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De la cible du médicament à la réponse de lorganisme.

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1 De la cible du médicament à la réponse de lorganisme

2 Plan Introduction I-Réponse cellulaire et réponse de lorganisme II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation III-Les alternatives médicamenteuses

3 Introduction Létude du mécanisme d action des médicaments = pharmacodynamie Aspect quantitatif de la pharmacodynamie = pharmacométrie

4 Introduction La pharmacométrie, étude des: -paramètres daffinité des médicaments pour leurs cibles: K D, …. -paramètres fonctionnels: paramètres de quantification de leffet des médicaments, cest à dire de la réponse de l organisme à ces xénobiotiques: DE 50, CE 50 …

5 Introduction Les paramètres pharmacodynamiques peuvent être appréciés à différents niveaux dintégration: de la cible moléculaire purifiée à lorganisme entier. IN VITRO IN VIVO Récepteurs purifiés Organisme entier Organe isolé Cellules isolées Fragments membranaires Etudes de liaison spécifique Etudes fonctionnelles

6 Plan Introduction I-Réponse cellulaire et réponse de lorganisme II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation III-Les alternatives médicamenteuses

7 I-Réponse cellulaire et réponse de l organisme La réponse cellulaire au médicament est appréciée en quantifiant: -la variation dun élément de la voie de signalisation mise en jeu (mouvement ionique, messager intracellulaire)

8 La réponse cellulaire au médicament est appréciée également en quantifiant: -la réponse fonctionnelle de cellules ou dorganes isolés (réponses transcriptionnelles, métaboliques, contractiles, sécrétoires…) Bauters et Coll. Drugs.1999 ; Six et Coll. Growth Factors Relaxation (%)

9 La réponse de lorganisme entier: -correspond à lintégration de la réponse cellulaire au niveau du tissu puis de lorgane et du système (cardiovasculaire, moteur, digestif..). Fonction de lorganisme, étroitement dépendante des régulations physiologiques endogènes

10 La réponse de lorganisme entier: Le cheminement du message du médicament Cible moléculairecellule tissu organesystème fonction Exemple: Cible : récepteur muscarinique de l acétylcholine cellules endothéliales et cellules musculaires lisses tissuorgane: vaisseau système vasculaire fonction: relaxation

11 But de la quantification des réponses cellulaires ou de lorganisme: comparaison des réponses dune même cible à plusieurs ligands Nécessité de standardiser les paramètres détude ainsi que les conditions expérimentales: comparaison des résultats d un laboratoire à lautre

12 Paramètres fonctionnels de la réponse au médicament: -réponses quantales: DE 50 -réponses graduelles DE 50 ou CE 50 -effets in vitro des agonistes et des antagonistes (CE 50, CI50, pD 2, pA 2 )

13 Plan Introduction I-Réponse cellulaire et réponse de l organisme II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation III-Les alternatives médicamenteuses

14 II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation Le message initié par la liaison du médicament à sa cible moléculaire correspond à une chaîne de réactions biochimiques intracellulaires dénommée voie de signalisation Cible moléculaire signalisationréponse cellulaire

15 Plan II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation II-1 La régulation de la transcription des gènes II-2 La phosphorylation de protéines et les messagers intracellulaires II-3 L intervention du calcium

16 II.1- La régulation de la transcription des gènes La transcription des gènes est la copie de leur ADN sous forme dARN messager qui lui même est traduit sous forme de protéines au niveau des ribosomes. La transcription est étroitement régulée par liaison à la région promotrice des gènes dun ensemble complexe de proteines Ces protéines régulatrices= facteurs de transcription

17 Activation ou inhibition de certains facteurs de transcription sous la dépendance des médiateurs = neuromédiateurs, hormones, facteurs de croissance En se liant aux récepteurs de ces médiateurs, les médicaments sont capables de diminuer ou augmenter la synthèse de protéine(s). Leffet du médicament va correspondre à laugmentation ou la diminution de cette protéine dans les cellules riches en récepteurs correspondants

18 La régulation de la transcription initiée par: - les récepteurs de la membrane plasmique - les récepteurs nucléaires des médiateurs

19 La régulation de la transcription initiée par les récepteurs de la membrane plasmique: La stimulation de ces récepteurs par les médicaments phosphorylation de facteurs de transcription localisés dans le cytosol (=activation des facteurs de transcription)migration dans le noyaurégulation de la transcription activation des facteurs de transcription (FT) par stimulation des récepteurs membranaires

20 La régulation de la transcription initiée par les récepteurs nucléaires des médiateurs: Liaison des médiateurs lipophiles aux récepteurs nucléaires régulation de la transcription activation des récepteurs nucléaires (R), facteurs de transcriptions activés par liaison d un médiateur.

