2,0 7,3 0,4 0,976 0,002 0,024 0,146 GI symptoms (all events) GI ulcers diarrheas severe diarrheas 29,8 1,2 3,4 0,1 27,8 0,7 4,5 0,2 0,001 0,05 Blood count abnormalities severe Neutropenia(<0,45 x 10 9) severe Thrombopenia (<80 x 10 9) 0,02 0,1 0,04 0,2 0,4 0,255 Other adverse effects headaches, vertigos skin severe rashes severe itching 23,8 13,1 0, ,3 15,8 0,13 0,016 0,001 0,05

36 TTP : clinical Experience since beginning of commercialization Incidence supposée : 1 / TTP cases reported on more than 4,7 millions patients treated with PLAVIX. u Incidence similar to that of general population u Causality to be established u No need for systematic blood count monitoring

37 Cliquez pour modifier le style Cliquez pour modifier les styles du texte du masque Deuxième niveau Troisième niveau Quatrième niveau Cinquième niveau Atherothrombose Evolution des traitements antiplaquettaires

38 Time since randomisation (mois) nb events/1000 patients/year Placebo Aspirin % Aspirin prevents ¼ of ischemic cardio-vascular events Can an antiplatelet agent be more efficacious? Placebo arm extrapolated from APTC meta-analysis. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81-106,.

39 CHD n = 6302 Cerebrovascular Cerebrovascular Disease Disease n = 6431 PAD n = % 3.8% 11.8% 19.2% 7.4% 29.9% 3.3% Coccheri. Eur Heart J 1998;19(suppl):P1268. CAPRIEs patients CAPRIEs patients n = Atherothrombosis A unique disease with multiple localizations

40 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348: Gent M. Benefit of clopidogrel in patients with coronary disease Circulation 1997, 96(8) supplt Rupprecht HJ. Consistency of the benefit of clopidogrel across a range of vascular related endpoints: results from CAPRIE. European Society of Cardiology, 1998, Vienne (abstract 53116) CAPRIE : Results analysis Ischemic stroke MI PAD 20 8,4 22, All patients Plavix better As real medical history : Ischemic stroke MI PAD 20 -3,7 7,3 23,8 n = All patients As inclusion criteria: Plavix better 7.4 n = 6452 n = 6302 n = 6431n = 6953 n = 8446 n = 7325 n =

41 CAPRIE Study: MI Paradox Relative Risk Reduction* by Qualifying Entry Criteria 1 Relative Risk Reduction* by Qualifying Entry Criteria 1 *Cluster of IS, MI, or vascular death. 1 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348: Easton. Neurology 1998;50(suppl 4):A Gent. Circulation. 1997;96(suppl):I-467. IS n=6431 MI n=6302 PAD n=6452 Total n=19185 clopidogrel better Relative Risk Reduction of Individual End Points Relative Risk Reduction of Individual End Points IS (fatal or non-fatal) 2 MI (fatal or non-fatal ) 3 Vascular death 1 IS, MI, vascular death 1 clopidogrel better n=19,

42 CAPRIE: Amplified Benefit of Clopidogrel in Patients with Higher Vascular Risk 1–3 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329– Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347– Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666. Incidence of MI, IschemicStroke, or Vascular Death All CAPRIE patients¹ (n=19,825) Prior history of any ischemic event² (n=8,854) Prior history of major acute event (MI or stroke) (n=4,496) Incidence/1000 patients (average follow-up, 2 years) ASA Clopidogrel Events Prevented/1000 Patients/Year over ASA

43 CAPRIE: Amplified Benefit of Clopidogrel in Patients with Hypercholesterolemia 1 1. Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35(suppl A): 326. Overall benefit: p = 0.026; multivariate analysis 15.1% 14.6% 12.2% 11.9% On any lipid-lowering agentOn statin * Annual event rate (%) ASA Clopidogrel Events Prevented/1000 Patients/Year over ASA Incidence of Myocardial Infarction, Stroke, Vascular Death or Hospitalization for Ischemic Events or Bleeding

44 CAPRIE: Amplified Benefit of Clopidogrel in Patients with Additional Risk Factors 1, 2 1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 67– Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77. Incidence of Myocardial Infarction, Stroke, Vascular Death or Hospitalization for Ischemic Events or Bleeding All CAPRIE patients¹Diabetes²Diabetes treated with insulin² Incidence/1000 patients/year ASA Clopidogrel Events Prevented/1000 Patients/Year over ASA

