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Cours PI 05061 Infection par le VIH Renaud Verdon Unité de Maladies Infectieuses CHU de Caen.

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1 cours PI Infection par le VIH Renaud Verdon Unité de Maladies Infectieuses CHU de Caen

2 cours PI Plan Epidémiologie Immunologie Virologie Clinique: –Infections opportunistes –Tumeurs opportunistes –Pathologie associée au VIH Traitement: –Les molécules –Caractéristiques pharmacologiques –Règles dutilisation

3 cours PI Epidémiologie (1) 1981: description de maladies infectieuses opportunistes inhabituelle chez sujets homosexuels ou haïtiens ou toxicomanes ou transfusés: –herpès cutanéo-muqueux géant, –pneumocystose, –sarcome de kaposi environ personnes infectées par le VIH vivant en France Autour de 50 millions de sujets infectés (60 % en Afrique) zones dendémie sévère: –Afrique subsaharienne avec séroprévalence (maternités allant de 1 à 30 % selon les pays et les agglomérations) –Sud-est asiatique (1 à 3 %) –extension en cours dans les anciens pays bloc soviétique

4 cours PI Epidémiologie (2) Définitions du sida: –liste dinfections opportunistes ou tumeurs opportunistes: pneumocystose, candidose oesophagienne, rétinite à CMV, infections digestives à CMV, tuberculose disséminée, etc…. –puis dans certains pays: CD4 < 200 / mm3 Classification actuelle: A, B, C: –9 stades théoriques A1 à C3… –taux de CD4 en 3 classes: 1 si > 500 / 2 si 200 à 500 / 3 si < 200 –présence de signes cliniques en 3 classes: aucun symptôme ou polyadénopathie stade A signes « mineurs » stade B maladies reconnues classantes sida (ex: pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, rétinite à CMV, candidose oesophagienne, infection disséminée à mycobactéries atypiques, etc…) En pratique courante, ce qui est important: –savoir si le patient a présenté des manifestations classant Sida car risque de récidive en labsence de bon état immunitaire

5 cours PI Epidémiologie (3) Mode de transmission: –sexuel: homosexualité masculine, hétérosexualité part multiples FDR: MST, femme, –parentérale: toxicomanie IV avec partage de seringues, transfusion, –percutané: piqûres ou soins avec matériel contaminé transmission percutanée en milieu de soins de 0,3 % en moyenne Répartition actuelle des groupes de transmission en France: –Persistance dune transmission parmi les homosexuels malgré une nette diminution de la prévalence dans cette population –Hétérosexuels: prédominance féminine part croissante populations origine dAfrique subsaharienne –Toxico IV, transfusions (8/85): transmission devenue anecdotique Déclaration obligatoire (à partir des labos danalyse, double code pour préserver lanonymat) Estimation de lincidence annuelle: 5 à 7000 nouvelles infections par an en France

6 cours PI Répartition par sexe Nouveaux diagnostics dinfection VIH et de sida, 2003 et 1 er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 VIHSida Femmes Hommes

7 cours PI Répartition par mode de contamination Nouveaux diagnostics dinfection VIH et de sida, 2003 et 1 er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 Homosexuels UDI Hétérosexuels Autres, indet. VIHSida

8 cours PI Modes de contamination selon le sexe Nouveaux diagnostics dinfection VIH et de sida, 2003 et 1 er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 Hommes Femmes Homosexuels UDI Hétérosexuels Autres, indet. VIH Sida

9 cours PI Cas de sida par année de diagnostic, décès par année de décès et nombre cumulé de vivants France, données au 30 juin 2004 redressées pour les délais de notification Nb de cas / Nb de décès Nombre cumulé de vivants

10 cours PI

11 cours PI Rappel virologique (1) Rétrovirus Cycle (figure suivante) HIV-1: –2 groupes O et M (majoritaire, avec 9 sous-types: A-D, F-H, J-K) –en France M sous-type B –attention tests usuels mis au point pour le groupe M principalement; difficultés techniques lorsque cas provenant dautres régions du monde. HIV-2: –Afrique de lOuest –moins virulent –peu répandu Caractéristiques virologiques dimportance clinique: –Taux de réplication très élevé –Intégration ADN de lhôte et infection de cellules biologiquement peu actives (« macrophages résidents », glie) –Taux de mutation élevé expliquant une grande variabilité antigénique

