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TARV: indications, schémas de traitement et effets secondaires Pr O. Bouchaud.

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1 TARV: indications, schémas de traitement et effets secondaires Pr O. Bouchaud

2 objectifs connaître les principaux ARV existant au Burundi connaître les principaux ARV existant au Burundi connaître les indications des ARV en fonction des disponibilités ou non en CD4 connaître les indications des ARV en fonction des disponibilités ou non en CD4 connaître les schémas recommandés au Burundi (et RDC) connaître les schémas recommandés au Burundi (et RDC) connaître les principaux effets II des ARV connaître les principaux effets II des ARV identifier les effets II graves identifier les effets II graves savoir gérer les effets II des ARV savoir gérer les effets II des ARV

3 Les ARV …ça marche! Revue de la littérature Africaine Revue de la littérature Africaine 28 études 28 études 14 pays dAfrique sub-Saharienne 14 pays dAfrique sub-Saharienne 6052 patients 6052 patients Observance très bonne (> 95%) chez 68% à 99% des patients Observance très bonne (> 95%) chez 68% à 99% des patients Si ARV gratuits… Si ARV gratuits… C. Akileswaran et al.

4 Ce qui a marché…(2) Revue de la littérature Africaine(suite) Revue de la littérature Africaine(suite) Après un an de traitement Après un an de traitement Gain médian de poids : + 5 kg (de + 1,5 à + 10,7 kg) Gain médian de poids : + 5 kg (de + 1,5 à + 10,7 kg) Gain médian de CD4 : + 140/mm 3 (moyenne + 166) Gain médian de CD4 : + 140/mm 3 (moyenne + 166) Effets indésirables : 14,3% à 80,2% (17 études) Effets indésirables : 14,3% à 80,2% (17 études) Anémie Anémie Rash Rash Neuropathie périphérique Neuropathie périphérique Mortalité médiane à 1 an : 7,4% (range 0 à 27%) Mortalité médiane à 1 an : 7,4% (range 0 à 27%) C. Akileswaran et al.

5 indications

6 Évolution naturelle du VIH 1,200 CD4+ T-Lymphocyte count (cells/mm 3 ) 1,100 1, SemainesAnnées HIV RNA copies per ml Plasma Primo- infection Infection aiguë Large dissémination dans les Tissus lymphoïdes Latence clinique Infections opportunistes Décès Syndrome constitutionnel 0 Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995;124:654

7 D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : Histoire naturelle de l'infection par le VIH Deux paramètres différents : - Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement - Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement Charge virale Taux de CD4 6

8 Quand commencer? Sassurer de la sérologie positive au VIH Sassurer de la sérologie positive au VIH Critères cliniques et biologiques établis Critères cliniques et biologiques établis importance de la classification OMS pour la prise de décision importance de la classification OMS pour la prise de décision Suivre les recommandations nationales Suivre les recommandations nationales

9 Si CD4 non disponibles Stade III et IV OMS quel que soit le nombre de lymphocytes totaux Stade III et IV OMS quel que soit le nombre de lymphocytes totaux Stade II OMS avec des lymphocytes totaux<1200/mm3 Stade II OMS avec des lymphocytes totaux<1200/mm3

10 Si CD4 disponibles Stade III & IV OMS quelque soit le nombre de CD4 Stade III & IV OMS quelque soit le nombre de CD4 Stade I et II OMS avec des Stade I et II OMS avec des CD4 < 350/mm 3 pourquoi changement de seuil ? pourquoi changement de seuil ?

11 Ne jamais commencer le traitement ARV! Si le patient nest pas motivé Si le patient nest pas motivé Sans conseil et écoute suffisant ( observance) Sans conseil et écoute suffisant ( observance) Si le traitement ne peut être continué Si le traitement ne peut être continué

12 Ne jamais commencer le traitement ARV! Pendant un épisode aiguë dune infection opportuniste ( TB incluse) Pendant un épisode aiguë dune infection opportuniste ( TB incluse) ne pas trop attendre non plus ! ne pas trop attendre non plus ! Si stade terminal Si stade terminal à déterminer en équipe à déterminer en équipe

13 Patient qui se présente avec un premier épisode de zona intercostal (un seul dermatome) sans autre signe. Patient qui se présente avec un premier épisode de zona intercostal (un seul dermatome) sans autre signe. Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles NON

14 Un patient présente une leucoplasie chevelue avec des lymphocytes totaux de 1100/mm³ Un patient présente une leucoplasie chevelue avec des lymphocytes totaux de 1100/mm³ OUI

15 Un homme de 24 ans présente une candidose buccale avec une éruption papulaire et prurigineuse des membres supérieurs et inférieurs Un homme de 24 ans présente une candidose buccale avec une éruption papulaire et prurigineuse des membres supérieurs et inférieurs Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles OUI

