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Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques SPIF 18/03/06 Dr Nicolas Veziris Service de Pneumologie, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène,

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Présentation au sujet: "Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques SPIF 18/03/06 Dr Nicolas Veziris Service de Pneumologie, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène,"— Transcription de la présentation:

1 Prise en charge thérapeutique des infections à mycobactéries atypiques SPIF 18/03/06 Dr Nicolas Veziris Service de Pneumologie, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène, Pitié-Salpêtrière, Paris Centre National de Référence des Mycobactéries et de leur Résistance aux Antituberculeux

2 Diagnostic des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques diagnostic difficile car la mycobactérie est isolée de cavité ouverte (sur lenvironnement) la mycobactérie isolée peut: - être responsable dinfection pulmonaire - coloniser larbre bronchique - être un contaminant de la culture

3 Faut-il traiter ces patients (tes) ? Prince (NEJM, 1989) : 21 patients (17 femmes, 4 hommes) Anomalies cliniques et radiographiques + preuve dune infection à M. avium 100% réponse initiale au traitement mais 8 rechutes 4 décès reliés à linfection à M. avium

4 Critères diagnostiques des infections pulmonaires à mycobactéries atypiques (ATS, 1997) Signes cliniques et radiologiques de tuberculose pulmonaire ou de bronchopneumopathie subaigüe évoluant depuis plusieurs semaines + Culture positive à mycobactérie atypique Et, si et seulement si - au moins 3 prélèvements sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification certaine) ou - 2 prélèvements seulement sont positifs avec > 20 colonies de la même espèce de mycobactérie (identification certaine) mais au moins 1 des 2 prélèvements est positif à l'examen microscopique (présence de baar) ou - 1 prélèvement seulement est positif en culture mais il s'agit d'un prélèvement profond (biopsie ou ponction chirurgicale) et l'examen histologique montre des baar ou des signes d'infection à mycobactérie (granulome) + Immunodépression - locale (pathologie locale chronique) ou - générale (cancers, greffes, SIDA, traitement immunosuppresseur)

5 Traitement

6 Mycobacterium avium complex Résultats décevants du traitement antituberculeux conventionnel : –Négativation des expectorations dans 25 à 90% des cas. Révolution de la clarithromycine à la fin des années 80.

7 MAC : sensibilité naturelle aux antibiotiques – CMI inférieures aux concentrations sériques clarithromycine (1 mg/l) azithromycine (2 mg/l) – CMI juste inférieures aux concentrations sériques amikacine (16 mg/l) moxifloxacine (2 mg/l) – CMI un peu supérieures aux concentrations sériques rifampicine (16mg/l), rifabutine (2mg/l) ethambutol (16 mg/l) sparfloxacine (2 mg/l) – CMI très supérieures aux concentrations sériques isoniazide, pyrazinamide, minocycline ofloxacine, ciprofloxacine linezolide

8 Mycobacterium avium complex In vivo, le modèle murin : –Bactéricide : clarithromycine, amikacine, éthambutol –Bactériostatique : sparfloxacine, clofazimine –Inactive : rifampicine, rifabutine

9 Mycobacterium avium complex Modèle murin : –Pas daugmentation de la bactéricidie par ajout éthambutol, rifabutine, rifampicine ou sparfloxacine à la clarithromycine. –Augmentation de la bactéricidie par amikacine pendant 4 ou 8 semaines.

10 Mycobacterium avium complex Modèle murin : –Prévention sélection mutants R-clari : Efficacité damikacine Aucun effet de minocycline, éthambutol, rifabutine ou éthambutol+rifabutine

11 Mycobacterium avium complex Premier essai de la clarithromycine en monothérapie (Wallace 1994) : –58% négativation des expectorations –3/19 rechutes avec une souche clari-R Chez lhomme

12 MAC chez limmunodéprimé Clarithromycine (CLR) monothérapie efficace mais sélection mutants résistants (Dautzenberg 1991, 1993). CLR efficace en prophylaxie (Pierce 1996) Efficacité de lassociation CRE (clari+rifabutine+ethambutol)(Shafran 1996) Ajout clofazimine augmente mortalité (Chaisson 1997) CRE > CE en termes de survie (Benson 2003)

13 Mycobacterium avium complex Clarithromycine (Tanaka 1999) : 46 patients –Clr+Emb+Rmp+Sm puis Fluo –39 > 6 mois trt –21 trt complet 12 culture négatives 2 négativations puis rechute 7 toujours culture positive –14 en cours de trt 10 négativation des cultures 1 négativations puis rechute 3 toujours culture positive –4 sorties détude entre 6 et 24 mois

14 Mycobacterium avium complex Influence de la sensibilité à la clarithromycine : –31 souches clari-S 26 négativations 5 cultures + persistantes (dont 3 sélections de souches clari-R) –8 souches clari-I/R 2 négativations 6 cultures + persistantes

15 Mycobacterium avium complex Azithromycine (Griffith 2001) –Azt+Emb+Rfb+Sm (2 premiers mois) –55 à 65% négativation des expectorations –4% développent R-clari

16 Mycobacterium avium complex Facteurs influençant la réponse au trt –Charge bacillaire initiale –Antécédent de trt > 6 mois –Sensibilité à la clarithromycine –Forme clinique Facteurs ninfluençant pas la réponse au trt –Comorbidités –Extension initiale de la maladie –Utilisation de kanamycine

