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Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies:

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1 Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies: - MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

2 Réduction de la sécrétion gastrique acide ANTISECRETOIRES Introduction Cellule Pariétale Acido - secrétante

3 Cellule Pariétale Inhibition de la sécrétion acide Pompe à proton H+K+ ATPase Hcl Pôle basal Pôle apical

4 Pompe à Proton Hcl Canalicule sécrétoire

5 Cellule Pariétale Inhibition de la sécrétion acide Anti-H2 Anti-cholinergiques Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée H+K+ ATPase Hcl

6 Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) Molécules de deuxième génération : - Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole Inhibiteurs de la Pompe à Proton

7 Benzimidazoles substitués oesomeprazole Omeprazole et les autres ….. - Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole selon la molécule Pantoprazole

8 PANTOPRAZOLE 3 ème IPP dans le monde : mise sur le marché mondial. 25,5 millions de patients traités 3 ème IPP dans le monde : mise sur le marché mondial. 25,5 millions de patients traités

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10 Pantoprazole = Pro drogue inactive H+ Sulfenamide cyclique : Métabolite actif + SH - Inhibition irréversible de la Pompe à Proton H + K + ATP ase Canalicule sécrétoire PP activée Canalicule sécrétoire PP activée Interaction covalente avec la pompe à proton Mécanisme daction « Protonation »

11 Mécanisme daction Pole apical Cellule Pariétale Liaison covalente du sulfénamide cyclique,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H + K + ATP ase activée β ɑ Lumière Canalicule = Milieu Acide ++ Activation des IPP (Bases faibles ) Panto 822 Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée

12 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3). Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec lIPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec lIPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Mécanisme daction

13 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3). Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec lIPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec lIPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Mécanisme daction

14 Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro » Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro » Mécanisme daction 20 50

15 Propriétés Pharmacocinétiques (Répétition prises) Variable Pantoprazole 40mg Biodisponibilité au 1 er Jour 77 % ASCO au 1 er Jour 9,93 mmol.h/L Cmax2 5,73 mmol/L Demi-vie d élimination ( t ½ ) 1-2 h Linéarité ( Dose/Concentration) OUI Variation interindividuelle (PH œsophagien /gastrique) Très faible Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4) Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants )

16 EFFICACITÉ CLINIQUE DU PANTOPRAZOLE - LES ESSAIS CLINIQUES – Reflux Gastro- œsophagien Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison Reflux Gastro- œsophagien Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison

17 Eradication Helicobacter pylori Helicobacter pylori Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%) - Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de lestomac

18 Eradication Hélicobacter pylori Maladie Ulcéreuse GD Ulcères GD induits par les AINS Lymphome Gastrique de bas grade de malignité Dyspepsie non ulcéreuse Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB jours Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB jours

19 Eradication Helicobacter pylori 71% 93.8%

20 Eradication Helicobacter pylori Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole mg/j ; Clarithromycine mg /j ) Vs Etude randomisée, contrôlée : n = Ulcère BD, Dyspepsie NU ( Hp +) Pdt 5 – 10 jours Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole

21 p< 0,00 1 p< 0,05 Eradication Helicobacter pylori Taux d éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) Omeprazole (40mg / j) Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107 J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

22 Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

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24 Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS Prévention IIaire des Ulcères GD en cas dutilisation prolongée de laspirine à faible dose / AINS IPP Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

25 Le Pantoprazole est efficace dans lulcère GD induit par AINS Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

26 Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD cicatrisés 4 semaines Ulcères GD cicatrisés 4 semaines Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

27 Maastrich III Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS IPP ( long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS IPP ( long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous Aspirine à faible dose : Eradication Hp + IPP (long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous Aspirine à faible dose : Eradication Hp + IPP (long cours) Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

28 Rémission Endoscopique à 12 mois Rémission Endoscopique à 12 mois n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours p = 0,02 Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD induits par AINS Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

29 Secretion acide normale AGRESSEUR Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique Vidange gastrique Helicobacter Pylori Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens Péristaltisme œsophagien Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux - Relaxations Transitoires du SIO Hypotonie du SIO - Hernie hiatale Défaillance du système anti-reflux - Relaxations Transitoires du SIO Hypotonie du SIO - Hernie hiatale Reflux Gastro - œsophagien et complications

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31 Traitement dattaque du RGO Traitement dattaque du RGO Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d œsophagite peptique (qq soit le stade) Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d œsophagite peptique (qq soit le stade) Efficacité Pantoprazole Pantoprazole > Placebo > Ranitidine Pantoprazole Oesomeprazole

32 Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j p<0,001 NS

33 Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine p<0,005

34 Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole Reflux Gastro - œsophagien et complications Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : NS Cicatrisation des lésions d œsophagite à 8 semaines RGO + Œsophagite Grade B/C n=227 Pts

35 p< 0,001 I Barrison. Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439 Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement dentretien du RGO Traitement dentretien du RGO Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée Taux de rechute endoscopique à 12 mois Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose

36 Reflux Gastro - œsophagien et complications Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole NS Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127. Rémission clinique et endoscopique à 6 mois Traitement dentretien du RGO Traitement dentretien du RGO

37 Syndrome de ZOLLINGER ELLISON Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas) Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes INHIBITEURS POMPE A PROTON +++ Traitement Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés) Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

38 Etude multicentrique, non comparative (1) - 26 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J Diminution efficace de la Secretion acide basale Débit acide basal < 10 mmol H+/h Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts) Syndrome de ZOLLINGER ELLISON (1)Wyeth Laboratories 2001 Etude non comparative : - 21 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) Effet maintenue pdt 7jours Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison

39 Toxicologie Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses

40 Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

41 Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

42 RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008) Contre indications et précautions demploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

43 Faible taux dinteractions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3). Interactions médicamenteuses

44 Conclusion IPP : Traitement de choix des affections liées à lacidité gastrique Lefficacité de la molécule est dautant plus grande que linhibition sécrétoire est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères Cette molécule est également intéressante du fait de labsence d interférences avec d éventuels traitements concomitants,et le taux deffets secondaires négligeables Cependant « dans la vrai vie » le choix de lIPP doit tenir compte : - Disponibilité - Coût - Effets secondaires - Rapidité daction


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