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F Goffinet Maternité Port-Royal Prématurité Prévention, prise en charge dune menace daccouchement prématuré Cours DES Gynécologie Obstétrique 3ème et 4ème.

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1 F Goffinet Maternité Port-Royal Prématurité Prévention, prise en charge dune menace daccouchement prématuré Cours DES Gynécologie Obstétrique 3ème et 4ème semestres Pôle Obst é trique. Module Pathologies Gravidiques

2 Estimation de la survie sans IMC à 2 ans Enquête dans le Nord Pas-de-Calais (Thévenot et al, 2001)

3 3

4 4 S URVIVAL RATES : COMPARISON GA (weeks) 1997 % 2011 (EPIPAGE1 regions) % * * * * * * * p-value < 0.05

5 Complications à court terme de la prématurité °COMPLICATIONS RESPIRATOIRES: -DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE -DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE °COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES: -HÉMORRAGIES INTRAVENTRICULAIRES -HÉMORRAGIES INTRAVENTRICULAIRES -LEUCOMALACIES PÉRIVENTRICULAIRES -LEUCOMALACIES PÉRIVENTRICULAIRES °COMPLICATIONS DIGESTIVES: -ENTÉROPATHIE ULCÉRONÉCROSANTE -ENTÉROPATHIE ULCÉRONÉCROSANTE

6 Survival Survival without severe morbidity (1) GA (weeks) 1997 % 2011 (EPIPAGE1 regions) % 1997 % 2011 (EPIPAGE1 regions) % * 14 23* * 23 39* * 37 54* * 49 61* * 62 74* * S URVIVAL IN 2011 : COMPARISON * p-value < 0.05 (1) Severe cerebral abnormalities, NEC, MV or oxygen at 36 weeks, ROP 3

7 7 1.England 2006, EPICure, Costeloe et al Australia 2005, Doyle et al, USA – , Stoll et al, Sweden , EXPRESS study group, Japan 2005, Itabashi et al, France 2011, EPIPAGE 2

8 Conséquences de la connaissance de ces résultats par l équipe obstétricale Informer et conseiller les parents Informer et conseiller les parents Sous-estimation nette de la part des obstétriciens et des sages-femmes (Stevens 1994, Goldenberg 1982, Lee 1991) Sous-estimation nette de la part des obstétriciens et des sages-femmes (Stevens 1994, Goldenberg 1982, Lee 1991) Étude prospective sur la volonté ou non de faire une césarienne en cas d indication d extraction Étude prospective sur la volonté ou non de faire une césarienne en cas d indication d extraction Population de 713 enfants de moins de 1000 grs : À partir de 26 SA ou 800 grs : Survie intacte = 59 % vs 28 % (Bottoms 1997) Population de 713 enfants de moins de 1000 grs : À partir de 26 SA ou 800 grs : Survie intacte = 59 % vs 28 % (Bottoms 1997)

9 EPIcure (Wood NS et al.N Engl J Med 2000) Etude nationale, Royaume Uni + Irlande 1995 –20-25 semaines –n = 4004, dont 1185 naissances vivantes –N=811 transférés en néonatologie; Suivi à 2 ans

10 Définitions et fréquence Prématurité = Naissance < 37 SAPrématurité = Naissance < 37 SA –Taux faible en France par rapport aux USA, UK, pays du sud de lEurope –Plus élevé quen Scandinavie 3 populations à risque variable3 populations à risque variable –modérée : 33 à : 6 % –Grande Prématurité : 28 à 32 SA :1 % –Extrême prématurité. : SA: 0,5 % Enquête nationale périnatale

11 Lutte contre prématurité = objectif prioritaire de santé publique en FranceLutte contre prématurité = objectif prioritaire de santé publique en France Action de prévention (1er plan périnatalité 1971)Action de prévention (1er plan périnatalité 1971) Renforcer la surveillance des grossesses Renforcer la surveillance des grossesses Dépistage des femmes à risques Dépistage des femmes à risques Même si 50 % des patientes qui accouchent prématurément nont pas de FdR

12 Les causes de la prématurité Distinguer : Prématurité médicalement induitePrématurité médicalement induite Prématurité « spontanée »Prématurité « spontanée » –Mise en travail spontané membranes intactes –Rupture prématurée des membranes

13 Prématurité médicalement induite un tiers de la prématurité (45 % avant 33 SA) Quand le bénéfice fœtal ou maternel attendu semble supérieur aux risques de la prématurité induite Pathologie fœtale : RCIU sévère, mal toléré (anomalie dopplers et/ou du RCF…)Pathologie fœtale : RCIU sévère, mal toléré (anomalie dopplers et/ou du RCF…) Pathologie maternelle obstétricale : Eclampsie, pré-éclampsie sévèrePathologie maternelle obstétricale : Eclampsie, pré-éclampsie sévère Pathologie maternelle non obstétricale : Néoplasie nécessitant une chimiothérapie, HTAPPathologie maternelle non obstétricale : Néoplasie nécessitant une chimiothérapie, HTAP

14 Prématurité spontanée Liée à lœuf =Liée à lœuf = –grossesses multiples, –anomalies placentaires (placenta praevia) –Hydramnios –hypotrophie fœtale ! Liée à lutérus =Liée à lutérus = –malformations utérines Pas toutes !Pas toutes ! DES syndrome ?DES syndrome ? –Béance cervico-isthmique : définitions –Fibromes ?