45 Atherothrombosis is a Generalized Disease Progressive destruction of the downstream capillary bed myocardium brain peripheral tissues Symptomaticocclusion Acute Syndromes coronaries cerebrovascular peripheral Occlusive thrombus ± permanentPLAQUE RUPTURE / erosion Asymptomatic Fatty streak Plaque PLAQUE RUPTURE / erosion LOCAL Silent occlusion DISTAL Parietal thrombus EVOLUTION

46 Ticlid + aspirin for prevention of subacute thrombosis on coronary stents 1 Schömig et al. (1996), 2 Bertrand et al. (1998), 3 Urban (1998), 4 Leon et al. (1998) Event Rates (% Death, MI, Revasc.) ISAR 1 N=517 FANTASTIC 2 N=485 STARS 4 N=1653 MATTIS 3 N=350 Ticlopidine + ASACoumadin + ASA ASA P=0.01 P=0.07 P<0.001

47 Patient Randomization 3 months double-blind treatment 12 months Aspirin mg Clopidogrel 75mg o.d. (6259 patients) Placebo 1 tab o.d. (6303 patients) Aspirin mg Day 1 6 m. Visit 9 m. Visit 12 m. or Final Visit Clopidogrel 300mg loading dose 3 m. Visit Discharge Visit 1 m. Visit Patients with Acute Coronary Syndrome (UA or MI Without ST elevation) R Placebo loading dose R=Randomization N Engl J Med. 2001

48 Months of Follow-up Cumulative Hazard Rates Cure : Cumulative Hazard Rates for CV Death/MI/Stroke P < Clopidogrel + ASA Placebo +ASA Cumulative Hazard Rates Months of Follow-up Plac Clop No of Pts N Engl J Med % RRR P < N = 12, % 9.3%

49 PCI-CURE: Study Design R PCIPCI PLACEBO + ASA + ASA CLOPIDOGREL + ASA 30 d. post PCI* Follow-up (to 12 m after rand.) Follow-up (to 12 m after rand.) Open-label thienopyridine Pretreatment Open-label thienopyridine Pretreatment N=2,658 patients undergoing PCI N = 1345 N = 1313 CUREPCI-CURE *1 o Outcome: CV Death, MI, Urg Revasc. Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

50 PCI-Cure : Overall Results: CV Death or MI Mehta SR et al. Lancet 2001:358: % 8.8%

51 PCI-Cure : CV Death or MI at Various Intervals CV death or MI (%) Placebo Clopidogrel 12,6 8,8 Overall RRR: 31% * *P=0.002 Mehta SR et al. Lancet 2001:358: ,4 2,9 PCI to 30 d. 34% 3,9 3,1 30 d. to 1 yr 21%

52 CHARISMA - Design Double-blind treatment up to 1,040 primary efficacy events* All patients receiving ASA 75–162 mg o.d. Clopidogrel 75mg o.d. (n = 7,600) Placebo 1 tab o.d. (n = 7,600) 42 month or final visit 1 month visit3 month visit Patients aged 45 years or older at high-risk of atherothrombotic event R = Randomization R * event driven trial, approximately 15,000 patients

53 Distribution of Responsiveness to Clopidogrel in 544 Individuals Change in Aggregation to 5µM ADP Number of patients <= -20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100] Serebruany V. JACC 2004; In press Who is a Non-Responder? Non-Responder? A Normal Distribution: Consistent with a Poly-Genetic and Poly-Environmental Influence

54 Inhibiteurs Coagulation FT Plaquette FVIII Plaquette FVa Fibrinogène Fibrine FVII FVIIa FIX FIXa FVIIIa FV FXa FII FX Plaquette Thrombine Les antiagrégants plaquettaires dans la fibrillation auriculaire

55 Inhibiteurs Coagulation FT Plaquette FVIII Plaquette FVa Fibrinogène Fibrine FVII FVIIa FIX FIXa FVIIIa FV FXa FII FX Plaquette Thrombine Les antiagrégants plaquettaires dans la fibrillation auriculaire


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