16 Un patient se présente avec une pneumonie sévère et une dermatose séborrhéique ; il a eu une tuberculose pulmonaire lannée précédente Un patient se présente avec une pneumonie sévère et une dermatose séborrhéique ; il a eu une tuberculose pulmonaire lannée précédente Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles OUI

17 Un patient avec une maladie de Kaposi lésion plane de la bouche de 0,5 cm Un patient avec une maladie de Kaposi lésion plane de la bouche de 0,5 cm Pas de CD4 disponible Pas de CD4 disponible OUI

18 Une patiente avec des lésions vulvaires extensives herpétiques depuis plus de 2 mois Une patiente avec des lésions vulvaires extensives herpétiques depuis plus de 2 mois Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles OUI

19 Un patient asymptomatique avec des CD4 à 180 cell/mm³ Un patient asymptomatique avec des CD4 à 180 cell/mm³ OUI

20 Un patient présente une otite moyenne Un patient présente une otite moyenne Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles NON

21 Un patient a une TB pulmonaire Un patient a une TB pulmonaire Pas de CD4 disponible Pas de CD4 disponible OUI

22 Un patient présente une diarrhée chronique (> 1mois) avec des lymphocytes totaux à 1300/mm³ Un patient présente une diarrhée chronique (> 1mois) avec des lymphocytes totaux à 1300/mm³ OUI

23 Un patient a perdu plus de 10% de son poids et une candidose buccale. Un patient a perdu plus de 10% de son poids et une candidose buccale. Il a 220 CD4 Il a 220 CD4 OUI

24 Un patient présente une TB ganglionnaire avec des CD4 à 380 Un patient présente une TB ganglionnaire avec des CD4 à 380 OUI

25 Un patient avec une diarrhée chronique due à Isospora Belli Un patient avec une diarrhée chronique due à Isospora Belli OUI

26 Un patient avec un zona récurrent. Il se présente avec des lésions de zona généralisées. Un patient avec un zona récurrent. Il se présente avec des lésions de zona généralisées. Pas de CD4 disponibles Pas de CD4 disponibles OUI

27 Un patient se présente avec une fièvre élevée, des céphalées, une hémiplégie (si scanner cf image) Un patient se présente avec une fièvre élevée, des céphalées, une hémiplégie (si scanner cf image) OUI

28 Un patient de présente avec des céphalées et un aspect du LCR suivant: Un patient de présente avec des céphalées et un aspect du LCR suivant: OUI

29 Un patient présente des épisodes récurrents de folliculites et des CD4 à 280 Un patient présente des épisodes récurrents de folliculites et des CD4 à 280 OUI* * depuis 2009 !!

30 Un patient âgé de 35 ans présente un pneumothorax dû à une pneumocystose pulmonaire Un patient âgé de 35 ans présente un pneumothorax dû à une pneumocystose pulmonaire OUI

31 Une patiente présente les lésions suivantes au niveau de son membre inférieur et elle a 297 CD4 Une patiente présente les lésions suivantes au niveau de son membre inférieur et elle a 297 CD4 OUI

32 CD4 = 20/mm³ CD4 = 20/mm³ OUI

33 Schémas de TARV

34 Modalités thérapeutiques Monothérapie= Non Bithérapie= Non Trithérapie= Oui boost IP boost IP (Quadrithérapie= Oui) Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale

35 temps Charge virale Monothérapie Bithérapie (2NUC) Combinaisons puissantes Indétectable log log

36 Choix de la 1ère ligne 2 NUC (INRT) + 1 Non NUC (INNRT) 2 NUC (INRT) + 1 Non NUC (INNRT) 1 ère ligne dautres lignes !! 1 ère ligne dautres lignes !! mais accès difficile mais accès difficile PROTEGER la 1 ère ligne au maximum PROTEGER la 1 ère ligne au maximum OBSERVANCE / éducation thérapeutique OBSERVANCE / éducation thérapeutique

37 ARV N° 1 NUC 1 ARV N° 2 NUC 2 ARV N° 3 Non NUC AZTouTDF ( ténofovir) 3 TC OuFTC(emtricitabine)NVPouEFZ Choix de la 1ère ligne TDF + FTC + EFZ = Atripla (combiné) = programme Ntal Burundi

38 Effets secondaires des ARV avantages et inconvénients… avantages et inconvénients…

39 Inhibiteurs de la fusion cytoplasme pénétration Récepteur CD4 Co-récepteurs adhésion fusion ARNm transcription particule virale mature membrane cellulaire noyau assemblage traduction ADN proviral intégré VIH bourgeonnement Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV Inhibiteurs de la transcription inverse NRTI, NNRTI Action de la protéase Daprès Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) :