15 Prématurité spontanée Liée à létat maternel :Liée à létat maternel : –Fièvre maternelle, infection urinaire haute ou basse –Vaginite ? –Anémie par carence martiale ? –Antécédents +++ –Facteurs de risque : niveau socio-économique (conditions de vie +++)

16 Marqueurs du risque daccouchement prématuré Marqueurs du risque daccouchement prématuré En population générale En population générale En population à risque élevé symptomatique ou non En population à risque élevé symptomatique ou non Bénéfices et inconvénients de lutilisation de la progestérone Bénéfices et inconvénients de lutilisation de la progestérone Intérêt de la tocolyse : effets sur la sant é p é rinatale, traitement d entretien, mol é cules disponibles et leur mode d action Intérêt de la tocolyse : effets sur la sant é p é rinatale, traitement d entretien, mol é cules disponibles et leur mode d action Cortico ï des : int é rêts, cures r é p é t é es Cortico ï des : int é rêts, cures r é p é t é es Particularit é s en cas de Rupture pr é matur é e des membranes avant terme Particularit é s en cas de Rupture pr é matur é e des membranes avant terme Plan Données scientifiques sur :

17 en population générale en population générale identification correcte des femmes à risque élevé identification correcte des femmes à risque élevé en population à risque élevé (MAP) en population à risque élevé (MAP) diagnostic précoce diagnostic précoce évaluation de la sévérité évaluation de la sévérité reconnaissance de l'étiologie reconnaissance de l'étiologie intervention efficace suivant le dépistage ou le diagnostic intervention efficace suivant le dépistage ou le diagnostic Au niveau des mères et des enfants Au niveau des mères et des enfants Comment réduire le taux d'accouchement prématuré spontané et ses conséquences périnatales ?

18 intervention "symptomatique" : efficace si appliquée aux femmes à risque élevé d'APS intervention "symptomatique" : efficace si appliquée aux femmes à risque élevé d'APS surveillance prénatale, modification du mode de vie, progestérone surveillance prénatale, modification du mode de vie, progestérone tocolyse, corticoïdes, transfert in utero tocolyse, corticoïdes, transfert in utero intervention étiologique intervention étiologique cerclage cerclage antibiotiques antibiotiques interventions possibles

19 facteurs de risque facteurs de risque facteurs socio-économiques, mode de vie facteurs socio-économiques, mode de vie antécédents antécédents grossesse multiple,... grossesse multiple,... signes pendant la grossesse signes pendant la grossesse modifications cervicales (toucher vaginal) modifications cervicales (toucher vaginal) métrorragies, contractions utérines métrorragies, contractions utérines scores de risque scores de risque marqueurs classiques de l'APS

20 associationpossible with SPB intervention with SPB intervention Motherrace++noMotherrace++no young mother (< years)+?young mother (< years)+? Not married+noNot married+no Stress, depression, life events++yesStress, depression, life events++yes domestic violence++yesdomestic violence++yes Low socio-economic status++?Low socio-economic status++? hard work++yeshard work++yes No or inadequate prenatal care++yesNo or inadequate prenatal care++yes Smoking, Cocaine++yesSmoking, Cocaine++yes Low maternal weight before pregnancy+?Low maternal weight before pregnancy+? small stature +nosmall stature +no Weight gain during pregnancy, Alcohol, caffeine --Weight gain during pregnancy, Alcohol, caffeine -- Classical primary predictors: socio-economic, psycho- social, lifestyle, individual factors

21 associationpossible with SPB intervention with SPB intervention Previous preterm delivery +++yes or second-trimester lossPrevious preterm delivery +++yes or second-trimester loss Previous cone biopsy+-?Previous cone biopsy+-? Mullerian abnormality+noMullerian abnormality+no Parity--Parity-- Short interval between the two last pregnancies-?Short interval between the two last pregnancies-? Family history (genetic factors)+ noFamily history (genetic factors)+ no Classical primary predictors : gynaecological and obstetrical past history

22 associationpossible with SPB intervention with SPB intervention IVF+yesIVF+yes Multiple pregnancy+++yesMultiple pregnancy+++yes placenta praevia++?placenta praevia++? Bleeding++noBleeding++no Cervico-vaginal infections+yesCervico-vaginal infections+yes Uterine contractions+yesUterine contractions+yes Cervical modifications++yesCervical modifications++yes Risk scores++yesRisk scores++yes Classical primary predictors : warning signs during the prenatal surveillance

23 nombreux faux-positifs et faux-négatifs et Odds Ratio souvent entre 1 et 2 (Berkowitz, Epid reviews 1993; Mercer, Am J OG 1996; Goldenberg, N Engl J Med 1998) nombreux faux-positifs et faux-négatifs et Odds Ratio souvent entre 1 et 2 (Berkowitz, Epid reviews 1993; Mercer, Am J OG 1996; Goldenberg, N Engl J Med 1998) Identification dun sous-groupe à risque modéré Identification dun sous-groupe à risque modéré diagnostic tardif du travail prématuré (Alexander, Birth 1991; Berkowitz, Epid reviews 1993) diagnostic tardif du travail prématuré (Alexander, Birth 1991; Berkowitz, Epid reviews 1993) pas d'information sur les mécanismes pas d'information sur les mécanismes pas de prise en charge étiologique pas de prise en charge étiologique pourquoi l'utilisation de ces marqueurs est-elle peu efficace ?

