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Le médicament Septembre 2012. Devenir du médicament dans lorganisme De son administration à son élimination, le médicament franchit dans lorganisme différentes.

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1 Le médicament Septembre 2012

2 Devenir du médicament dans lorganisme De son administration à son élimination, le médicament franchit dans lorganisme différentes étapes.

3 Schéma dune cellule

4 La membrane plasmique Les cellules sont caractérisées par leur membrane, leur noyau et leur cytoplasme. La membrane plasmique est une barrière indispensable entre le cytoplasme et le milieu extracellulaire.

5 La membrane plasmique Cest un film très fin constitué de molécules protéiques ( 50% de la masse) et lipidiques (également 50%): La taille des molécules lipidiques est petite comparée à celle des molécules protéiques:donc + de molécules lipidiques que protéiques.

6 La membrane plasmique Cest une double couche fluide de phospholipides dans laquelle flottent les protéines. Le cholestérol est un lipide : il joue un rôle particulier au sein de la membrane en la rendant moins déformable et en diminuant sa perméabilité aux petites molécules hydrosolubles.

7 La membrane plasmique

8 Les molécules hydrophobes (alcools, stéroïdes, anesthésiques locaux) peuvent facilement franchir la membrane en se dissolvant dans les lipides. Les ions K+, le glucose, ladrénaline pénètrent très difficilement: cest grâce aux protéines membranaires spécifiques de transport quelles peuvent traverser la membrane. La membrane est une barrière très efficace.

9 Perméabilité de la membrane plasmique

10 Les fonctions des protéines de la membrane Echange sélectif de la matière : transports membranaires, canaux ioniques, protéines impliquées dans lexocytose (Dans ce cas des particules destinées à être excrétées hors de la cellule sont entourées dans une vésicule) et lendocytose ( Des particules ou molécules peuvent aussi pénétrer dans la cellule par endocytose ) ET Adhérence à la matrice extracellulaire Connexion avec le cytosquelette Réception des signaux extracellulaires Transduction du signal par les molécules effectrices: protéines G Support dactivité enzymatique

11 Le transport membranaire Le transport membranaire est le passage d'une molécule ou d'un ion à travers une membrane plasmique. Il existe plusieurs types de transport membranaire que l'on regroupe en transport passif et en transport actiftransport passiftransport actif Le transport passif est un transport qui se fait sans apport d'énergie de la part de la cellule: Il en existe 3 types :la filtration, la diffusion et losmose. La filtration se produit à travers les parois des capillaires. C'est un mécanisme passif puisque l'énergie ne provient pas de la cellule, mais bien de la pression hydrostatique. La filtration du plasma sanguin a lieu dans les glomérules du rein.

12 Le transport passif La diffusion se fait selon le gradient concentration (du côté plus concentré vers celui moins concentré) jusqu'à l'atteinte d'un équilibre. De façon générale, la vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille des molécules et les substances liposolubles diffusent plus rapidement à travers les membranes que les substances hydrosolubles. Les ions se déplacent toujours du milieu le plus concentré (hypertonique) vers le moins concentré (hypotonique) pour rétablir l'équilibre!! = diffusion des molécules

13 Le transport passif : la diffusion facilitée la molécule ne traverse pas directement la membrane, mais doit utiliser une protéine transmembranaire de transport (canaux ioniques ou transporteurs). Le transport par les protéines de canal ionique est très spécifique, non saturable, extrêmement rapide et régulé, puisque les protéines de canal peuvent au besoin se fermer. Les transporteurs (perméases) peuvent changer de forme pour déplacer des molécules d'un côté à l'autre d'une membrane. Ce type de transport est saturable puisque, lorsque toutes les protéines de transport sont occupées, la vitesse ne peut plus augmenter. Le glucose, les acides aminés et les ions traversent les membranes par ce type de transport.

14 Le transport passif Exemples de médicaments qui agissent au niveau des canaux: 1.Antagonistes calciques dans les muscles lisses et le coeur 2.Anesthésiques locaux qui bloquent les canaux sodiques dans les terminaisons nerveuses.

15 Le transport passif L'osmose est un phénomène physique passif qui se produit seulement si les solutions sont séparées par une membrane semi- perméable.

