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JE VOIS DES MÉDICAMENTS...... PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET MORTALITÉ FAIBLE (PLUS GRAVE CHEZ L'HOMME JEUNE) ANÉVRYSME ARTÉRIELS PULMONAIRES 50% DÉCÈS.

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1 JE VOIS DES MÉDICAMENTS.....

2 PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET MORTALITÉ FAIBLE (PLUS GRAVE CHEZ L'HOMME JEUNE) ANÉVRYSME ARTÉRIELS PULMONAIRES 50% DÉCÈS MORBIDITÉ FORTE CÉCITÉ EN MOYENNE DANS LES 3 À 4 ANS SUIVANT L'UVÉITE ATTEINTE NEUROLOGIQUE

3 PRONOSTIC A 20 ANS Medicine 2003;82:60-76 SANS EMPLOI 103/223 HOMMES = 46.2% 111/122 FEMMES = 91% DÉPENDANTS: 57 = 25.6% 44 = ŒIL 3 = CNS 8 = ŒIL + CNS 2 = ARTICULATIONS DÉPENDANTS: 10 = 8.2% 7 = ŒIL 2 = CNS 1 = ARTICULATIONS (Sans rapport)

4 PRONOSTIC A 20 ANS Medicine 2003;82:60-76 DÉCÈS 39/262 HOMMES = 14.9% 3/125 FEMMES = 2.4% 11 = ARTÈRES 5 = CŒUR 7 = VEINES 5 = CNS 4 = CANCERS 4 = REIN (2 AMYLOSE) 2 = AUTOLYSE 1 = AVP 3 = ?

5 THÉRAPEUTIQUES UTILISÉES IMMUNOSUPPRESSEURS CORTICOÏDES INTERFÉRON ALPHA ANTI-TNF PLASMAPHÉRÈSES PÉNICILLINE PENTOXYPHYLLINE - DISULONE - ASPIRINE ……………

6 RECHERCHE DIFFICILE MALADIE ORPHELINE PAS DE CRITÈRE BIOLOGIQUE INDISCUTABLE URGENCE THÉRAPEUTIQUE MALADES VUS EN Nème MAIN COLLABORATION SERVICE CLINIQUE & LABO DE RECHERCHE CASCADE INFLAMMATOIRE: valeur de linstant PEU DE PRÉLÉVEMENTS TISSULAIRES

7 THÉRAPEUTIQUES DÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE AZATHIOPRINE THALIDOMIDE CICLOSPORINE COLCHICINE

8 PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET Hamuryudan et al Arthritis Rheum 1997;40: MORTALITÉ 15% 3% CÉCITÉ 40% 13% PLACEBO AZATHIOPRINE 2,5mg/kg/j NEURO 18% 7% VASC 15% 0

9 BUTS DU TRAITEMENT LONG TERME MOYEN TERME COURT TERME Sauvetage fonctionnel (œil, SNC...) Contrôle des symptômes: (aphtes±; arthralgies, thromboses..) S'opposer à l'évolution prévisible Prévenir les poussées Préserver la qualité de vie; Insertion socio-professionnelle Guérir la maladie??? Prévenir les poussées Eviter et gérer les séquelles Prévenir et limiter les effets délétères différés des traitements

10 SURVEILLER EDUQUER AGIR TRAITEMENT

11

12 CORTICOÏDES INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) RELAI: 1mg/kg/j RELAI: 1mg/kg/j TRAITEMENT D'ATTAQUE: 6 SEMAINES TRAITEMENT D'ATTAQUE: 6 SEMAINES BAISSE PROGRESSIVE (10%; palier de 5 à 15 j) BAISSE PROGRESSIVE (10%; palier de 5 à 15 j) SEVRAGE??? SEVRAGE??? INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) RELAI: 1mg/kg/j RELAI: 1mg/kg/j TRAITEMENT D'ATTAQUE: 6 SEMAINES TRAITEMENT D'ATTAQUE: 6 SEMAINES BAISSE PROGRESSIVE (10%; palier de 5 à 15 j) BAISSE PROGRESSIVE (10%; palier de 5 à 15 j) SEVRAGE??? SEVRAGE??? EFFETS SECONDAIRES (QS)

13

14 RÈGLES D'EMPLOI DES IMMUNODÉPRESSEURS Possibilité d'un suivi correct Menace fonctionnelle et/ou vitale Lésions "a priori" réversibles Inefficacité et/ou intolérance aux traitements conventionnels PAS d'infection(s) concommitante(s) Efficacité démontrable Dépistage toxicité aiguë et/ou chronique Interdiction conception et/ou allaitement