24 Interprétation des résultats difficile dans la littérature Interprétation des résultats difficile dans la littérature Prématurité spontanée et induite souvent regroupées Prématurité spontanée et induite souvent regroupées La valeur prédictive faible entra î ne une intervention inutile pour beaucoup de femmes La valeur prédictive faible entra î ne une intervention inutile pour beaucoup de femmes Pas deffet de la prise en charge prénatale habituelle sur les groupes à très haut risque Pas deffet de la prise en charge prénatale habituelle sur les groupes à très haut risque La politique de prévention nest pas toujours appliquée rigoureusement aux femmes qui devraient en bénéficier La politique de prévention nest pas toujours appliquée rigoureusement aux femmes qui devraient en bénéficier Pas dessai randomisé avec un groupe sans surveillance prénatale de base … Pas dessai randomisé avec un groupe sans surveillance prénatale de base … Pourquoi lutilisation de ces marqueurs semblent non efficace ?

25 Femmes travaillant plusPosition debout de 42 heures par semaine> 6 heures/jour adjusted ORadjusted OR Pays avec 1.12 [ ] 1.06 [ ] arrêt de travail fréquent Pays avec arrêt de travail rare 1.40 [ ] 1.38 [ ] Preterm birth related to working conditions amongst in two subgroups of countries in the EUROPOP study (17 European countries) (Saurel-Cubizolles et al, J Epidemiol Community Health, 2004) Population : femmes travaillant au dela du 3ème mois de grossesse

26 Il y a des arguments pour continuer à utiliser ces marqueurs classiques Base de la Surveillance prénatale Base de la Surveillance prénatale Nombreuses données en faveur dun effet bénéfique pour certains sous-groupes : Nombreuses données en faveur dun effet bénéfique pour certains sous-groupes : Groupe à risque modéré identifiés avec les marqueurs classiques (Bouyer et al, March of Dimes Births defects Foundation, NY 1989) Groupe à risque modéré identifiés avec les marqueurs classiques (Bouyer et al, March of Dimes Births defects Foundation, NY 1989) Femmes en situation de précarité (Zimmer-Gembeck et al, Soc Sci Med 1996; Ickovics et al, Obstet Gynecol 2003; Herbst et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Femmes en situation de précarité (Zimmer-Gembeck et al, Soc Sci Med 1996; Ickovics et al, Obstet Gynecol 2003; Herbst et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Grossesses gémellaires (Vergani et al, J Reprod Med 1991; Vintzileos et al, Am J Obstet Gynecol 2003; Luke et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Grossesses gémellaires (Vergani et al, J Reprod Med 1991; Vintzileos et al, Am J Obstet Gynecol 2003; Luke et al, Am J Obstet Gynecol 2003) La surveillance prénatale a probablement permis une réduction du taux daccouchement prématuré spontané et de ses conséquences dans les pays développés La surveillance prénatale a probablement permis une réduction du taux daccouchement prématuré spontané et de ses conséquences dans les pays développés

27 marqueurs symptomatiques marqueurs symptomatiques mesure échographique du col mesure échographique du col marqueurs biochimiques : marqueurs biochimiques : fibronectine fœtalefibronectine fœtale CRH plasmatiqueCRH plasmatique estriol salivaireestriol salivaire marqueurs étiologiques marqueurs étiologiques mesure échographique du col (cerclage) mesure échographique du col (cerclage) vaginose bactérienne, cytokines (antibiotiques) vaginose bactérienne, cytokines (antibiotiques) Nouveaux marqueurs

28 évaluation de leur valeur prédictive selon la population d'étude évaluation de leur valeur prédictive selon la population d'étude simple, reproductible, non invasif et de faible coût simple, reproductible, non invasif et de faible coût valeur prédictive plus élevée que celle des marqueurs classiques en pratique clinique valeur prédictive plus élevée que celle des marqueurs classiques en pratique clinique réduction réduction prématurité et ses conséquences prématurité et ses conséquences hospitalisations et tt invasifs inutiles hospitalisations et tt invasifs inutiles conditions pour introduire ces nouveaux marqueurs en pratique clinique

29 Glycoprotéine extracellulaire Glycoprotéine extracellulaire Synthétisée dans la matrice des membranes (decidua et fœtales) Synthétisée dans la matrice des membranes (decidua et fœtales) Adhésion de lœuf Adhésion de lœuf Absence physiologique entre 22 et 37 SA dans les sécrétions vaginales Absence physiologique entre 22 et 37 SA dans les sécrétions vaginales Immunoassay (FDC-6) : 50 ng/ml (autres épitotes en évaluation) Immunoassay (FDC-6) : 50 ng/ml (autres épitotes en évaluation) Libération en cas de MAP (Lockwood, N Engl J Med 1991) Libération en cas de MAP (Lockwood, N Engl J Med 1991) Séparation entre chorion et decidua Séparation entre chorion et decidua Inflammation amnio-choriale (Goldenberg, OG 1996) Inflammation amnio-choriale (Goldenberg, OG 1996) Fibronectine fœtale

30 sensibilité spécificité 95 % CI95 % CI Population à bas risque 49 (8-90) 90 (83-97) (9 études) Population à risque élevé 69 (20-100) 74 (46-100) (4 études) MAP 85 (73-96) 68 (28-100) (15 études) Méta-analyse sur la valeur diagnostique de la fFN (Leitich, Am J OG 1999)

31 OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=311) fFN (1.6 – 4.8) Score de Bishop > (1.3 – 4.1) Population après exclusion des TV inquiétants (n=246) fFN (0.9 – 3.8) Score de Bishop > (0.7 – 2.7) Risque dAPS < 35 SA. fFN et score de Bishop (maternité Port-Royal 2000)

