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SIGNALISATION DU TGF DANS LE CANCER DU FOIE. MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT FOIE NORMAL CIRRHOSE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE Progression tumorale.

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1 SIGNALISATION DU TGF DANS LE CANCER DU FOIE

2 MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT FOIE NORMAL CIRRHOSE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire

3 Espace de Disse

4 Cellule endothéliale Cellule Kupffer Cellule étoilée Hépatocytes LESPACE DE DISSE pit cell Foie Fibrotique : dépôt dune matrice riche en collagéne fibrillaire

5 TGF- et cancer Suppresseur de tumeurPromoteur de tumeur

6 Proliférationcellulaire Expression de la matrice extracellulaire Apoptose Régulation de lhoméostasie des lymphocytes Différenciationcellulaire VasculogénèseAngiogénèse TGF - : Cytokine multifonctionnelle TGF - From Marion Bourgeade

7 III I P P P Phosphorylation des substrats membrane plasmique II P Récepteur de type II Récepteur de type I TGF- GS Activation des récepteurs du TGF- From Marion Bourgeade

8 Smad3 Smad4 II I TGF- TGF- MH1 MH2 P sites SBE MH1 MH2 MH2 P MH1 MH2 Smad2 MH1 MH2 P MH1 MH2 P sites ARE MH1 MH1 MH2 Fast P P From Marion Bourgeade

9 DomaineMH2 linker Smad1/5/8 Smad2 Smad3 Smad4 Smad6 Smad7 DomaineMH1 SSVS SSMS Exon3 SSVS I-Smad co-Smad R-Smad N C C C C C C N N N N N Les protéines Smads From Marion Bourgeade

10 Smad4 CBP/p300 R-Smad P FT + Smad4 Smad 2/3 P FT TGIF, Ski/SnoN HDAC _ Acétyle les histones et permet dactiver la transcription TGIF Recrute les histones déacétylases Empêche lassociation des Smads avec CBP/p300 Ski:SnoN Recrute les répresseurs N-cor sin3 et les histones déacétylases Empêche lassociation des Smads avec CBP/p300 From Marion Bourgeade

11 II Smad4 Smad2/3 P I P P TGF- TGF- Smad4 Smad2/3 P Smad7 Smad2/3 P Smad4 Transcription Noyau Cytoplasme ADN Smurf1/2 From Marion Bourgeade

12 Smad7 Noyau II Smad4 Smad2/3 P I P P TGF- TGF- Smad4 Smad2/3 P Cytoplasme Smad NFkB MAPK JAK1 STAT1 TGF- IFN- TNF- EGF From Marion Bourgeade

13 Daxx PAK1 HPK1 MKK4/MKK7 JNK ASK TAK1/TAB C-Jun P II I Ras MEKK1/4/MLK3 TGF- MKK3/MKK6 p38 ATF2 MEK1 ERK1/2 Elk1 RhoA/Rac1/CDC42 Rôle des MAPK dans la signalisation du TGF- From Marion Bourgeade

14 MH1 MH2 Smad4 MH1 MH2 Smad3 AP-1 SBE MH1 MH2 Smad4 Smad3 Sp-1 SBE MH2 MH1 From Marion Bourgeade

15 Roberts et al Atténuation de la voie des Smads et promotion de tumeurs

16 CEH quiescentes P Smad2 Smad4 P ARE PSmad2 Fast1 Smad4 P III P P Signalisation TGF- dans les cellules étoilées hépatiques SARA TGF inhibe la croissance, induit prot matrice P Smad3 Smad4 P PSmad3 III P P Smad4 P CEH activées P Smad2 TGF induit prot matrice P Smad2 Autres voies


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