15 LES BUTS DE LA SURVEILLANCE RISQUES INFECTIEUX VIRUS GERMES BANAUX MYCOSES PARASITES INFECTIONS NOSOCOMIALES BACTRIM PENTAMIDINE CANCERS & HÉMOPATHIES X 1,5 RISQUES VISCÉRAUX SPÉCIFIQUES

16 PEU DÉTUDES CONTÔLÉES HABITUDES DE CHACUN AUCUN IMMUNOSUPPRESSEUR « PASSE PARTOUT » EVIDENCE BASED MEDICINE

17 LES OUTILS ALKYLANTSCYCLOPHOSPHAMIDEPER OS-IV CHLORAMBUCILPER OS ANTIMÉTABOLITES MÉTHOTREXATEPER OS-IM-SC THIOPURINES AZATHIOPRINEPER OS MYCOPHÉNOLATE PER OS MOFÉTIL CICLOSPORINEPER OS INTERFÉRON SC ANTI-TNFREMICADEIV ENBRELSC ALKYLANTSCYCLOPHOSPHAMIDEPER OS-IV CHLORAMBUCILPER OS ANTIMÉTABOLITES MÉTHOTREXATEPER OS-IM-SC THIOPURINES AZATHIOPRINEPER OS MYCOPHÉNOLATE PER OS MOFÉTIL CICLOSPORINEPER OS INTERFÉRON SC ANTI-TNFREMICADEIV ENBRELSC

18 LES RAISONS DU CHOIX AZATHIOPRINE Per Os 2 À 3 mg/kg/j AZATHIOPRINE Per Os 2 À 3 mg/kg/j EFFET DÉMONTRÉ GROSSESSE ACTION SUR LES T TOXICITÉ HÉPATIQUE FOIE? PANCRÉAS? PAS D'ALLOPURINOL ATTENTION AVK INHIBE SYNTHÈSE ADN & ARN

19 LES RAISONS DU CHOIX CYCLOPHOSPHAMIDE Per Os: 2 mg/kg/j IV: 750mg/m 2 /Mois CYCLOPHOSPHAMIDE Per Os: 2 mg/kg/j IV: 750mg/m 2 /Mois RAPIDITÉ D'ACTION EN IV ÉFFICACITÉ RECONNUE ACTION SUR T & B OBSERVANCE "OBLIGÉE" TOXICITÉ VÉSICALE (Acroléine --> Mesna) STÉRILITÉ F & H TÉRATOGÈNE FOIE? CŒUR? POUMON?

20 EVIDENCE BASED MEDICINE URGENCE UVÉITE SÉVÈRE NON COMPLIANT URGENCE UVÉITE SÉVÈRE NON COMPLIANT Maladie de Behçet Lê Thi Huong Du et al Presse Méd 1990;19: Hamza et al Ann Méd Interne 1992;143: ( > Prednisone) Kazokoglu et al Ann Ophtalmol 1991;23:148-51

21 LES RAISONS DU CHOIX CICLOSPORINE Per Os: 3 à 5 mg/kg/j CICLOSPORINE Per Os: 3 à 5 mg/kg/j ÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE ACTION SUR T NON MYÉLOTOXIQUE EFFET SUSPENSIF TOXICITÉ RÉNALE HTA HIRSUTISME INTERACTION DOSAGES RÉPÉTÉS INHIBE CYTOKINES INTERLEUKINE 2

22 EVIDENCE BASED MEDICINE SUSPENSIF REBOND À LARRÊT ASTREINTE DOSAGES SURVEILLANCE NÉPHOLOGIQUE AUGMENTATION ATTEINTE SNC (BEHçET)? SUSPENSIF REBOND À LARRÊT ASTREINTE DOSAGES SURVEILLANCE NÉPHOLOGIQUE AUGMENTATION ATTEINTE SNC (BEHçET)? Nussenblatt RB Arthritis Rheum 1985;28: publications Posologie 10mg/kg/j ----> 2mg/kg/j Diaz-llopis et al Curr Eye Res 1990;9:17-23 (2mg/kg/j)

23 Isnard Bagnis C et al J Am Soc Nephrol 2002;13: Long-term renal effects of low-dose cyclosporine in uveitis-treated patients. 41 Patients 4.3 ± 1.6 mg/kg/j 55.4± 0.2 p< Elévation Créatininémie Baisse clairance créatinine Filtration glomérulaire isotopique HTA 85% Fibrose interstitielle Atrophie tubulaire ème biopsie = 11 patients