32 En cas de MAP : comparaison avec la clinique En cas de MAP : comparaison avec la clinique Peu détudes mais la majorité en faveur de la fFN (Bartnicki, Am J OG 1996; Peaceman, Am J OG 1997) Peu détudes mais la majorité en faveur de la fFN (Bartnicki, Am J OG 1996; Peaceman, Am J OG 1997) Dautres non (Coleman, Am J OG 1998; Crane, OG 1999) Dautres non (Coleman, Am J OG 1998; Crane, OG 1999) Place exacte encore à définir Place exacte encore à définir En population générale En population générale Prédiction de lAPS très prématuré très intéressant (Prediction Preterm study, ) Prédiction de lAPS très prématuré très intéressant (Prediction Preterm study, ) Mais pas de données en faveur de son utilisation systématique Mais pas de données en faveur de son utilisation systématique Indications de la fibronectine foetale

33 Voie abdominale abandonnée Voie abdominale abandonnée Nombreux cas ininterprétables (présentation basse, paroi épaisse) Nombreux cas ininterprétables (présentation basse, paroi épaisse) Réplétion variable de la vessie Réplétion variable de la vessie Mesures > de 5-6 mm par rapport à la voie vaginale Mesures > de 5-6 mm par rapport à la voie vaginale Voie transpérinéale Voie transpérinéale Technique moins réalisable (85-95 vs 100 %) Technique moins réalisable (85-95 vs 100 %) Concordance avec la voie vaginale médiocre Concordance avec la voie vaginale médiocre mesure supérieure de 5 mm avec la voie vaginale dans 52 % des cas (Carr, OG, 2000) mesure supérieure de 5 mm avec la voie vaginale dans 52 % des cas (Carr, OG, 2000) 13 de mesures différentes de plus de 20 % chez 102 femmes (Owen, Am JOG, 1999) 13 de mesures différentes de plus de 20 % chez 102 femmes (Owen, Am JOG, 1999) Échographie du col utérin Technique de mesure

34 Sonde de 5 à 7 MHz Sonde de 5 à 7 MHz Vessie vide Vessie vide Repérage des critères Repérage des critères Relâchement de la pression Relâchement de la pression Deux mesures : prendre la plus faible Deux mesures : prendre la plus faible Pas de conséquences infectieuses en cas de RPM (Carlan, OG, 1997)(NP3) Pas de conséquences infectieuses en cas de RPM (Carlan, OG, 1997)(NP3) 3 D : préliminaire (Volume de la protrusion) 3 D : préliminaire (Volume de la protrusion) Échographie du col utérin. Technique par voie vaginale standardisée et recommandée (NP3)

35 Aspect normal d un col à l échographie transvaginale

36 Aspect anormal d un col à l échographie transvaginale

37 Col normal

38 Protrusion en V

39 Protrusion importante de la PDE

40 Échographie plus précise Échographie plus précise Col mi-long : lg à l échographie de 6 à 34 mm Col mi-long : lg à l échographie de 6 à 34 mm 40 % des orifices internes dilatés en échographie sont repérés par le TV 40 % des orifices internes dilatés en échographie sont repérés par le TV Variabilité intra et inter-observateur de l échographie < 10 % (Gomez, Am JOG, 1994) Variabilité intra et inter-observateur de l échographie < 10 % (Gomez, Am JOG, 1994) Étude prospective sur 43 femmes (Goldberg, Am JOG, 1997) Étude prospective sur 43 femmes (Goldberg, Am JOG, 1997) Concordance à 1 mm près : 74 % pour écho vs 35 % pour TV Concordance à 1 mm près : 74 % pour écho vs 35 % pour TV Concordance bien meilleure à ± 4 et 10 mm Concordance bien meilleure à ± 4 et 10 mm Reproductibilité toucher vaginal / échographie

41 Pas de seuil magique ! Pas de seuil magique ! « continuum » « continuum » Privilégier sensibilité ou spécificité ? Privilégier sensibilité ou spécificité ? Seuils les plus discriminants pour la longueur du col = entre 20 et 30 mm (courbes ROC) Seuils les plus discriminants pour la longueur du col = entre 20 et 30 mm (courbes ROC) Autres critères moins étudiés Autres critères moins étudiés Orifice interne : 3 à 6 mm Orifice interne : 3 à 6 mm Protrusion : 3 à 5 mn Protrusion : 3 à 5 mn Changements dynamiques de l orifice interne Changements dynamiques de l orifice interne Mesures normales et anormales

42 sen spe sen spe Lg écho < 21 mm Lg écho < 27 mm Bishop > Bishop > Valeur diagnostique de l échographie du col et du toucher vaginal dans une même population (Goffinet et al, eds Vigot 2002, n = 589 MAP)

43 OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=349) Lg écho du col < 26 mm 3.2 (1.9 – 5.4) Score de Bishop > (1.2 – 3.7) Population après exclusion des TV inquiétants (n=275) Lg écho du col < 26 mm 2.3 (1.2 – 4.2) Score de Bishop > (0.7 – 2.5) Risque dAPS < 35 SA. échographie et score de Bishop ( Goffinet et al, eds Vigot 2002 )

44 OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=343) Lg écho du col < 21 mm 5.5 (3.3 – 9.2) fFN (2.0 – 5.5) Population apres exclusion des TV inquiétants (n=234) Lg écho du col < 21 mm 4.1 (2.1 – 8.1) fFN (0.9 – 3.8) Risque dAPS < 35 SA. fFN et échographie ( Goffinet et al, eds Vigot 2002 )