40 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI] Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Avantage Peu de comprimés (2/j) Peu de comprimés (2/j) Pas dintolérance digestive Pas dintolérance digestive Formes combinées avec dautres ARV Formes combinées avec dautres ARV Inconvénients Inconvénients Anémies parfois graves Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Céphalées parfois sévères Myopathies Myopathies Lipodystrophies Lipodystrophies

41 Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages Avantages Peu de comprimés (2/j) Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de lhépatite B Activité aussi contre le virus de lhépatite B Formes combinées avec dautres ARV Formes combinées avec dautres ARV Inconvénients Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation FTC (emtricitabine) : idem 3Tc FTC (emtricitabine) : idem 3Tc Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2)

42 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3) Stavudine (d4T, zerit…) : ne plus utiliser Stavudine (d4T, zerit…) : ne plus utiliser Avantages Avantages Peu de comprimés (2/j) Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec dautres ARV Formes combinées avec dautres ARV Bonne tolérance initiale Bonne tolérance initiale Inconvénients Inconvénients Risque de neuropathie périphérique Risque de neuropathie périphérique ARRET si diagnostic confirmé ARRET si diagnostic confirmé Lipodystrophie +++ Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Acidoses lactiques hépatites hépatites Très difficile à utiliser plusieurs années Très difficile à utiliser plusieurs années nest plus recommandé en 1ère et 2ème ligne nest plus recommandé en 1ère et 2ème ligne

43 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4) Didanosine (ddI, videx…) Didanosine (ddI, videx…) Avantages Avantages Peu de comprimés (1/j) Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale Bonne tolérance initiale Inconvénients Inconvénients Risque de neuropathie périphérique Risque de neuropathie périphérique ARRET si diagnostic confirmé ARRET si diagnostic confirmé Pancréatites Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas Doit être pris à jeun à distance des repas

44 Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5) Abacavir (ziagen…) Abacavir (ziagen…) Avantages Avantages Peu de comprimés (2/j) Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées Existence de formes combinées Inconvénients Inconvénients Risque de réaction dhypersensibilité Risque de réaction dhypersensibilité

45 Lanalogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1) Ténofovir (TDF, viread…) Ténofovir (TDF, viread…) Avantages Avantages Peu de comprimés (1/j) Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de lhépatite B Activité contre le virus de lhépatite B Inconvénients Inconvénients toxicité rénale à long terme toxicité rénale à long terme

46 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI] Nevirapine (viramune…) Nevirapine (viramune…) Avantages Avantages Peu de comprimés (2/j) Peu de comprimés (2/j) 2 prises /j (1 seule possible) 2 prises /j (1 seule possible) Excellente tolérance long terme Excellente tolérance long terme Inconvénients Inconvénients Résistance facile Résistance facile => bien connaître les règles darrêt : J-15 NVP puis NUCs => bien connaître les règles darrêt : J-15 NVP puis NUCs Réaction allergique cutanée (20%) Réaction allergique cutanée (20%) => Posologie progressive : 1 cp puis 2 cp à J15 => Posologie progressive : 1 cp puis 2 cp à J15 Pb si forme combinée Pb si forme combinée Attitude fonction de la gravité (4 stades) Attitude fonction de la gravité (4 stades) dosage ALAT dosage ALAT Hépatite allergique grave Hépatite allergique grave Surtout chez femme, enceinte, peu immunodéprimée Surtout chez femme, enceinte, peu immunodéprimée

47 Grades OMS rash cutané 1 : érythème peu étendu 1 : érythème peu étendu 2 : érythème diffus, intense 2 : érythème diffus, intense 3 : sur érythème diffus, vésicules et petits décollements 3 : sur érythème diffus, vésicules et petits décollements 4 : atteintes muqueuses ; bulles 4 : atteintes muqueuses ; bulles

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50 Allergie/rash à NVP : CAT grade 1 : grade 1 : NVP ½ dose : poursuite NVP ; quand arrêt rash pleine dose NVP ½ dose : poursuite NVP ; quand arrêt rash pleine dose NVP pleine dose : ½ dose puis reprendre NVP pleine dose : ½ dose puis reprendre grade 2 : Arrêt NVP EFV grade 2 : Arrêt NVP EFV reprise possible NVP mais sous surveillance reprise possible NVP mais sous surveillance grade 3 : arrêt NVP IP (EFV possible) grade 3 : arrêt NVP IP (EFV possible) jamais reprise NVP jamais reprise NVP grade 4 : arrêt NVP IP (pas EFV) grade 4 : arrêt NVP IP (pas EFV) jamais reprise NVP jamais reprise NVP