24 CICLOSPORINE Interactions Médicamenteuses DIMINUTION TX PLASMATIQUES PHENYTOÏNES PHÉNOBARBITAL CARBAMAZÉPINE PRIMIDONE RIFAMPICINE AMINO-GLUTÉTHIMIDE AGGRAVATION DES EFFETS SECONDAIRES FOIE: CYCLOPHOSPHAMIDE HTA: CORTICOÏDES REIN:AMINOGLYCOSIDES AMPHOTÉRICINE B MELPHALAN BACTRIM AINS

25 LES RAISONS DU CHOIX INHIBE CYTOKINES INTERLEUKINE 2 TOXICITÉ RÉNALE TOXICITÉ NEURO HYPERGLYCÉMIE Kilmartin DJ et al Ocul Imunol Inflamm 1998;6:101-9 Sloper CM et al Ophthalmology 1999;106:;28: patients en échec de cyclosporine 0.10mg/kg/j ÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE ACTION SUR T NON MYÉLOTOXIQUE EFFET SUSPENSIF FK 506

26 LES RAISONS DU CHOIX METHOTREXATE Per Os EN 3 PRISES IM, SC 7, mg / Semaine METHOTREXATE Per Os EN 3 PRISES IM, SC 7, mg / Semaine FAIBLES DOSES? EFFET "MODE" ACTION SUR LES T TOXICITÉ HÉPATIQUE TOXICITÉ PULMONAIRE TÉRATOGÈNE - ABORTIF PAS DE BACTRIM ± INHIBE DIHYDROFOLATE RÉDUCTASE

27 LES RAISONS DU CHOIX CHLORAMBUCIL Per Os: 0,2 mg/kg/j CHLORAMBUCIL Per Os: 0,2 mg/kg/j ÉFFICACITÉ RECONNUE ACTION SUR T & B TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE ++ LEUCÉMOGÈNE (X 10) STÉRILITÉ F & H

28 Mr B.... Eric Né en Th Surale G AB + AG + PF Uvéite G Colchicine Prednisone Aplasie Thrombopénie 60 HLA B Aza Leucémie Aiguë Myéloblastique Chloraminophène 4-99 bolus CP DÉCÈS 10

29 LES RAISONS DU CHOIX MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL Per Os 2 g/j MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL Per Os 2 g/j GROSSESSE ? ACTION SUR LES T & B VOMISSEMENT DIARRHÉE PAS D'ACICLOVIR INHIBE Ionosine monophosphate dehydrogenase

30 INTERFERON ? INTERFERON ? MONOCLONAUX ? MONOCLONAUX ? ANTI-TNF ANTI-TNF CD4 CD5 CD5 IL2 IL2 INDUCTION TOLÉRANCE ? INDUCTION TOLÉRANCE ? LE 21 ÈME SIÈCLE 20 ÈME SIÈCLE CORTISONE !

31 Mr L..Arnaud Né en Uvéites D + G Imurel 70 mg Prednisolone 3-94 Uvéite G Méthotrexate Interféron alpha 3 M X Uvéite post Aphtes buccaux HSP 1-04 CT 1-98 JOURS ALTERNES Uvéite D Uvéite D 171

32 Mme F... Karine Née en 1973 AB 1994 Grossesse Prednisone 1996 AG 1996 UVEITE BIL. G:CLD D:1/10 CICLO 7-96 END. LASER TORENTAL 3-97 Imurel 7-97 Chlor INF G:CLD D:2/

33 VISUAL ACUITY BEFORE & AFTER INTERFERON (12 EYES/ 8 PATIENTS)

34 8 Patients

35 BEHçET & INTERFERON EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE 22 PATIENTS BEHçET & INTERFERON EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE 22 PATIENTS Mai Novembre 2001 ` BILATÉRALE 21/22 ` ÉVOLUTIVITÉ : 44.9 MOIS (6-169) ` MONOPHTALMIE 5 DR1 Atrophie Rétine1 Glaucome2 Vascularite1 ` VASCULARITE19 ` ŒDÈME MACULAIRE CYSTOÏDE10 ` PAPILLITE8 ` HYPERTONIE 7

36 TAUX DE RECHUTE AVANTAPRÈS TOUS RÉPONDEURS Résultats Suivi moyen 26.4 mois (3-77 mois) CORTICODÉPENDANCE AVANTAPRÈS TOUS 23.8 mg11 mg RÉPONDEURS22.4 mg7.9 mg BEHçET & INTERFERON