45 Comparaison des courbes ROC de la longueur cervicale et de la fibronectine sur le risque daccoucher avant 35 SA (Schmitz et al, AmJOG 2005)

46 en pratique clinique en cas de MAP (1) l'échographie du col ou la fibronectine fœtale ont probablement un intérêt (en deuxième « ligne » ?)l'échographie du col ou la fibronectine fœtale ont probablement un intérêt (en deuxième « ligne » ?) –meilleure identification des femmes qui vont accoucher prématurément –réduction probable des hospitalisations et des traitements inutiles

47 en pratique clinique en cas de MAP (2) pas de preuve que le remplacement pur et simple du toucher vaginal entraîne un bénéficepas de preuve que le remplacement pur et simple du toucher vaginal entraîne un bénéfice autres marqueurs : pas de données en faveur de leur introduction en pratique clinique : utilisation uniquement dans les protocoles de rechercheautres marqueurs : pas de données en faveur de leur introduction en pratique clinique : utilisation uniquement dans les protocoles de recherche

48 Physiologie Physiologie Peptide sécrété par le placenta Peptide sécrété par le placenta Rôle dans la parturition ? (Grammatopoulos, The Lancet 1999; Jirecek et al, Wien Klin Wochenschr 2003) Rôle dans la parturition ? (Grammatopoulos, The Lancet 1999; Jirecek et al, Wien Klin Wochenschr 2003) Stimulation de laxe maternel HPA Stimulation de laxe maternel HPA Effets Autocrine-paracrine sur la contractilité myométriale Effets Autocrine-paracrine sur la contractilité myométriale Pic plasmatique avant un accouchement prématuré spontané (Wolf, Br J OG 1988; Warren, Am J OG 1992; Korebrits, J Clin Endoc Metab 1998) Pic plasmatique avant un accouchement prématuré spontané (Wolf, Br J OG 1988; Warren, Am J OG 1992; Korebrits, J Clin Endoc Metab 1998) CRH placentaire sérique

49 sensibilité spécificité CRH FP FP Clinical score Combinaison des tests Predictive value of plasmatic CRH and FP for preterm delivery (McLean, Am J Obstet Gynecol 1999)

50 Intéressant pour comprendre les mécanismes qui entra î nent un accouchement pr é matur é ? Intéressant pour comprendre les mécanismes qui entra î nent un accouchement pr é matur é ? Stress Maternel (Hobel, Am J OG 1999) Stress Maternel (Hobel, Am J OG 1999) Inflammation fœto-maternelle (Dodley, Am J OG 1999) Inflammation fœto-maternelle (Dodley, Am J OG 1999) Relations entre modifications placentaires, stress, ethnie et CRH (Holzman et al, Obstet Gynecol, 2001) Relations entre modifications placentaires, stress, ethnie et CRH (Holzman et al, Obstet Gynecol, 2001) 3 autres études avec une valeur prédictive plus faible (Leung et al, Obstet Gynecol 1999; Holzman et al, Obstet Gynecol 2001; Inder et al., J Clin Endocrinol Metab 2001) 3 autres études avec une valeur prédictive plus faible (Leung et al, Obstet Gynecol 1999; Holzman et al, Obstet Gynecol 2001; Inder et al., J Clin Endocrinol Metab 2001) CRH conclusion

51 Concentrations plasmatiques augmentent au cours de la grossesse (Fuchs et al, Am J Obstet Gynecol 1984) Concentrations plasmatiques augmentent au cours de la grossesse (Fuchs et al, Am J Obstet Gynecol 1984) Effet direct sur la contractilité myométriale Effet direct sur la contractilité myométriale Pics plasmatiques 3 à 5 semaines avant laccouchement (prématuré ou non) (McGregor et al, Am J Obstet Gynecol 1995) Pics plasmatiques 3 à 5 semaines avant laccouchement (prématuré ou non) (McGregor et al, Am J Obstet Gynecol 1995) Précurseurs fœtaux? (Rôle du f œ tus dans la parturition ?) Précurseurs fœtaux? (Rôle du f œ tus dans la parturition ?) Avantages techniques pour le dosage dans la salive (versus plasma) (Lachelin et al, Br J Obstet Gynecol 1984) Avantages techniques pour le dosage dans la salive (versus plasma) (Lachelin et al, Br J Obstet Gynecol 1984) Estriol non conjuguée (immunoassay) Estriol non conjuguée (immunoassay) Très bonne corrélation entre les taux destriol dans le plasma et la salive Très bonne corrélation entre les taux destriol dans le plasma et la salive Mesure simple, stable, précise et reproductible Mesure simple, stable, précise et reproductible Estriol salivaire et plasmatique

52 Mc Gregor et al, Am J Obstet Gynecol 1995 Mc Gregor et al, Am J Obstet Gynecol women; 1 collection per week from wks 241 women; 1 collection per week from wks Peak level 3 weeks before delivery Peak level 3 weeks before delivery Predictive value for preterm delivey < 37 wks (many exclusions) : sensitivity = 71 % and Specificity = 77 % Predictive value for preterm delivey < 37 wks (many exclusions) : sensitivity = 71 % and Specificity = 77 % Heine et al, Am J Obstet Gynecol 1999 Heine et al, Am J Obstet Gynecol women, 1 collection per month from 21 wks 601 women, 1 collection per month from 21 wks Accuracy for preterm delivery = Salivary estriol = 90.5 %and Creasy s score = 74.5 % Accuracy for preterm delivery = Salivary estriol = 90.5 %and Creasy s score = 74.5 % Heine et al, Am J Obstet Gynecol 2000 Heine et al, Am J Obstet Gynecol women, 1 collection per week from 22 wks 956 women, 1 collection per week from 22 wks RR for preterm delivery = 4.0 RR for preterm delivery = 4.0 Sensitivity = 61 % for a preterm delivery within 2 wks Sensitivity = 61 % for a preterm delivery within 2 wks Salivary estriol and preterm delivery in an unselected population : clinical studies

