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Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido -peptique Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre.

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1 Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido -peptique Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre dInvestigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM9504 Cours de pharmacologie L3 – UE3 Support pédagogique de lenseignement présentiel, 02/10/2012

2 2 1. Rappels physiologiques - Pathologie acido-peptique 2. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) 3. Reflux gastro-oesophagien (RGO) 4. Bases pharmacologiques des traitements Agents qui réduisent lacidité gastrique 1. Anti-acides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Agents protecteurs de la muqueuse gastrique 4. Topiques gastro-duodénaux 5. Analogues des prostaglandines 5. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale Plan du cours

3 3 Les médicaments du système digestif I. ESTOMAC – DUODENUM Anti-acides Anti-ulcéreux Topiques gastro-duodénaux Prokinétiques Anti-émétiques II. INTESTIN - COLON Laxatifs Anti-diarrhéiques Modificateurs de la résorption intestinale Flores de substitution IV. VESICULE BILIAIRE Acides biliaires III. PANCREAS Enzymes pancréatiques

4 4 PHYSIOLOGIE de la SECRETION GASTRIQUE

5 5 Rappels physiologiques

6 6

7 7 Les cellules gastriques et leurs sécrétions Rappels physiologiques

8 8 1) Médicaments de la pathologie acido-peptique Généralités Les médicaments: Physiopathologie - mécanismes daction Classes médicamenteuses La prescription médicamenteuse en pratique – indications 2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale: prokinétiques I. ESTOMAC - DUODENUM

9 9 1)Médicaments de la pathologie acido-peptique : Généralités 9

10 10 Pathologie acido-peptique 1. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) 2. Reflux gastro-oesophagien (RGO) 3. Autres atteintes muqueuses liées au stress 4. Dyspepsies non ulcéreuses = Déséquilibre entre: Facteurs dagression: acide chlorhydrique, pepsine, bile Facteurs de défense: mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux sanguin et le processus de restitution et de régénération

11 11 1. Ulcère peptique = perte de substance du revêtement gastrique ou duodénal Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans ) évolue par poussées U. duodénal (bulbe) : augmentation de lacidité gastrique U. gastrique (angulus) : diminution de la cytoprotection Epidémiologie - incidence en diminution constante Ulcère duodénalUlcère Gastrique Incidence annuelle 0,2%0,05% Pic dincidence40-50 ans60 ans Sexe >> sexe ratio=1 Mortalité1%2,5%

12 12 1. Ulcère peptique (suite) Causes: Helicobacter pylori +++ (90% U. duodénal, 80% U. gastrique) AINS Étiologies rares: syndrome de Zollinger-Ellisson (gastrinome), mastocytose, hyperparathyroïdie… Facteurs de risque: Âge, tabac, alcool Facteurs génétiques Peut se révéler par : Des crampes douloureuses épigastriques Une complication Sténose Hémorragie Perforation Transformation maligne (U. gastrique)

13 13 1. Ulcère peptique (suite) Diagnostic Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies Objectifs du traitement (après dg) Soulager la douleur Guérison= absence de récidive sans traitement Prévention les récidives avec traitement Prévenir les complications Absence deffets indésirables Traitement Élimination des facteurs de risque associés (AINS, tabac, alcool, café…), hygiène de vie Traitement médicamenteux

14 14 2. RGO Contenu de lestomac et du duodénum reflue dans lœsophage inflammation (œsophagite) érosion RGO associé: Distension gastrique Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de lœsophage Diminution du péristaltisme de lœsophage Objectif du traitement: Soulagement des symptômes Amélioration de la qualité vie Prévenir les complications: métaplasie de Barrett (adénocarcinome+)

15 15 3. Autres pathologies Lésions aigues de stress (situation de réanimation) Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48 heures Présence de troubles de la coagulation Dyspepsies = regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie haute de labdomen liés à la prise alimentaire, persistant ou récidivant depuis plus de 3 mois