37 RECUL 36.4 MOIS SEVRAGE 20 PATIENTS (40%) 7 à 58 mois (29.5) 50 patients 6 millions X 3/ semaine BEHçET & INTERFERON Koetter et al BEHçET & INTERFERON Koetter et al NB % ` RÉPONDEURS4692 ` NON RÉPONDEURS48

38 EFFETS SECONDAIRES ` FIÈVRE ----> paracétamol ` RÉACTIONS POINTS DE PIQURE ` THROMBOPÉNIE - LEUCOPÉNIE ` ÉTATS DÉPRESSIFS FRÉQUENTS ` THYROÏDITES ---> anticorps ` HYPERTHYROÏDIE ` AMÉNORRHÉE ` DIARRHÉE ` CONVULSIONS FÉBRILES RARES

39 % FIÈVRE THROMBOPÉNIE29 LEUCOPÉNIE627 DÉPRESSION29 HYPOTHYROÏDIE14 ARTHRALGIES14 RAYNAUD14 TOUX14 NORB14 EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE Effets secondaires ` RÉTINOPATHIE ` RÉTINOPATHIE 0

40 ANTICORPS ANTI-TNF ANTICORPS ANTIRECEPTEURS DU TNF

41 Mlle F Lætitia Née en 1980 AB + AG Phlébite Uvéites D 0/10 G 6/ B CP 2-04 Colchicine 8-99 OD = 0 OG = 6/10 Enucléation OD mg Prednisolone AZACICLO Interferon 80 Prednisone Hémiparésie Dte INFLIXIMAB HLA B52 + Métho 13

42 Mr C.. Thierry Né en 1968 ONA Hanches Ph. Cérébrale œd Pap Bil G 2/10 D 9/10 AB + AG + PF bolus CP 03-0 Colchicine Nécrose RETINE OG Prednisone INFLIXIMAB UVÉITE OD 1/10 60 OD9/10 HLA B

43 Mme P.. Claudine Née en 1963 Uvéite D AB + PF bolus CP 18 Colchicine AV: 6/ Prednisone INFLIXIMAB HLA B5 + Thalidomide U D 1/20 10 AV: 3/10 --> 6 Interferon AZA 10 AV: 3/ AV: 6/ Membrane épirétinienne0

44 ANTI-TNF: DATES DE SURVENUE DE LA TUBERCULOSE

45 DOSES 3mg/kg 5mg/kg EN 1ère INTENTION EN 2ème INTENTION RYTHME Unique? A la demande? 8 semaines TERRAINTuberculose - Comp Neurologiques? Tt. ASSOCIÉSCorticoïdes Immunosupresseurs: MT - Aza Antituberculeux? SURVEILLANCETHORAX - AC- LEAD??? DOSES 3mg/kg 5mg/kg EN 1ère INTENTION EN 2ème INTENTION RYTHME Unique? A la demande? 8 semaines TERRAINTuberculose - Comp Neurologiques? Tt. ASSOCIÉSCorticoïdes Immunosupresseurs: MT - Aza Antituberculeux? SURVEILLANCETHORAX - AC- LEAD???

46 PANCYTOPÉNIE VASCULARITES - LUPUS? THROMBOSES (Rétine - EP) EUROPATHIE OPTIQUE HÉMOPHAGOCYTOSE INS CARDIAQUE GAUCHE KAPOSI CHOLÉCYSTITE INFECTIONS Histoplasmose Salmonellose listériose hépatite B (fulminante) ………..

47 Enbrel: 18 cas Infliximab: 89 cas Délai court: 8 semaines (2 à 40) Enbrel: 18 cas Infliximab: 89 cas Délai court: 8 semaines (2 à 40) LYMPHOME NON HODGKINIEN: 81% REGRESSION DANS 2 CAS À L ARRÊT ANTI-TNF 68 cas nouveaux depuis acceptation 54 probables 14 possibles

48 Mme B.. Jeanne Née en Uvéite post Aphtes buccaux HSP 9-95 Colchicine 1 mg Prednisolone 5 mg IV Cyclophosphamide Vertiges Méningo-encéphalite Forme pseudo-tumorale 1-98 "Guérison"

49 THÉRAPEUTIQUE CHRONIQUE

50 Mlle G..B... Solange Née en 1962 AB + AG Phlébite Arthralgies Uvéites D + G CT Aspirine 9 B CP EST AUTONOME Hémiparésie G S. Cérebelleux Tr Déglutition Tr Psychiques Prednisone 15 EP OD = 0 OG = 3/10 Poussée Neuro 5-89 El: 100 mm3. P: 0,25 g/l Imurel OD = 0 OG = 6/10 Poussées oculaires mg Prednisolone IRM