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17 Passage passif à travers la membrane A contient davantage de molécules que B. Il y a déséquilibre. C'est donc l'eau qui va se déplacer pour diluer la solution A. L'eau se déplace toujours du milieu le moins concentré (hypotonique) vers le milieu le plus concentré (isotonique). Ce phénomène s'appelle Osmose.

18 Passage passif à travers la membrane Losmose est un transport passif.

19 Passage actif à travers la membrane Phénomène plus complexe qui nécessite un métabolisme énergétique

20 Passage actif à travers la membrane Il permet de transférer des substances contre un gradient de concentration.Il fait intervenir un métabolisme énergétique et des protéines membranaires de transport ex : 1. La pompe à sodium:glycosides cardiotoniques, diurétiques. 2. Le transport de noradrénaline : les antidépresseurs tricycliques prolongent lactivité de la noradrénaline en bloquant sa recapture dans les terminaisons nerveuses centrales.

21 La pompe à sodium/potassium La pompe Na/K/ATPase rétablit continuellement l'inégalité de répartition des ions Na+ et K+ de part et d'autre de la membrane. Elle fonctionne à un rythme plus ou moins rapide, s'adaptant à l'activité électrique du neurone.

22 Passage actif à travers la membrane Le transport actif se fait contre le gradient de concentration (du côté moins concentré vers le côté plus concentré). Il est le résultat de l'activité d'une protéine (perméase) et nécessite de l'énergie (sous forme d'ATP). Ce sont surtout les ions Na +, K + et Ca 2+ qui utilisent ce mode de transport.

23 1ère étape : Mécanismes physiologiques et biochimiques 1ère étape : Mécanismes physiologiques et biochimiques récepteurs/substances endogènes 2 exemples : liaison de récepteurs à des substances endogènes.

24 Les récepteurs Ces protéines,appelées récepteurs, répondent normalement à des substances endogènes: des transmetteurs synaptiques émis par les terminaisons nerveuses ex: dopamine, sérotonine,norépinéphrine,acétylcholine, glutamate, acide gamma aminobutyrique… ou des hormones : ex :1.hormones émises par les cellules des glandes endocrines 2.locales: acétylcholine,histamine, sérotonine,prostaglandines ….

25 Ex: les neurotransmetteurs

26 Ex : Substance qui agit sur la jonction neuromusculaire 1.Arrivée du potentiel daction dans les terminaisons cholinergiques 2.Libération dacétylcholine 3.Liaison de lacetylcholine sur les récepteurs musculaires.

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28 Ex : les hormones Le cortex surrénalien secrète 2 types dhormones :gluco et minéralo corticoïdes. Pénétration cellulaire et action sur la synthèse protéique.

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30 2ème étape: principaux mécanismes daction des médicaments récepteurs / médicaments Pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines spécifiques, présentes dans la membrane cellulaire

31 Actions exercées par les médicaments sur lorganisme -certains médicaments ont des propriétés physico-chimiques propres:diurétique osmotique -Certains médicaments inhibent les mécanismes de transport -Mais pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation sur des protéines de la membrane = récepteurs.

32 Interaction médicament - récepteur Des substances ou des médicaments qui se lient à des récepteurs spécifiques déclenchent une action biologique sont appelés des agonistes. La liaison du médicament à son récepteur: en fonction de la concentration du médicament, on obtient une courbe hyperbolique. Laffinité est une mesure de la force de liaison du médicament à son récepteur:linteraction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules

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34 Interaction médicament - récepteur Linteraction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules. Plus cette complémentarité « clef sur serrure » est importante et plus le nombre de liaisons est élevé, plus la force dattraction entre ces molécules sera grande et plus importante sera laffinité du médicament pour le récepteur.

35 Interaction médicament - récepteur Certains médicaments qui interagissent avec les récepteurs sont incapables de déclencher une action biologique et sont appelés des antagonistes.

36 Les médicaments antagonistes Les médicaments antagonistes compétitifs: ils se lient de manière réversible aux récepteurs et la réponse tissulaire peut revenir à la normale en augmentant la dose dagonistes. Les médicaments antagonistes irréversibles possèdent un effet qui ne peut être contrecarré en accroissant la concentration de lagoniste.