16 16 1)Médicaments de la pathologie acido-peptique : Les médicaments 16

17 17 Les médicaments Agents qui réduisent lacidité gastrique 1. Anti-acides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Agents protecteurs de la muqueuse gastrique 4. Topiques gastro-duodénaux 5. Analogues des prostaglandines = médicaments anti-ulcéreux Anti-sécrétoires

18 18 Agents qui réduisent lacidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes daction Cellules pariétales: récepteur gastrine, histamine (H2), acétylcholine (M3) Sécrétion acide: H + /K + ATPase par prise des aliments Stimulation par gastrine ou ach ° Ca++ protéines-kinases H + /K + ATPase Cellules entérochromaffines (ECL) histamine ° AMPc protéines-kinases H + /K + ATPase Sécrétion de H + suivi par le Cl - (passive) = HCl pH estomac= 1 /pH sang= 7,3

19 19 Agents qui réduisent lacidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes daction

20 20 Pouvoir tampon Neutralisation des ions H+ Protection de la muqueuse gastrique par pouvoir couvrant parfois par modification du mucus gastrique = réduction de lacidité gastrique Souvent associés à lacide alginique (alginate) = pansement gastrique (radeau mousseux) Après les repas: effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour 1. Bicarbonate de sodium (NaHCO 3 ): CO 2 + NaCl CO2 : éructations NaCl : rétention liquidienne (IC, HTA, IR) 1. Anti-acides

21 21 1. Anti-acides 2. Carbonate de calcium (CaCO 3 ) : CO 2 + CaCl 2 Doses excessives + aliments: alcalose métabolique, hypercalcémie 3. Al(OH) 3, Mg(OH) 2 pas de gaz= pas déructations Mg= diarrhée, Al= constipation/ IR+++ Exemples: Al(OH) 3 +Mg(OH) 2 + sorbitol = Maalox® NaHCO 3 + CaCO 3 + acide alginique = Gaviscon® Précaution: Modification de labsorption dautres meds( °pH, liaison): tétracyclines, FQ, itraconazole, sels de fer. Eviter utilisation prolongée chez les IR

22 22 2. Antagonistes des récepteurs H2 22 Pharmacodynamie: Antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2. 22

23 23 2. Antagonistes des récepteurs H2 Inhibition de la Principale Voie dActivation de la sécrétion acide : Blocage des récepteurs H2 des cellules pariétales des glandes fundiques Inhibent la sécrétion acide (base + repas) avec puissance : 60 – 70% / 24 heures Surtout la nuit (histamine) +++ (90%) Action diurne modérée (60-80%) 2 fois par jour ou 1 fois le soir+++ Effet rapide, bref, dintensité modérée Tolérance pharmacodynamique+++

24 24 2. Antagonistes des récepteurs H2 Pharmacocinétique: Absorption intestin effet de premier passage hépatique 50% de biodisponibilité (sauf nizatidine 90%) Demi-vies 2-3 heures, Liaison protéique= 30% Élimination: urinaire+++ : dose si IR

25 25 2. Antagonistes des récepteurs H2 Les médicaments: DCIPuissance relative Dose nécessaire pour obtenir 50% dinhibition acide pendant 10 heures Dose usuelle pour traiter lulcère duodénal ou gastrique aigu Nom commercial Cimétidine1400 à 800 mg800 mg au coucher ou 400mg, 2 fois par jour Tagamet ®, Somédine® Ranitidine4 à 10 x150 mg300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour Raniplex®, Ulcirex®, Azantac® Nizatidine4 à 10 x150 mg300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour Nizaxid® Famotidine20 à 50 x20 mg40 mg au coucher ou 20mg, 2 fois par jour Pepdine®, Pepcidac® IV

26 26 2. Antagonistes des récepteurs H2 Effets indésirables: < 1% des patients Diarrhée ou constipation, céphalées, fatigue, myalgies, « rash » cutanés Changement de létat mental (confusion, hallucination, agitation): âgés ou IR Effets indésirables de la cimétidine Gynécomastie/impuissance: antagonisme rec. androgènes Galactorrhée: ° sécrétion de prolactine Interactions médicamenteuses+: Inhibiteur du cytochrome P450= prolonge la demi-vie meds métabolisés (warfarine, propranolol, sulfamides hypoglycémiants, anti-calciques…)