53 introduction dans la population générale nouveaux marqueurs : aucune donnée en faveur de leur introduction en pratique cliniquenouveaux marqueurs : aucune donnée en faveur de leur introduction en pratique clinique principalement dans ce type de population, il est fondamental d'évaluer avant toute introduction en pratique :principalement dans ce type de population, il est fondamental d'évaluer avant toute introduction en pratique : –intervention efficace à la suite du marqueur ? –évaluation des avantages et inconvénients de l'utilisation du test en pratique

54 nombreux arguments scientifiques nombreux arguments scientifiques culture bactériologique dans le liquide amniotique (LA), PV + à certains germes, bactériurie asymptomatique, placenta culture bactériologique dans le liquide amniotique (LA), PV + à certains germes, bactériurie asymptomatique, placenta Essais randomisés sur antibiotiques et prématurité Essais randomisés sur antibiotiques et prématurité mécanismes mécanismes rupture des membranes : inflammation + action directe des protéases bactériennes rupture des membranes : inflammation + action directe des protéases bactériennes libération des PGE2 par les phospholipases bactériennes libération des PGE2 par les phospholipases bactériennes association infection - accouchement prématuré

55 l'infection interviendrait dans 40 à 60 % des accouchements prématurés l'infection interviendrait dans 40 à 60 % des accouchements prématurés d'autant plus fréquente que l'AP est précoce d'autant plus fréquente que l'AP est précoce conséquences NN plus importantes quand lorigine = infection conséquences NN plus importantes quand lorigine = infection association infection - accouchement prématuré

56 but = dépistage de linfection subclinique. marqueurs classiques trop tardifs ou peu pertinents but = dépistage de linfection subclinique. marqueurs classiques trop tardifs ou peu pertinents NFS, CRP, PV NFS, CRP, PV nouveaux marqueurs au niveau : nouveaux marqueurs au niveau : liquide amniotique (LA) liquide amniotique (LA) sécrétions cervico-vaginales (SCV), sang maternel sécrétions cervico-vaginales (SCV), sang maternel diagnostic de l'infection difficile

57 glycoprotéines impliquées dans la réaction inflammatoire glycoprotéines impliquées dans la réaction inflammatoire libérées après activation principalement des macrophages libérées après activation principalement des macrophages entraînent la production de prostaglandines et probablement directement de protéases (RPM) entraînent la production de prostaglandines et probablement directement de protéases (RPM) IL-6, TNF, IL-1, IL-8 IL-6, TNF, IL-1, IL-8 technique de mesure difficile et coûteuse : ELISA dans la plupart des études technique de mesure difficile et coûteuse : ELISA dans la plupart des études Autres techniques : RT-PCR, Immunochromatographie Autres techniques : RT-PCR, Immunochromatographie les cytokines

58 définition définition déséquilibre de la flore vaginale : remplacement des lactobacilles prédominants par des bactéries anaérobies (gardnerella, bacteroides, mycoplasma) déséquilibre de la flore vaginale : remplacement des lactobacilles prédominants par des bactéries anaérobies (gardnerella, bacteroides, mycoplasma) diagnostic clinique insuffisant : fréquemment asymptomatique diagnostic clinique insuffisant : fréquemment asymptomatique définition bactériologique variable : Nugent (1991), Spiegel (1983) et Amsel (1983) définition bactériologique variable : Nugent (1991), Spiegel (1983) et Amsel (1983) calcul d'un score : seuil variable ! calcul d'un score : seuil variable ! vaginose bactérienne

59 Nugent = 0. lactobacilles

60 Nugent = 0. Lactobacilles.

61 Nugent = 5. Gardnerella et lactobacilles.

62

63 Nugent=8. Garnerella, Clue Cells.

64

65 Nugent=10. Mobiluncus, garnerella, Clue Cells.

66 définitions utilisées dans les études périnatales définitions utilisées dans les études périnatales Très variables (Nugent, pH etc) (Honest et al, BJOG, 2004) Très variables (Nugent, pH etc) (Honest et al, BJOG, 2004) Conséquences : fréquence de la vaginose bactérienne et force de l association prématurité- vaginose bactérienne variable Conséquences : fréquence de la vaginose bactérienne et force de l association prématurité- vaginose bactérienne variable Populations ? Populations ? pays de l'étude, ethnie, niveau socio-économique, tabac etc pays de l'étude, ethnie, niveau socio-économique, tabac etc Fréquence située entre 5 et 35 % selon les études Fréquence située entre 5 et 35 % selon les études Étude Port-Royal (population de MAP) = 8 % Étude Port-Royal (population de MAP) = 8 % vaginose bactérienne et grossesse