37 Autres types dantagonistes Les antagonistes non compétitifs: ils ne se lient pas au site du récepteur mais agissent en aval pour prévenir la réponse à lagoniste. Les antagonistes chimiques: ils se lient au médicament actif et linactivent, par ex. la protamine abolit leffet anticoagulant de lhéparine.

38 Les récepteurs: 4 types principaux I.les récepteurs canaux : exemple des benzodiazépines. II. Les récepteurs nucléaires : exemple des corticoïdes III. Les récepteurs liés à lactivité kinase: exemple de linsuline. IV.les récepteurs couplés aux protéines G

39 Récepteurs canaux activés Un exemple : hypnotiques/anxiolytiques. Lacide gamma aminobutyrique constitue le principal neurotransmetteur des terminaisons nerveuses. Les récepteurs GABA = gamma amino butyrique sont alors activés et augmentent la conductance au chlorure de la membrane du neurone.

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41 Récepteurs canaux activés Si administration de benzodiazépines: changement de conformation du récepteur GABA avec modification de laffinité et stimulation des effets.

42 Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Ils sont principalement localisés dans le noyau de la cellule. Ils contrôlent la transcription et la synthèse protéique. Ex : les hormones stéroïdiennes ou les médicaments comme la cortisone, la prednisolone,dexamethasone…

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44 Rappel: Le cortex surrénalien libère plusieurs hormones stéroïdes dans la circulation : -Les minéralo-corticoïdes -Les gluco-corticoïdes,principalement le cortisol (hydrocortisone). Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes

45 Ils diffusent dans les cellules : se lient aux récepteurs cytoplasmiques ;puis le médicament + récepteur entrent dans le noyau où ils stimulent ou inhibent la synthèse des protéines qui exercent les activités hormonales caractéristiques ( voir schéma) Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes

46 Récepteurs liés à lactivité dune enzyme Récepteurs de linsuline de type alpha et béta : 1.Liaison de linsuline + récepteur pénètre dans la cellule. 2.Activation de lenzyme tyrosine kinase qui initie une cascade de réactions qui conduisent aux effets de linsuline: augmentation de la capture du glucose,dacides aminés,de la synthèse des protéines, de la croissance cellulaire…

47 Récepteur lié à la protéine G En réponse à la fixation du ligand (neurotransmetteur - signal sensoriel), les récepteurs liés aux protéines G modulent les propriétés des canaux ioniques. Ils sont totalement distincts des canaux ioniques et exercent leurs effets via une protéine périphérique "collée" du côté cytoplasmique appelée protéine G. Le récepteur activé par la fixation du neurotransmetteur active une protéine G qui module directement ou indirectement (via un second messager) l'ouverture des canaux ioniques. Les protéines G convertissent et amplifient le signal. Ils assurent une transmission synaptique lente et interviennent aussi dans la régulation de la libération du neurotransmetteur par l'élément présynaptique. récepteurs liés aux protéines G

48 Les différentes étapes RésorptionAprès prise per os, application cutanée, injection sous cutanée… Elle comporte la traversée des membranes biologiques DistributionDes médicaments dans les différents compartiments de lorganisme, puis aux tissus: elle est effectuée par le sang et le liquide interstitiel ; les molécules des médicaments se trouvent fixées à des transporteurs.

49 MétabolismeBiotransformation des médicaments StockageDes médicaments et des substances toxiques dont lélimination est difficile ou impossible sont stockés.effet toxique. EliminationPar le rein, le foie, les poumons, le tube digestif…

50 RESORPTION Pour les médicaments administrés par voie orale : mécanisme dabsorption qui dépend de la liposolubilité des médicaments. Au niveau du tractus gastro-duodénal : Les molécules non ionisées liposolubles sont plus rapidement distribués dans lorganisme que les molécules ionisées

51 DISTRIBUTION La distribution du médicament dans lorganisme nest possible que lorsque le médicament a atteint la circulation. Les médicaments sont alors soit libres soit liés à lalbumine plasmatique. Cest la forme libre qui peut exercer une activité pharmacologique.