27 27 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacodynamie: Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons

28 28 Sécrétion dacide chlorhydrique

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30 30 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pro-médicaments inactifs préparations gastroprotegées absorption intestinale (I. grêle) distribution sécrétion dans la zone canaliculaire des cellules pariétales pH acide sulfénamide drogue active (bloquée dans canalicule avec, atome de soufre libre) pont disulfure avec sous unité de lATPase inhibition irréversible pompe à protons Gastroprotection= absence de transformation dans lestomac Active en milieu acide= absence deffet sur ATPase colon/rein

31 31 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacodynamie (suite): Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons Bloque sécrétion à jeun et postprandiale : 90-98%/24heures Action puissante, dose-dépendante Action prolongée (renouvellement de la pompe heures) 1 prise unique permet inhibition de 24 heures Mais contrôlent moins bien lacidité nocturne 31

32 32 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacocinétique (suite) Biodisponibilité diminuée 50% par la nourriture: prise à jeun+ (1 heure avant le premier repas de la journée) Demi-vie courte 1,5 heure mais effet prolongé, Fixation protéique: 95% Inhibition complète après 3-4 jours Métabolisme hépatique= métabolites inactifs (pas dajustement de posologie si IR) Administration IV= continu ou bolus répétés

33 33 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les médicaments Effets indésirables : 1 - 4% des patients Nausées, vomissements, flatulence, céphalées, vertiges, réactions cutanés allergiques, hématologiques Infections digestives (voyageurs!) DCIPleine dose (standard)Nom commercial Esoméprazole40mg/jourInexium® Lansoprazole30mg/jourOgast®, Lanzor® Omeprazole20mg/jourMopral®, Zoltum® Pantoprazole40mg/jourEupantol®, Inipomp®, Rabéprazole20mg/jourPariet® IV

34 34 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie ° pH= ° gastrine Hyperplasie des ECL= carcinome gastrique? Problèmes potentiels liés à la diminution de lacidité ° des souches nitrate-réductase + cancer? si H. pylori+ = inflammation chronique gastrique atrophie gastrique ou métaplasie intestinale cancer? Interactions médicamenteuses ° pH gastrique Métabolisme par cytochrome P450: rarement significatives Attention à la coprescription de lAtazanavir ou du Clopidogrel (perte defficacité de ces derniers)

35 35 Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Physiopathologie- mécanismes daction Mécanismes de défense: Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches Sécrétion épithéliale de bicarbonate Flux sanguin Processus de restitution Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate

36 36 4. Topiques gastro-duodénaux Sucralfate (Ulcar®) = sel de saccharose + hydroxyde daluminium Protection mécanique : formation gel visqueux fixation sur les lésions muqueuses Fixation sels biliaires et pepsine Stimulation facteurs de protection ( prod. PG) Couvre lulcère pendant 6 heures 1gr, 4 prises/jour min. À distance des repas (30 avant ou 2 heures après) À distance dautres médicaments Pas deffet indésirables généraux (constipation)

37 37 5. Analogues de prostaglandines PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin Inhibition sécrétion acide Misoprostol (Cytotec ®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation Absorption rapide, demi-vie: 30 min; 4 prises par jour nécessaire Indications Trt de lulcère gastrique ou duodénal évolutif Trt des lésions GD induites par les AINS Trt préventif des lésions GD chez les sujets âgés

38 38 5. Analogues de prostaglandines Contre-indications Grossesse ou femme en période dactivité génitale Risque de foetopathies Risque de contractions utérines et dinterruption de grossesse Effets indésirables Diarrhée +++ dose-dépendante Troubles gastro-intestinaux Céphalées, vertiges

39 39 1)Médicaments de la pathologie acido-peptique: La prescription médicamenteuse 39