12 cours PI Rappel virologique: des techniques exemplaires des progrès des 10 dernières années (2) Sérologie: –ELISA –Western-blot Charge virale: –quantification nombre de copies du virus / mL de sang Etude génotypique des résistances: –séquençage des gènes cibles en thérapeutique: transcriptase inverse, protéase. –description des corrélations entre mutations sur les gènes cibles et la résistance in vitro et en clinique (révision des données tous les ans) –utilisation en routine: élévation charge virale sous traitement recherche si mutations conférant résistances sont détectables dans les gènes de la transcriptase inverse ou de la protéase

13 cours PI Diagnostic de linfection par le VIH Accord du sujet obligatoire Savoir proposer un dépistage si: –facteur de risque identifié chez une personne donnée –pathologie évocatrice dinfection VIH ou dune complication –grossesse (non obligatoire) –accident exposant au sang –bilan prénuptial (non obligatoire) –situations cliniques inexpliquées (fièvre inexpliquée, altération de létat général, etc…) Sur un premier prélèvement sont effectués 2 tests ELISA; si les 2 ELISA sont négatifs, le sujet peut être considéré comme séronégatif. En cas de positivité, sur un second prélèvement est refait un ELISA et un Western-blot Délai de séroconversion: 2 à 12 semaines (exceptionnel au-delà) Si un ELISA positif et lautre négatif: –séro-conversion en cours ? –faux positif ?

14 cours PI Physiopathologie Développement du VIH dans lorganisme: –Résistance à linfection (ex: délétion delta 32 au récepteur CCR5) –Échappement au premier contrôle: Ac, CTL spécifiques (la variabilité antigénique gêne lefficacité de ces réponse) –Phase de latence: pendant cette phase lorganisme compense partiellement et insuffisamment la destruction des lymphocytes CD4; activation immunologique intense –Puis, échappement plus important du VIH au contrôle partiel de limmunité avec réplication intense et destruction accélérée des CD4 –Dysfonction immunitaire: Cellulaire Humorale Anti-tumorale Les mécanismes lésionnels dans le sida: –infections opportunistes –tumeurs opportunistes: LMNH EBV +, Sarcome de Kaposi, cancer col utérin et HPV –lésions dues au VIH lui-même: encéphalite associée au VIH, entéropathie associée au VIH

15 cours PI Primo- infection LatenceRéactivation destruction progressive déléments du système immunitaire Sida ans3 ans ContaminationMédiane de survenue du Sida = 11 ans

16 cours PI Primo-infectionLatenceSida Médiane durée = 11 ans3 ans Contamination CD4 CV

17 cours PI candidose oesophagienne pneumocystose toxoplasmose cérébrale cryptosporidiose cryptococcose mycobact. atypiques CMV tuberculose, lymphomes, Kaposi

18 cours PI Primo-infection 30 % des primo-infections VIH sont symptomatiques Symptômes extrêmement variés et souvent banaux: –Fièvre isolée –Pharyngite, angine –Éruption cutanée –Signes neurologiques variés: paralysie faciale périphérique, méningite lymphocytaire, polyradiculonévrite, encéphalite –Diarrhée aiguë fébrile –À évoquer devant un syndrome « mononucléosique-like » Diagnostic: –sérologie VIH: ELISA discordants et WB incomplets sont très évocateurs –antigénémie p24 –charge virale VIH (en seconde intention si tests précédents sont positifs) Traitement: –à discuter selon les conditiosn en milieu spécialisé –éducation à la prévention dans tous les cas; savoir que la P-I est la période de plus grande contagiosité

19 cours PI Manifestations stade B Parfois opportunistes, non classantes Sida Pfs notées ARC: « AIDS related Complex » Leucoplasie chevelue linguale Candidose buccale Zona récurrent ou multimétamérique Syndrome constitutionnel (fièvre, sueurs, diarrhée chronique, perte de poids) Neuropathie périphérique