51 NE PAS BAISSER LES BRAS AMELIORATION IMPREVUE

52 Mme El B……. Né en R X N bolus CP Colchicine AV: 2/ Prednisone HLA B5 + AV: 20/100 AZA AV: AB +AG + PF Uvéite 2008

53 OMPLIANT OMPLIANT PRONOSTIC AMÉLIORÉ

54 CORTICOTHÉRAPIE IMMUNOSUPPRESSEURS RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE GRADUÉE !!! COLCHICINE + ASPIRINE AINS COLCHICINE + ASPIRINE AINS PLASMAPHÉRÈSES IMMUNOGLOBULINES PLASMAPHÉRÈSES IMMUNOGLOBULINES INTERFERON MONOCLONAUX.... INTERFERON MONOCLONAUX....

55 ACUITÉ VISUELLE INITIALE ACUITÉ VISUELLE À 6 ANS

56 LE RISQUE 0 NEXISTE PAS!!!!

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58 COLCHICINE 1 à 2 mg/j Chemotactisme (Mizushima) Tolérance améliorée avec le temps Diminution taille, nombre, durée des aphtes Prévention des poussées? (poussées à l'arrêt) Grossesse autorisée Lactation autorisée Oligospermie? Neuromyopathies (ins. rénale) Rhabdomyolyse (1 cas) Toxicité aiguë (anticorps anticolchicine) Colchimax autorisé Interférences: cimétidine, tolbutamide, erythromycine Chemotactisme (Mizushima) Tolérance améliorée avec le temps Diminution taille, nombre, durée des aphtes Prévention des poussées? (poussées à l'arrêt) Grossesse autorisée Lactation autorisée Oligospermie? Neuromyopathies (ins. rénale) Rhabdomyolyse (1 cas) Toxicité aiguë (anticorps anticolchicine) Colchimax autorisé Interférences: cimétidine, tolbutamide, erythromycine A DOUBLE BLIND TRIAL OF COLCHICINE IN BEHçETS SYNDROME Yurdakul Arthritis Rheum 2001;44:

59 THALIDOMIDE 100 mg/j FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++ Formes articulaires+ Formes oculaires ± Formes digestives & neurologiques? Toxicité fœtale > Contraception F & H Neuropathie ----> EMG régulier Somnolence - constipation Rashs cutanés Gonades (Aménorrhée - Impuissance) Tromboses FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++ Formes articulaires+ Formes oculaires ± Formes digestives & neurologiques? Toxicité fœtale > Contraception F & H Neuropathie ----> EMG régulier Somnolence - constipation Rashs cutanés Gonades (Aménorrhée - Impuissance) Tromboses THALIDOMIDE IN THE TREATMENT OF THE MUCOCUTANEOUS LESIONS OF BEHçETS SYNDROME Hamuryudan Ann Intern Med 1998;128:443-50

60 PENTOXIFYLLINE 600 mg/j FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++ Formes oculaires (Ann Intern Med 1996;124:891) Diminution du chémotactisme Diminution ions superoxyde Inhibition TNF PLACE EXACTE ???? FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++ Formes oculaires (Ann Intern Med 1996;124:891) Diminution du chémotactisme Diminution ions superoxyde Inhibition TNF PLACE EXACTE ????

61 DISULONE100mg/jour Quelques observations HÉMOLYSE (G6PD) MÉTHÉMOGLOBINÉMIE CHOLESTASE AGRANULOCYTOSE Quelques observations HÉMOLYSE (G6PD) MÉTHÉMOGLOBINÉMIE CHOLESTASE AGRANULOCYTOSE

62 PENICILLINE Rôle primaire ou permissif d'infections streptococciques Travaux d'Okteh Lésions cutanéo-muqueuses Arthralgies Action antiagrégante de la pénicilline?? Rôle primaire ou permissif d'infections streptococciques Travaux d'Okteh Lésions cutanéo-muqueuses Arthralgies Action antiagrégante de la pénicilline??

63 DIVERS Facteur de transfert Désensibilisation salive Levamizole Isoprénozine Superoxydismutase Iodure de potassium IVIG Facteur de transfert Désensibilisation salive Levamizole Isoprénozine Superoxydismutase Iodure de potassium IVIG DÉSUÉTUDE


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