52 DISTRIBUTION Plusieurs constantes sont définies: 1. Le temps de ½ vie= temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié par rapport à sa concentration initiale

53 DISTRIBUTION 2. Le volume de distribution: -une valeur < 5 litres: le médicament est retenu dans le compartiment vasculaire -Une valeur < 15 litres: la distribution est limitée au compartiment extravasculaire -Une valeur > 15 litres: large distribution dans les compartiments aqueux de lorganisme et +/- dans les tissus. Cela permet de calculer la clairance du médicament: ceci apporte une indication sur la capacité du foie et du rein à éliminer le médicament.

54 DISTRIBUTION 1.Un médicament est donné à la dose de 150 mg, il est distribué uniquement dans le sang ( 3 l): concentration sanguine ? 50 mg/l 2.Un médicament est donné à la dose de 120 mg, il est distribué dans le compartiment vasculaire et extra- vasculaire ( 30 l): concentration sanguine ? 4 mg/l

55 DISTRIBUTION 3. La biodisponibilité: suite à une injection intraveineuse, la biodisponibilité est de 100%. Pour un médicament administré par voie orale: la proportion qui atteint la circulation systémique varie non seulement en fonction du médicament mais aussi du patient.

56 METABOLISME -EXCRETION Le foie constitue le site principal du métabolisme des médicaments.Dautres organes comme le tractus gastro- intestinal et les poumons peuvent également être actifs. Le passage par le foie : métabolisme de premier passage. Excrétion rénale Excrétion biliaire.

57 La pharmacologie médicale : étude des interactions entre les médicaments et les tissus du corps humain Pharmacodynamie: Etude de laction exercée par les médicaments sur lorganisme Pharmacocinétique: Etude du sort du médicament dans lorganisme : absorption, distribution, métabolisme et excrétion.

58 Autres exemples de mécanismes daction de médicaments Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal Médicaments anti parkinsoniens

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60 Estomac : aspects physio-pathologiques Cellules pariétales:Cellules pariétales: secrètent de lacide dans lestomac -secrétion assurée par une pompe à protons H+/K+ ATPase- 3 types de récepteurs: histamine,gastrine et muscarinique Cellules paracrinesCellules paracrines : libération dhistamine- 2 types de récepteurs : gastrine et muscarinique. Cellules mucosales: secrétion dun gel de mucus + HCO3 - gradient de pH qui permet de maintenir la muqueuse gastrique à un pH neutre même si le contenu de lestomac est à ph 2 Cellules G dans la muqueuse antrale : secrétion de gastrine. Helicobacter pylori est une bactérie gram- mobile et spiralée dans le fond de la couche de mucus- dans 70% des ulcères gastriques.infection induit une gastrinémie qui stimule la secrétion acide et provoque des ulcères.

61 Médicaments : traitement de lulcère gastro- intestinal 1. diminution de la secrétion gastrique : -antagonistes des récepteurs histaminiques H2 : ils bloquent laction de lhistamine sur les cellules pariétales et réduisent la secrétion gastrique. -inhibition enzymatique de la pompe à protons :également tt du reflux oesophagien et du syndrome de Zollinger-Ellison. 2. Eradication du germe : H.pylori association dantibiotique et dinhibiteur de lacidité. 3.Protecteurs de la muqueuse: les sels de bismuth( grande affinité pour les glycoprotéines des muqueuses) dans les tissus nécrosés et les cratères ulcéreux 4. Antiacides: ce sont des bases qui induisent une augmentation du pH interne de lestomac.

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63 Médicaments antiparkinsoniens Maladie de Parkinson: affection des noyaux de la base du cerveau, perte des mouvements, une rigidité et un tremblement. Déficit important des concentrations en dopamine dans les noyaux de la base(noyau caudé, putamen, globus pallidus) 1 ère affection associée à une anomalie dun neurotransmetteur.Cest une dégénerescence de la voie dopaminergique nigrostriée. Thérapeutique de substitutionThérapeutique de substitution: Dopamine = non car ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Le précurseur= lévodopa ou L- dopa associé à un inhibiteur de la décarboxylase Médicaments qui provoquent la libération de la dopamine Agonistes dopaminergiques: la bromocriptine ( dérivés de lergot de seigle)qui agissent directement sur les récepteurs de la dopamine. Antagonistes muscariniques:ils agissent sur les récepteurs.


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