20 cours PI Principales infections opportunistes

21 cours PI Candidose oesophagienne Très fréquente Souvent associée à candidose buccale Circonstances et SF: –Immunodépression importante (CD4<200) +/- candidose buccale connue –dysphagie –odynophagie Diagnostic: –Clin: VPP « candidose buccale + dysphagie » > 90 % –Endoscopie; prélèvements inutiles sauf doute diagnostique Traitement: –fluconazole 100 mg / j per os 15 j –pas de tt dentretien, mais tt des récidives au coup par coup

22 cours PI Pneumocystose (1) Infection opportuniste due à Pneumocystis jiroveci (ex. cariniii) Réactivation Peut être observée dans dautres immunodépressions (transplantation) Circonstances de survenue et signes fonctionnels: –toux sèche, dyspnée deffort puis de repos, fièvre –évolution sur 10 – 15 j, symptômes souvent considérés comme liés à une bronchite aiguë traînante –inefficacité des antibiotiques utilisés dans les infections respiratoires communautaires Signes physiques: –polypnée –cyanose –auscultation normale au début, puis crépitants et/ou sous-crépitants diffus

23 cours PI Pneumocystose (2) Examens complémentaires: –hypoxémie (facteur pronostique; si <70 mm Hg, importance dun tt anti-fibrosant par corticoïdes) –syndrome inflammatoire modéré non spécifique, absence de polynucléose, lymphopénie (liée au VIH) –syndrome intersitiel diffus bilatéral, puis syndrome alvéolo- interstitiel –scanner thoracique: syndrome interstitiel et opacités en verre dépoli Diagnostic: –LBA avec recherche de Pneumocystis à lexamen direct par coloration spécifiques (MAb, Giemsa) –expectoration induite (peu utilisée)

24 cours PI Pneumocystose (3) Traitement préventif: –Si CD4 < 200 / mm 3 et/ou < 15 % –cotrimoxazole 400 mg X 1 / j (ex: Bactrim 1 / j) –alternatives: aérosol de pentamidine 300 mg / toutes les 3 ou 4 semaines –prévention secondaire: cotrimoxazole 800 mg x 1 / j, tant que CD4 < 250 / mm 3 Traitement curatif: –cotrimoxazole: Bactrim IV (80/400) 4 ampoules ds 250 cc SG5% sur 1 h x 3 / j, avec relais per os par Bactrim forte (160/800) 2 cp x 3 / j; durée tt attaque 21 j –tolérance cotrimoxazole: toxidermie dans 30 % cas à J10; toxicité hémato. –alternatives: atovaquone (750 mg X 2 / j), pentamidine (IV ou aérosol quotidien) –corticothérapie: si Pa02 < 70 mm Hg en AA: prednisone 1 mg/kg à doses dégressives sur un mois –Puis prophylaxie secondaire tant que persiste limmunosuppression (CD4 < 250) Traitements symptomatiques associés: –oxygénothérapie –ventilation mécanique si nécessaire

25 cours PI Toxoplasmose cérébrale (1) Épidémiologie: –séroprévalence toxoplasmose 80 % chez ladulte en France –réactivation parasites intra-cérébraux (pfs, chorio-rétiniens, cardiaques) si CD4 < 200 / mm3 (svt, < 100) –si infection VIH et sérologie toxo négative, intérêt des précautions dhygiène pour éviter une primo-ibfection Circonstances dapparition et signes fonctionnels: –céphalées, fièvre –crises convulsives –signes neurologiques en foyer Signes physiques: –en rapport avec les localisations cérébrales parenchymateuses

26 cours PI Toxoplasmose cérébrale (2) Examens complémentaires: –syndrome inflammatoire peu marqué voire absent –sérologie toxo IgG + témoignant dune infection ancienne; pfs négative (immunodépression); peu dintérêt décisionnel –imagerie cérébrale: images prenant le contraste multiples, sus et sous tentorielle, avec œdème périlésionnel, +/- effet de masse, siège NGC fréquent –EEG selon symptomatologie –PL (généralement contre-indiquée): non contributive Diagnostic: –toxo cérébrale = première cause dimage prenant le contraste en France chez le sujet VIH –diagnostic probabiliste par argument de fréquence –traitement dépreuve proposé et biopsie en cas déchec après 15 – 21 j de traitement