51 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2) Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages Avantages Peu de comprimés (1/j) Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Une seule prise Excellente tolérance long terme Excellente tolérance long terme Inconvénients Inconvénients Résistance facile Résistance facile => bien connaître les règles darrêt => bien connaître les règles darrêt Effets secondaires neuro-psy. au début Effets secondaires neuro-psy. au début Vertiges, rêves bizarres, irritabilité Vertiges, rêves bizarres, irritabilité Sd dépressifs ou troubles psy Sd dépressifs ou troubles psy allergie (rare ; < NVP) allergie (rare ; < NVP) cutanée, rarement cutanée, rarement hépatique hépatique

52 Les inhibiteurs de protéases (1) Kaletra, Aluvia (lopinavir+ ritonavir) Kaletra, Aluvia (lopinavir+ ritonavir) Avantages Avantages Puissance antivirale très importante Puissance antivirale très importante Inconvénients Inconvénients Troubles digestifs fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles digestifs fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (lipodystrophies, diabète, augmentation du cholestérol…) Troubles métaboliques (lipodystrophies, diabète, augmentation du cholestérol…)

53 Les inhibiteurs de protéases (2) Atazanavir associé au ritonavir Atazanavir associé au ritonavir Avantages Avantages Puissance antivirale très importante Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique Bonne tolérance métabolique Inconvénients Inconvénients Ictère clinique (sans gravité) Ictère clinique (sans gravité) Colique néphrétique Colique néphrétique bien boire bien boire

54 Points forts effets secondaires Aucun ARV nest sans inconvénient Aucun ARV nest sans inconvénient Mais bénéfice énorme les meilleurs « amis » des patients les meilleurs « amis » des patients Dautant plus fréquent que Dautant plus fréquent que Déficit immunitaire important Déficit immunitaire important Patient angoissé ! Patient angoissé ! rassurer en expliquant ++ rassurer en expliquant ++

55 Points forts effets secondaires Certains effets secondaires Certains effets secondaires imposent larrêt immédiat : imposent larrêt immédiat : neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique, allergie sévère, hépatite sévère neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique, allergie sévère, hépatite sévère contre-indiquent la réintroduction contre-indiquent la réintroduction ABC, NVP/EFZ si allergie sévère ABC, NVP/EFZ si allergie sévère disparaissent avec le temps (précoces) disparaissent avec le temps (précoces) Tbles neuro-psy (EFZ) Tbles neuro-psy (EFZ) Trbles digestifs (IP, +/- tous) Trbles digestifs (IP, +/- tous) apparaissent avec le temps (tardifs) apparaissent avec le temps (tardifs) lipodystrophies lipodystrophies dyslipidémie, diabète… dyslipidémie, diabète…

56 Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses: Modification de la répartition des graisses: impression de « corps qui change » impression de « corps qui change » Lipo atrophie: Lipo atrophie: Amaigrissement du visage +++ Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) Lipo hypertrophie Lipo hypertrophie bosse de bison bosse de bison accumulation de graisse abdominale accumulation de graisse abdominale

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61 Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif Diagnostic souvent tardif pas de critère prédictif pas de critère prédictif Dose cumulée-dépendance Dose cumulée-dépendance Traitements en cause: tous Traitements en cause: tous Mais surtout les NUC anciens : D4T, DDI, AZT Mais surtout les NUC anciens : D4T, DDI, AZT Moins le 3TC et les plus récents Moins le 3TC et les plus récents les IP les IP

62 Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir Conduite-à-tenir Pas de traitement spécifique Pas de traitement spécifique Modification ARV en cause : devenir à l arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire Modification ARV en cause : devenir à l arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire diététique ++ diététique ++ huile de palme !! huile de palme !! + sucre, sel !! + sucre, sel !! activité physique ++ activité physique ++ Prévention : choix en 1ère ligne dARV les moins toxiques Prévention : choix en 1ère ligne dARV les moins toxiques

63 Les effets secondaires : résumé Précoces (< 1 mois) Précoces (< 1 mois) Rash cutanés: surtout névirapine Rash cutanés: surtout névirapine Hypersensibilité: abacavir Hypersensibilité: abacavir Troubles neuro-psy : EFZ Troubles neuro-psy : EFZ Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Tardifs Tardifs Lipodystrophies: INTI, IP Lipodystrophies: INTI, IP Acidoses lactiques: INTI Acidoses lactiques: INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

64 Les effets secondaires : résumé Précoces et tardif Précoces et tardif Hépatites: surtout névirapine Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: indinavir, atazanavir Coliques néphrétiques: indinavir, atazanavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV

65 conclusion tendance à début plus précoce des ARV tendance à début plus précoce des ARV stade III et IV ou CD4 < 350 /mm3 stade III et IV ou CD4 < 350 /mm3 mais jamais en « urgence » mais jamais en « urgence » CD4 pas indispensables pour initier TARV CD4 pas indispensables pour initier TARV trithérapie toujours trithérapie toujours la base : 2 NUC + 1 NNUC la base : 2 NUC + 1 NNUC ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat

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