67 Principalement prématurité (Hay et al, BMJ 1994; Kurki et al, Obstet Gynecol 1992; Leitich, Am J OG 2003) Principalement prématurité (Hay et al, BMJ 1994; Kurki et al, Obstet Gynecol 1992; Leitich, Am J OG 2003) Accouchement avant 37 SA, avant 32 SA Accouchement avant 37 SA, avant 32 SA Rupture prématurée des membranes avant terme Rupture prématurée des membranes avant terme Fausse couche tardive Fausse couche tardive Mais aussi : Mais aussi : FCS précoce FCS précoce chorioamniotite, endométrite du post-partum chorioamniotite, endométrite du post-partum Association avec infection intra-amniotique (Romero et al, Am J OG 2004) Association avec infection intra-amniotique (Romero et al, Am J OG 2004) vaginose bactérienne et complications obstétricales

68 marqueur d une infection asymptomatique « régionale » ou relation causale ? marqueur d une infection asymptomatique « régionale » ou relation causale ? Différents « types » de vaginose (Cauci, Curr Infect Dis rep 2002; Cuhlane, Am J OG 2006) : rôle de l immunit é vaginale ? Différents « types » de vaginose (Cauci, Curr Infect Dis rep 2002; Cuhlane, Am J OG 2006) : rôle de l immunit é vaginale ? Mobiluncus spp, cytokines (IL-8, IL-1 ), sialidase et prolidase, IgA Gadnerella Mobiluncus spp, cytokines (IL-8, IL-1 ), sialidase et prolidase, IgA Gadnerella Polymorphismes spécifiques pour certains gènes impliqués dans la réponse immune ( Goepfert, Am J OG 2005) Polymorphismes spécifiques pour certains gènes impliqués dans la réponse immune ( Goepfert, Am J OG 2005) Susceptibilité génétique probable (Macones et al, Am J OG 2004) Susceptibilité génétique probable (Macones et al, Am J OG 2004) Vaginose bactérienne et complications obstétricales. hypothèses

69 N=12 041; 8-22 SA; risque d accouchement prématuré spontané N=12 041; 8-22 SA; risque d accouchement prématuré spontané Relation « dose-effet » avec le pH (Hauth, Am J OG 2003) % pH

70 Vaginose bactérienne et issue de grossesse (Hillier et al, N Engl J Med 1995) Vaginose bactérienne et issue de grossesse (Hillier et al, N Engl J Med 1995) - RPM +++ (OR = 3) - Acct prématuré + (OR = 1.5) - Acct hyper-prématuré ++ (OR = 2) Association avec N = 8 196; SA; Nugent

71 Vaginose bactérienne et issue de grossesse selon le moment du dépistage: résultats dune méta-analyse (Leitich et al, Am J Obstet Gynecol 2003) Vaginose bactérienne et issue de grossesse selon le moment du dépistage: résultats dune méta-analyse (Leitich et al, Am J Obstet Gynecol 2003) avant 16 SA 7.5 [ ] avant 20 SA 4.2 [ ] après 20 SA 1.5 [ ] Prématurité < 37 SA Moment du Dépistage Association dautant plus forte que présence de la VB plus précoce au cours de la grossesse (mais populations et définitions variables) Conclusion discutée: Pas de relation avec lâge gestationnel (13-23 SA) dans la plus grande s é rie réalisée aux USA ( femmes) [Klebanoff and al, Am J OG, 2005]

72 Métronidazole + erythro Métronidazole VAGINOSE PAS DE VAGINOSE NSp<0.01 Vaginose bactérienne au 2e trimestre dans une population à risque élevé (atcd prématurité) Ce rôle est-il causal ? L antibiothérapie n est efficace que s il existe un risque infectieux identifié (Hauth et al, N Engl J Med 1995) Ce rôle est-il causal ? L antibiothérapie n est efficace que s il existe un risque infectieux identifié (Hauth et al, N Engl J Med 1995)

73 Acct Acct p < 35 SA 35 SA < 35 SA 35 SA n = 125n = 281 Nugent 78,07,5NS Nugent 442,427,10,002 Lactobacillus < 336,816,00,001 Gardnerella 320,017,8NS Mobilincus 11,62,9NS Vaginose bactérienne et acct prématuré dans une population symptomatique (Goffinet et al, Eur J OGBR 2003)

74 Traitements très variables (molécule, voie d administration, durée), le plus souvent efficaces Traitements très variables (molécule, voie d administration, durée), le plus souvent efficaces Métronidazole, Clindamycine, Vitamine C Métronidazole, Clindamycine, Vitamine C Durée de l efficacité ? Durée de l efficacité ? Résolution spontanée d une vaginose bactérienne asymptomatique fréquente Résolution spontanée d une vaginose bactérienne asymptomatique fréquente Résolution dans 13 % des cas 2 à 4 semaines plus tard et dans 36 % des cas 10 semaines plus tard (Klebanoff et al, Am J OG 2004) Résolution dans 13 % des cas 2 à 4 semaines plus tard et dans 36 % des cas 10 semaines plus tard (Klebanoff et al, Am J OG 2004) Si c est en deuxième partie de grossesse : pas de réduction du risque d AP (Rosenstein, Infect Dis OG, 2000; Nugent et al, J Clin Microbiol, 1991) Si c est en deuxième partie de grossesse : pas de réduction du risque d AP (Rosenstein, Infect Dis OG, 2000; Nugent et al, J Clin Microbiol, 1991) Efficacité de l antibiothérapie sur la vaginose pendant la grossesse

75 Essai randomisé en population générale (Ugwumadu A et al, Lancet 2003,361:983-88) Essai randomisé en population générale (Ugwumadu A et al, Lancet 2003,361:983-88) femmes testées sur écouvillon « auto-prélevé » (12-22 SA) Fréquence VB = 12 % (Nugent 4); Grande Bretagne Essai randomisé en double aveugle ( Pendant 5 jours par voie orale) Clindamycine 300 mg x 2 /j N = 244 PlaceboN=241 Avortement tardif2 (1 %)10 (4 %) Acct prématuré spontané11 (5 %)28 (12 %) Excès de prééclampsie dans groupe Clindamycine : 5 vs 2