27 cours PI Toxoplasmose cérébrale (3) Traitement préventif: –règles dhygiène si sérologie connue négative afin déviter la primo- infection –prévention primaire de la toxo si CD4 < 200 et sérologie toxo postive: cotrimoxazole (choix préférentiel car prévient également la pneumocystose, pyriméthamine, atovaquone) –prévention secondaire: traitement dattaque à demi-dose Traitement curatif: –pyriméthamine (Malocide) 100 mg les 2 premiers jours puis 50 mg/j per os + tjs acide folinique 25 mg /j + sulfadiazine (Adiazine) 3 à 4 grammes / j + alcalinisation urines (risque cristallurie); tt dattaque de 3 à 6 sem selon réponse clinico-TDM –sulfadiazine peut être remplacée (si impossibilité dusage) par atovaquone, clindamycine Traitements symptomatiques associés: –Traitement anti-oedémateux –Traitement anti-convulsivant –Ventilation mécanique si coma profond

28 cours PI Infections à CMV (2): rétinite CMV: groupe Herpès, latent, séroprévalence 90 % chez les sujets infectés par le VIH Localisation à CMV la plus fréquente: rétinite entraînant une nécrose hémorragique Circonstances et SF: –Immunodépression sévère avec CD4 < 75 / mm3 –SF très variés: baisse AV, myodésopsies, autres SF très variés Examen physique non ophtalmo: RAS Examen ophtalmo: –segment antérieur calme, indolore –FO + / - angiographie: lésion débutant au pôle postérieur sétendant le long des arcades vasculaires, sous forme de plage limitée blanc jaunâtre, plane, sétendant de façon centrifuge; atteinte vacsulaire concommitante avec engainement vasculaire, hémorragies; aspect typique associée plage de nécrose blanchâtre et hémorragies mélangées. –Atteinte bilatérale dans 50 % cas Diagnostic: –examen ophtalmo (compétence examinateur) –Pas de test diagnostique mais certains tests sanguins sont prédictifs dune localisation à CMV: antigénémie charge virale CMV quantitative

29 cours PI Infections à CMV (3): localisations non rétiniennes Localisations non rétiniennes: –digestive: colite ulcéreuse, ulcères aphtoïdes oesophagiens, autres localisations nimporte où sur le tube digestif –SNC: encéphalite, myélo-radiculite Présentation clinique: –colite: diarrhée chronique, parfois avec rectorragies, douleurs abdominales, évoluant parfois vers la perforation –SNC: déficit focalisé, tableau démentiel, méningite associée Diagnostic: –digestif: histologie montrant cellules à inclusions cytomégaliques et inflammation associée (infiltrats de PN ou cellules mononucléées) –SNC: PCR + dans le LCR

30 cours PI Infections à CMV (4): traitement Tt dattaque 21 j puis tt dentretien (demi-dose) ganciclovir (ou valganciclovir): –IV ou per os –tt dattaque IV conseillé, puis relais per os envisageable –toxicité: hémato –Tt intravitréen possible foscarnet: –IV –hydratation systématique et administration calcium, magnésium –toxicité: insuffisance rénale, toxicité muqueuse de métabolites urinaires cidofovir associations foscarnet + ganciclovir dans les localisations neurologiques

31 cours PI Sarcome de Kaposi HHV-8 Transmission homosexuelle prédominante Formes endémiques anciennes chez sujets hétérosexuels (Afrique Centrale) Tumeur angiofibromateuse Peut survenir avant une détérioration immunitaire franche Localisations cutanéo-muqueuses, généralement asymptomatiques (hormis la souffrance esthétique): –nodules cutanés inflitrés, violacés, sétendant en plaques; siège: extrémités surtout, mais toutes localisations possibles Localisations ganglionnaires: douleur modérée, lymphoedème Localisations digestives rarement symptomatiques (pas de risque hémorragique; possible phénomènes liés à limportance de la masse: invagination, etc…) Localisations pulmonaires (bronches, plèvre, interstitium)

