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Effets secondaires des antirétroviraux DIU Bujumbura, 14 novembre 2011 Sarah Mattioni, Paris Matthieu Revest, Rennes.

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1 Effets secondaires des antirétroviraux DIU Bujumbura, 14 novembre 2011 Sarah Mattioni, Paris Matthieu Revest, Rennes

2 2 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI] Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Peu de comprimés (2/j) Pas dintolérance digestive Formes combinées avec dautres ARV Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies

3 3 Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de lhépatite B Formes combinées avec dautres ARV Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2)

4 4 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3) Stavudine (d4T, zerit…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec dautres ARV Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années

5 5 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4) Didanosine (ddI, videx…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque important de neuropathie périphérique Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

6 6 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5) Abacavir (ziagen…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées Inconvénients Risque de réaction dhypersensibilité

7 7 Lanalogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1) Ténofovir (viread…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de lhépatite B Inconvénients Interrogations sur la tolérance rénale à long terme

8 8 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI] Nevirapine (viramune…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Posologie progressive Risque de réaction allergique cutanée Risque dhépatite allergique grave

9 9 Toxicité cutanée Grade 1: érythème, prurit Grade 2: rash maculo-papuleux diffus Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

10 10 Que faire en cas de toxicité Grade 1: poursuite traitement Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique) Grade 3: arrêt de lARV en cause en poursuivant les autres Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

11 11 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2) Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants

12 12 Les inhibiteurs de protéases (1) (IP) Nelfinavir (Viracept…) Avantages Ne se conserve pas au froid Inconvénients Multiplicité des comprimés 2 ou 3 prises par jour Diarrhées et autres troubles digestifs parfois persistant Marge thérapeutique faible…

13 13 Les inhibiteurs de protéases (2) Indinavir (Crixivan…) associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale importante Seulement une à deux gélules dindinavir matin et soir avec une gélule de ritonavir matin et soir Inconvénients Conservation du norvir à une température < 25°C Coliques néphrétiques: nécessité de boire au mois 2 à 3 litres deau par jour Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

14 14 Les inhibiteurs de protéases (3) Kaletra (association lopinavir-ritonavir) Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Conservation à une température < 25°C Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

15 15 Les inhibiteurs de protéases (3) Saquinavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

16 16 Les inhibiteurs de protéases (4) Amprénavir (agénérase…) et fos-amprénavir (Telzir…) associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale importante Peu de comprimés (fos-amprénavir) Inconvénients Beaucoup de gélules (amprénavir) Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs modérément fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

17 17 Les inhibiteurs de protéases (5) Dans un futur proche… Atazanavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Ictère clinique (sans gravité)

18 Les traitements antirétroviraux Troisième caractéristique Les traitements antirétroviraux peuvent être toxiques

19 19 Changement de corps (1) Gérard, 55 ans SIDA 1996 (pneumocystose) d4T, ddI, indinavir depuis 1997 efficace +++ reprise d une vie « normale » CD4: de 50 à 300/mm3 CV indétectable

20 20 Changement de corps (2) 2000 impression de « corps qui change » bosse de bison perte des contours des fesses veines des membres très apparente (fonte graisseuse)

21 21

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23 23 Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses: impression de « corps qui change » Lipo atrophie: Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

24 24 Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif pas de critère prédictif dose-dépendance Traitements en cause: pas les non analogues nucléosidiques les analogues nucléosidiques :surtout d4T et ddI les IP ?

25 25 Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir Pas de traitement spécifique (autre que chirurgie, Tt cosmétique) Devenir à l arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire Beaucoup de progrès à faire...

26 26 Un mauvais début (1) Mme R, 35 ans HIV +, OMS III CD4 = 250 3TC, AZT, nevirapine J25: fièvre, éruption, myalgies AST/ALT = 5N/4N

27 27 Un mauvais début (2) J33: Hépatite fulminante Ictère Coma Hémorragies diffuses (TP = 10%) STOP 3TC, AZT, NVP J38: décès

28 28 Hépatotoxicité des antirétroviraux: surtout névirapine 15% avec la nevirapine (transaminases > 5 N) Plutôt immuno-allergique, car Corrélée à lapparition dun rash Précoce (< 8 semaines) Sans lien évident avec une hépatopathie préalable Pas toujours réversible (cas mortels) Plus fréquente si grossesse, si CD4 > 350

29 29 Un traitement qui fait mal (1) MR T, 57 ans, peintre Découverte tardive VIH+ CD4 = 50 CV = copies Cachexie d4T, ddI, efavirenz bonne efficacité initiale (CD4 = 150 et CV < 200 à M3)

30 30 Un traitement qui fait mal (2) M6 échappement Mauvaise observance CD4 = 70; CV = Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau) Ne dort plus (douleurs électriques jambes) Clinique Abolition ROT Troubles sensitifs objectifs Amyotrophie

31 31 Neuropathies périphériques (1) Essentiellement les analogues nucléosidiques ddI d4T Favorisées par dénutrition neuropathie pré-existante autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

32 32 Neuropathies périphériques (2) Clinique Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois intenses, nocturnes) Décharges électriques, fourmis Abolition des réflexes ostéo-tendineux Traitement Interruption du (des) neurotoxique(s)

33 33 Un traitement qui ne passe pas (1) Mme Z, 25 ans diarrhée chronique cachexie anémie (Hb = 9 g/dl) CD4 = 250 AZT, 3TC, nelfinavir

34 34 Un traitement qui ne passe pas (2) J7: arrêt de traitement car diarrhée +++, vomissements traitement symptomatique inefficace Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14 M2: Hb = 6 g/dl; GB = 500/mm3

35 35 Troubles digestifs « mineurs » (1) Corrélés à l observance et donc à l efficacité… Diarrhée, Nausées = les IP, surtout: nelfinavir (30%) Amprénavir (30%) lopinavir (30%)

36 36 Troubles digestifs « mineurs » (2) Parfois accessibles au traitement symptomatique lopéramide métoclopramide Les premières semaines, surtout: penser à prévenir les patients, « quils tiennent bon ! »

37 Les médicaments du SIDA Les médicaments actuels Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques –AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC (lamivudine), FTC (emtricitabine), ddI (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir) Les non analogues nucléosidiques –NVP (névirapine) et EFV (efavirenz) Les antiprotéases –NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV (indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir), ATZ (atazanavir)

38 Les médicaments du SIDA Le traitement idéal Efficacité –Charge virale indétectable à 6 mois Facilité de prise –Peu de comprimés –Peu de nombres de prises: une ou deux/j Peu deffets secondaires –Court terme, tolérance immédiate –Long terme

39 Les médicaments du SIDA Pour faciliter les prises Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés –Triomune (d4T-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises –Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises –Atripla (TDF-FTC-EFV) Augmentation des durées daction des molécules: administration possible en une seule prise par jour –Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

40 Les médicaments du SIDA Les effets secondaires : résumé Précoces (< 1 mois) –Rash cutanés: surtout névirapine –Hypersensibilité: uniquement abacavir –Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Précoces et tardif –Hépatites: surtout névirapine –Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI –Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT –Pancréatites: surtout didanosine –Coliques néphrétiques: uniquement indinavir –Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV Tardifs –Lipodystrophies: INTI, IP –Acidoses lactiques: INTI –Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

41 Les médicaments du SIDA

42 Analogues nucléosidiques ART

43 Les médicaments du SIDA Anti-reverse transcriptases non nucléosidiques

44 Les médicaments du SIDA Inhibiteurs de protéase


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