17 Mycobacterium avium complex Effets indésirables : –Tanaka 46 patients 3 arrêts clarithromycine (rash/hypoacousie/diarrhée) 10 dus aux autres antibiotiques (BAV, rash, oreille interne, hépatite, hypothyroïdie) –Griffith 92 patients 10 azithromycine (hypoacousie, troubles digestifs) 1/3 des patients sous rifabutine (troubles digestifs, arthralgies, frissons, fièvre, leucopénie) 2 BAV avec arrêt éthambutol. –Wallace 50 patients 4 arrêts clarithromycine (hypoacousie, cholestase) 16/39 autres antibiotiques (troubles digestifs, BAV, leucopénie, uvéïte) –9/24 arrêt rifabutine –8/36 arrêt éthambutol –3/25 arrêt rifampicine –3/29 streptomycine

18 Mycobacterium avium complex Des nouveautés ? –Linezolide CMI=32 mg/l Pic=20 mg/l –Moxifloxacine CMI= mg/l Pic= 2,5 mg/l –Un cas de LLC avec MAC disséminé Succès de linezolide + mefloquine + GM-CSF –Evaluation modèle murin de lassociation moxifloxacine+mefloquine+ethambutol Bactéricide à 1 mois, mais pas de témoin clarithromycine.

19 Mycobacterium avium complex Chirurgie : –Nelson 1998, 28 patients –Indications : échec trt médical (15), complications du poumon détruit (4), programmé dans le trt initial (9) (ère pré- macrolides) –8 pneumonectomies, 18 lobectomies, 2 résections atypiques. –2 décès –7 complications précoces –23/26 culture négative à 1 mois –1/26 survivants à deux ans rechute

20 Mycobacterium avium complex Conclusion –Clarithromycine et amikacine sont les deux antibiotiques efficaces. –Lintérêt de lajout de la rifabutine nest pas bien démontré –Fréquence des rechutes dans les formes bronchectasiques Recommandation : –Clarithromycine+ethambutol+rifabutine+/-amikacine durant les 2 premiers mois –Durée : 1 an après négativation des cultures

21 Mycobacterium xenopi In vitro –ATB aux CMI inférieurs aux concentrations sériques : clarithromycine, fluoroquinolones, aminosides. –ATB aux CMI proches des concentrations sériques : rifampicine, isoniazide (éthambutol). Modèle murin (Lounis, 2001): –intérêt de la clarithromycine (supérieure à RMP + INH + EMB), pas daugmentation de la bactéricidie par lajout de fluoroquinlones, aminosides ou traitement antituberculeux.

22 Mycobacterium xenopi Antibiotiques : 30 à 50 % négativation expectoration. –1 essai randomisé comparant 2 ans de RE ou RHE (BTS, 2000): Pas de différence 42 patients : –8 sorties de protocole –24 DC –5 échecs et rechutes –7 succès « Better regimens are required » –1 essai ouvert : clari + oflo + ethamb/clofa (Dautzenberg, 1993) : 11/11 négativations expectorations à 6 mois 1 rechute

23 Mycobacterium xenopi Chirurgie : Une étude portant sur 57 patients (Parrot, 1988) –27 succès –28 évolutions défavorables 12 décès 7 rechutes 9 autres –9 cancers

24 Mycobacterium xenopi Conclusion –Pronostic très défavorable de ces patients dû aux comorbidités. –Intérêt de la clarithromycine –Nécessité dune meilleure description de la maladie.

25 Mycobacterium kansasii Comme M. tuberculosis sauf… –Résistance au pyrazinamide –Résistance bas niveau à lisoniazide ATS recommande isoniazide+rifampicine+ethambutol 18 mois

26 Mycobacterium kansasii Intérêt isoniazide ? (BTS, Thorax, 1994) Etude prospective rmp+emb 9 mois 113 patients 1 toujours C+ à 8 mois mais inobservant. 15 repositivation culture après fin traitement Guérison stabilisé sur 3 ans chez 80% des malades

27 Mycobacterium kansasii 12 ou 18 mois de traitement ? (Sauret J, Tuber Lung Dis. 1995) 28 patients HIV-, atteinte pulmonaire, traités avec rifampicine-isoniazide-éthambutol 12 mois (éthambutol 6 mois) 14 traités 18 mois. Suivi mois. 100% guérison 1 rechute dans le groupe 12 mois

28 Place de la clarithromycine. Griffith, Clin Infect Dis, patients Clarithromycine + rifampicine + éthambutol, 3 fois par semaine 4 perdus de vue Négativation expectoration en 1 mois Durée traitement 13 mois en moyenne Bonne tolérance Pas de rechute à 46 mois de suivi Mycobacterium kansasii

29 Place de la clarithromycine. (Shitrit, Chest 2006) 56 patients Clarithromycine+rifampicine+ethambutol, 1 an après négativation des cultures Négativation culture en 9 mois 100% guérison Mycobacterium kansasii

30 Conclusion –Pronostic globalement meilleur que xenopi ou avium complex –Recommandation officielle isoniazide+rifampicine+ethambutol mais clarithromycine de plus en plus utilisé. Mycobacterium kansasii

31 CONCLUSION Malgré les progrès enregistrés grace à la clarithromycine le traitement des infections pulmonaires à M. avium complex et M. xenopi reste non satisfaisant tant en terme de résultats que deffets indésirables.

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