32 cours PI Prise en charge initiale (hors sida) Annonce séropositivité: –ne pas sous-estimer limportance dune relation patient-soignant de grande qualité pour la suite de la prise en charge –acceptation du diagnostic = remise en cause dun mode de vie très souvent, et rend possible acceptation du traitement –accompagnement psychologique, social Bilan clinique: –signes dévolution du VIH ? –maladies associées Bilan biologique: –co-infections (VHC, VHB, syphilis, CMV, toxoplasmose) –charge virale VIH, populations lymphocytaires –fréquence: si asymptomatique environ tous les 3 mois En dehors du cas dimmunodépression sévère ou de sida déclaré, la mise en route de traitement nest jamais urgente

33 cours PI Traitement anti-rétroviral Ne pas oublier les traitements prophylactiques des infections opportunistes (cotrimoxazole+++) Objectifs: –réduire au maximum la réplication virale (indétectable si possible) et permettre une restauration immunitaire –empêcher la survenue du sida, diminuer morbidité et mortalité Moyens: –association de molécules anti-rétrovirales –à vie –monitoring de la charge virale et du taux des lymphocytes CD4 –gestion des effets secondaires –aide à lobservance (inobservance = facteur essentiel déchappement au traitement)

34 cours PI Molécules anti-rétrovirales disponibles Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques: Rétrovir, Videx, Hivid, Epivir, Zérit, Ziagen Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléotidiques: Viread Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques Viramune, Sustiva, Rescriptor Inhibiteurs de fusion Fuzeon Inhibiteurs de la protéase Norvir, Crixivan, Invirase, Fortovase, Agénérase, Viracept, Kaletra, Reyataz, Aptivus, darunavir

35 cours PI Principales caractéristiques des anti-rétroviraux Analogues nucléosidiques inhibant la TI: –action après phosphorylation intracellulaire –effets secondaires variés selon les molécules –interaction avec lADN pol mitochondriale expliquant des effets secondaires liés à une cytopathie mitochondriale –dyslipidémie Inhibiteurs non nucléosidiques de la TI –faible barrière génétique –effets secondaires sévères: rash 5-10 %, hépatotoxicité, troubles neuropsychiatriques Anti-protéases –anti-rétroviraux les plus puissants –effets secondaires variés selon les molécules –dyslipidémie –inhibition / induction avec CytP450 3A4 entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Inhibiteurs de fusion –difficultés de résorption des nodules post-injection

36 cours PI Mutant résistant à A Mutant résistant à C A Sélection de mutants résistants à A Mutant résistant à B Population virale de lorganisme

37 cours PI A + B A + B + C Sélection de mutants résistants à A et B

38 cours PI Choix de lassociation thérapeutique Plusieurs possibilités; en général: –3 molécules choisies parmi au moins 2 clases –si patient prétraité et virus résistant, adaptation en fonction test génotypique de résistance Déterminants du choix: –puissance souhaitée –contre-indications –effets secondaires attendus ou redoutés –horaires ou modalités de prise

39 cours PI Lipodystrophie Anomalie de répartition des graisses observée chez des sujets traités: –Atrophie –Hypertrophie –Atrophie + hypertrophie –Conséquences esthétiques / psychologiques Survenue après 18 mois de traitement; multiples combinaisons thérapeutiques incriminées (stavudine particulièrement) Importance de définir les associations à moindre risque

40 cours PI Risque cardio-vasculaire et traitements anti-rétroviraux Facteurs de risque associés Elévations du LDL-c ou diminution du HDL-c induites par certains traitements anti-rétroviraux Impact actuellement discuté: –études de prévalence des accidents cardio-vasculaires –études de marqueurs prédictifs (intima carotidienne)

41 cours PI Recommandations 2006 Le traitement anti-rétroviral est indiqué si: –CD4 < 200 / mm3 –ou manifestations cliniques d immunodépression ou pathologie liée au VIH Parce que: –pas de perspective d éradication avant plusieurs décennies de traitement –la iatrogénie des traitements antiRTV imposent de retarder autant que possible leur utilisation

42 cours PI Primo-infectionLatence Sida ans3 ans Contamination CD4 CV CD4 200 Début du traitement anti-RTV


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