40 40 Mécanismes daction

41 41 Prescription dun médicament anti-ulcéreux Recommandations de bonne pratique de lAfssaps: Adulte: novembre (enfant: juin 2008) Basées sur la revue de la littérature: 1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention 2. Prescription dIPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations: RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe dalarme En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque

42 42 1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Éradication de lH.pylori 70% succès IPP agissent en favorisant laction des ATB ( ° pH gastrique) ATB: penser aux résistances bactériennes Observance (effets indésirables digestifs)+++ Contrôle de léradication 4 semaines après fin du ttt Ex. omeprazole 20mg x 2/j + clarithromycine 1g/j + amoxicilline 2g/j

43 43 1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Ulcère duodénal Éradication de HP pendant 7 j Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 3 semaines uniquement si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la poursuite dun traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou antiagrégant Contrôle de léradication: Contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué Ne pas prescrire dentretien en cas déradication de HP 43

44 44 1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Ulcère gastrique Éradication de HP pendant 7 j Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 7 semaines Une endoscopie de contrôle est indispensable dune part pour sassurer de la guérison de lulcère gastrique et dautre part pour faire des biopsies de lulcère à la recherche dun cancer méconnu Ne pas prescrire dentretien en cas déradication de HP 44

45 45 2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise dAINS Traitement: Arrêt AINS + IPP à pleine dose: 4 semaines pour U. duodénal 8 semaines pour U. gastrique Si prise dAINS indispensable: poursuite du traitement par IPP Prévention: AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte Analogues de PG Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole): ne se justifie pas sauf situations à risque: plus de 65 ans ; antécédent dulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué association à un antiagrégant plaquettaire, notamment laspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant 45

46 46 3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise dAINS Rechercher causes spécifiques Ulcère duodénal IPP pleine dose 4 semaines Indications des IPP (demi-dose) au delà de 4 semaines uniquement si: - persistance des symptômes après évaluation clinique - complications initiales - récidives - terrain à risque Ulcère gastrique IPP pleine dose pendant 8 semaines Au delà poursuite possible des IPP si: - ulcère de grande taille (> 1 cm) - facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme) - persistance des symptômes après évaluation clinique 46

47 47 4. Ulcères duodénal et gastrique: hémorragie digestive haute Traitement Seuls IPP recommandés Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité: IPP (bolus puis IV lente) pendant heures puis relais voie orale à pleine dose Si hémorragies sans signes de gravité: IPP pleine dose voie orale si possible Prévention Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une hémorragie dorigine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement ne peut être interrompu 47

48 48 5. RGO 1. RGO sans œsophagite: Symptômes typiques et espacés (<1x/semaine): antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus): IPP ½ dose pendant 4 semaines (sauf oméprazole pleine dose). Si échec endoscopie

49 49 5. RGO 2. RGO avec œsophagite: Œsophagite non sévère: IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants Œsophagite sévère: IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandé en cas de non cicatrisation: ° dose IPP 49

50 50 5. RGO Rechutes fréquentes ou précoce: IPP en entretien à dose minimale efficace: à la demande si absence dœsophagite initiale, en continu après cicatrisation dune œsophagite Manifestations extradigestives isolées: pas de preuves de lefficacité des anti-sécrétoires A noter: Lassociation danti-acides aux IPP nest pas justifiée sauf pendant les premiers jours du ttt par IPP 50

51 51 6. Autres pathologies Lésions aiguës de stress (situation de réanimation): Aucun médicament na la AMM dans cette indication préventive En présence de FDR pas de données pour recommander plutôt lutilisation des IPP ou des anti-H2 Dyspepsie pas de preuves de lefficacité des antisécrétoires Aucun IPP na dAMM dans cette indication et pourtant….. celle-ci concerne 11 à 25% des prescriptions dIPP! 51