76 2 essais sans bénéfices (metronidazole per os 48 h) 2 essais sans bénéfices (metronidazole per os 48 h) N=480; SA (McDonald et al, BJOG, 1997) N=480; SA (McDonald et al, BJOG, 1997) N=1919; SA (Carey et al, NEJM, 2000) N=1919; SA (Carey et al, NEJM, 2000) Hypothèses pour expliquer les différences Hypothèses pour expliquer les différences Traitement trop tardif dans les deux essais ( SA versus 15 SA pour Ugwumadu et al) Traitement trop tardif dans les deux essais ( SA versus 15 SA pour Ugwumadu et al) Clindamycine : efficace sur mycoplasma et mobiluncus, propriétés anti-inflammatoires Clindamycine : efficace sur mycoplasma et mobiluncus, propriétés anti-inflammatoires Vaginose bactérienne sévère (mobiluncus ++) : effet plus important de l antibiothérapie (Ugwumadu A et al, Lancet 2003) Vaginose bactérienne sévère (mobiluncus ++) : effet plus important de l antibiothérapie (Ugwumadu A et al, Lancet 2003) Autres essais en population générale

77 Essai randomisé en population générale : intervention = dépistage (Kiss et al, BMJ, 2004)) femmes incluses à la première visite anténatale (Vienne) PV entre 15 et 20 SA (VB, candida, trichomonas vaginalis) Groupe intevention : connaissance du résultat et tt selon Fréquence VB = 8,5 % (Nugent grade 3) Tt de la VB = clindamycine vaginale puis per os si récidivante Poids < grs23 (1,0 %)57 (2,7 %)0,01 Acct prématuré < 37 SA61 (3,0 %)112 (5,3 %)0,001 Groupe dépistage N = Groupe sans dépistage N=2 097 p interprétation prudente : femmes dans « groupe intervention » prises en charge de manière différente : réduction de lAP chez les femmes traitées sans VB et chez les femmes non traitées sans BV

78 10 essais dans les deux méta-analyses publiées (McDonald et al, Cochrane 2002; Leitich et al, Am J OG 2003) 10 essais dans les deux méta-analyses publiées (McDonald et al, Cochrane 2002; Leitich et al, Am J OG 2003) CCL = Effet bénéfique si traitement per os 7 jours (métronidazole ± erythro) et population à risque élevé : OR = 0,42 [0,27-0,67] CCL = Effet bénéfique si traitement per os 7 jours (métronidazole ± erythro) et population à risque élevé : OR = 0,42 [0,27-0,67] Population à bas risque : OR = 0,94 [0,71-1,25] Population à bas risque : OR = 0,94 [0,71-1,25] Population en MAP (n=25 !) : OR = 0,31 [0,03-3,24] Population en MAP (n=25 !) : OR = 0,31 [0,03-3,24] Interprétation difficile Interprétation difficile antibiotiques et vaginose bactérienne : essais randomisés

79 Reprise des 5 méta-analyses publiées résultats dans les populations à bas risque (Varma, Eur J OG 2006) 0,73 [0,55-0,98]

80 Reprise des 5 méta-analyses publiées résultats dans les populations à haut risque (Varma, Eur J OG 2006) 1,00 [0,63-1,59] Physiopathologie différente de la prématurité du bas risque ?

81 Association indiscutable entre vaginose bactérienne et prématurité Association indiscutable entre vaginose bactérienne et prématurité D autant plus forte que la vaginose est présente précocement et sévère D autant plus forte que la vaginose est présente précocement et sévère La force de cette association dépend probablement du « type » de prématurité et du « type » de vaginose (définitions, pays considérés …) La force de cette association dépend probablement du « type » de prématurité et du « type » de vaginose (définitions, pays considérés …) Traitement antibiotique efficace pendant la grossesse pour traiter la vaginose bactérienne Traitement antibiotique efficace pendant la grossesse pour traiter la vaginose bactérienne Conclusion (1)

82 Effet bénéfique du traitement antibiotique sur la survenue d un accouchement prématuré variable selon : Effet bénéfique du traitement antibiotique sur la survenue d un accouchement prématuré variable selon : Le type de population dans laquelle on réalise le dépistage Le type de population dans laquelle on réalise le dépistage Attention aux méta-analyses (petits essais, définitions variables) Attention aux méta-analyses (petits essais, définitions variables) Autres hypothèses : Autres hypothèses : la précocité du traitement au cours de la grossesse la précocité du traitement au cours de la grossesse Le type de traitement : molécules, voie d administration, durée Le type de traitement : molécules, voie d administration, durée Conclusion (2)

83 Que recommander ? Que recommander ? Faire une étude d intervention en France (PREMEVA …) Faire une étude d intervention en France (PREMEVA …) Dépistage en première partie de grossesse et traitement en population à risque très élevé : de plus en plus pratiqué Dépistage en première partie de grossesse et traitement en population à risque très élevé : de plus en plus pratiqué Traitement ? Traitement ? Dépistage en population à bas risque asymptomatique : données insuffisantes Dépistage en population à bas risque asymptomatique : données insuffisantes Conclusion (3)

84 Première piste sérieuse qui permettrait de réduire de 50 % le nombre d accouchement prématuré spontané en population générale Conclusion (4)


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