52 52 Données économiques Liste des 10 molécules les plus remboursées par la CPAM en 2005 Les prescriptions des IPP sont souvent inadaptées: Endoscopie digestive haute Respect des indications (recommandations) 52 Plavix® 357,3 M Tahor® 307,7 M Sérétide® 210 M Elisor® 162,9 M Inexium® 128,3 M Vasten® 123,4 M Triatec® 122,6 M Mopral® 115,9 M Zocor® 106,4 M Glivec® 101,1 M 52

53 53 Données sociales Les IPP sont pris de façon inadéquate par nos patients Une étude de surveillance des prescriptions dIPP pour RGO aux USA a montré que seuls: - 27% le prenne « correctement » (60 mn avant nimporte quel repas) - 9,7% le prenne de façon optimale (entre 15 et 60 mn avant le petit déjeuner) Dans une étude de pratique sur 1046 MG aux USA, seuls 36% expliquaient à leur patient les modalités de la prise de lIPP prescrit. 53 Mieux informer nos patients pour améliorer l'efficacité du ttt Pezanoski j, Gastroenterol 2003 Chey WD, Am J Gastroenterol

54 54 2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale 54

55 55 Généralités Contractions musculaires intestinales (+secrétions acides et enzymatique)= composante entérique du SNA Contraction: Ach, sérotonine, substance P, motiline Relaxation: VIP, NO, ATP, dopamine Stimulation sélective de la fonction motrice du tube digestif= agents prokinétiques Indications: hypomotilité gastrointestinale: RGO Vidange gastrique diminuée: gastroparésie (diabète…) Hypomotilité post-chirurgicale Constipation

56 56 1. Antagonistes de la dopamine Métoclopramide (Primperan®) + Dompéridone (Motilium®) Antagonisme du réc. D2 de la dopamine TΔ: potentialise la stimulation cholinergique du muscle lisse Tronc cérébral: puissante action anti-nauséeuse et anti-émétique Action: ° péristaltisme œsophagien ° pression du sphincter inférieur de lœsophage Accélèrent la vidange gastrique Effets indésirables: Métoclopramide: effets SNC (agitation, somnolence, anxiété, signes extrapyramidaux) + hyper PRL Dompéridone: passe pas BHE 56

57 57 2. Autres Cisapride (Prepulsid®) Agoniste des réc. à la sérotonine 5-HT 4 = stimule la libération dAch Mêmes actions que antagoniste de la dopamine + ° la motilité de lI. grêle et du côlon Attention!!!!: allongement du QT et arythmies cardiaques graves: disponible que pour lenfant >36 mois Cholinomimétiques (néostigmine) Inhibiteur de lacétylcholinestérase: augmente vidange de lestomac, I. grêle, colon Rarement utilisés Macrolides (érythromycine) Stimulent directement les récepteurs de motiline IV pour les patients avec gastroparésie 57

58 58 Physiopathologie - destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale - évolue par poussées. Peut se révéler par : - des crampes douloureuses épigastriques - une complication Hémorragie Perforation Sténose Est aggravé par la sécrétion chlorhydrique gastrique Est favorisé par la présence dHelicobacter pylori (son éradication diminue le risque de récidive dans lannée, de 60 à 5%) Lulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique A retenir

59 59

60 60

61 61 Diagnostic - Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies - recherche de cancer si lésion gastrique - recherche dHelicobacter pylori - Recherche dune autre cause : AINS, Crohn duodénal, Zollinger Ellison Traitement Débuté après confirmation du diagnostic par fibroscopie A retenir

62 62 Les médicaments de lUlcère GD et du RGO 1. Les Antisécrétoires - Inhibiteurs de la pompe à protons Chef de file : Oméprazole Inhibent la sécrétion gastrique acide de manière puissante et prolongée - Inhibiteurs des récepteurs H2 à lhistamine Chef de file : Cimétidine Inhibent la sécrétion gastrique acide 2. Antisécrétoires et cytoprotecteurs Analogue de la prostaglandine E1 = Misoprostol 3. Antiacides à effet topique prolongé Sucralfate (polysaccharide sulfate + aluminium) 4. Antiacides à base daluminium et de magnésium neutralisent lHCl gastrique


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