21 Plan II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation II-1 La régulation de la transcription des gènes II-2 La phosphorylation de protéines et les messagers intracellulaires II-3 L intervention du calcium

22 II.2- La phosphorylation de protéines et les messagers intracellulaires La phosphorylation de protéines intracellulaires (sur les résidus séryls, thréonyls ou tyrosyls) est un mécanisme commun à la plupart des voies de signalisation issues de la membrane plasmique. Ce processus peut intervenir: - en première position - plus tardivement

23 -en première position: dans la signalisation des récepteurs à activité protéine kinase Récepteurs à activité protéine kinaseprotéines phosphoryléesréponses cellulaires (croissance et multiplication cellulaire) Cf chapitre les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicament

24 - plus tardivement: dans la signalisation caractérisée par laugmentation de messagers intracellulaires: - AMPc - GMPc - diacylglycérol=DAG - ions calcium

25 Phosphorylation de protéines via les messagers intracellulaires AMPc, GMPc, DAG, ions calcium: -AMP cyclique: généré à partir dATP par les adénylates cyclases (enzymes membranaires dont lactivité peut être stimulée ou inhibée par liaison d agonistes aux RCPG). Stimule la protéine kinase A: PKA

26 Phosphorylation de protéines via les messagers intracellulaires AMPc, GMPc, DAG, ions calcium: - GMP cyclique: généré par les récepteurs à activité guanylate cyclase et par les guanylates cyclases cytosoliques activées par liaison du NO (cf chapitre récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicaments). Active la protéine kinase G: PKG

27 Phosphorylation de protéines via les messagers intracellulaires AMPc, GMPc, DAG, ions calcium: - le diacylglycérol, DAG: généré à partir du lipide membranaire phosphatidylinositol diphosphate par la phospholipase C. Stimule la protéine kinase C: PKC - les ions calcium: lorsque leur concentration cytosolique est augmentée (cf chapitre les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments), le calcium lié à la calmoduline stimule les Cam-kinases

28 Phosphorylation de protéines par les multiples protéines kinases sont responsables de réponses transcriptionnelles, métaboliques, contractiles ou sécrétrices variées Exemple de l AMPc et de la PKA: activation de la lipolyse par phosphorylation de la triglycéride lipase AMPc PKA inactivePKA active triglycéride lipase inactive triglycéride lipase active P Triglycérides, diglycérides Acides gras libres et glycérol

29 Plan II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation II-1 La régulation de la transcription des gènes II-2 La phosphorylation de protéines et les messagers intracellulaires II-3 L intervention du calcium

30 II.3- L intervention du calcium La concentration cytosolique des ions Ca 2+ dans la cellule au repos est très faible: M. L augmentation du taux de calcium, jusqu à M entraîne des réponses contractiles, sécrétoires ou métaboliques. Contrairement aux autres ions, les ions Ca 2+ ont un rôle de messager intracellulaire

31 Quand la concentration augmente (influx de calcium extracellulaire ou mobilisation des stocks de calcium du réticulum), les ions Ca 2+ se lient à de petites protéines: - la troponine C - la calmoduline - les synaptotagmines

32 -la troponine C: localisée au niveau de lappareil contractile des fibres musculaires squelettiques et cardiaques. Augmentation de Ca 2+ favorise la contraction musculaire et la force de contraction cardiaque (effet inotrope positif) Muscle strié liaison Ca - troponine Cinteraction actine- myosinecontraction

33 - la calmoduline: analogue ubiquitaire de la troponine C. Liaison calmoduline à 4 ions calciumaugmentation de lactivité de certaines enzymes (Cam-kinase, kinase des chaines légères de myosine; MLCK) contraction Muscle lisse liaison Ca - calmodulineactivation MLCK myosine phosphoryléecontraction

34 - les synaptotagmines: petites protéines localisées dans les extrémités des neurones Assurent la sécrétion de neuromédiateurs par exocytose Augmentation de calcium consécutive à l ouverture de canaux calciques sous l influence de l influx nerveux Neurones liaison Ca - synaptotagminesexocytose de neuromédiateurs

35 Plan Introduction I-Réponse cellulaire et réponse de l organisme II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation III-Les alternatives médicamenteuses

36 Lalternative médicamenteuse (possibilité de remplacer un médicament par un autre) se pose à deux stades: -lors de la conception -lors de la prescription

37 Lors de la conception: pour lindustrie pharmaceutique, proposition de médicaments de cible originale en alternative aux médicaments conventionnels pour obtenir une réponse thérapeutique semblable

38 Lors de la prescription : Choix dune cible offrant le meilleur rapport bénéfice/risque parmi les différentes cibles offrant une réponse thérapeutique semblable Le choix peut sexercer entre: -un médicament princeps et ses génériques -un médicament chef de file et ses successeurs de structure proche -des médicaments initiant des réponses semblables en se liant à des cibles distinctes (exemples des alternatives médicamenteuses suivantes)

39 Plan Introduction I-Réponse cellulaire et réponse de l organisme II-Les grands mécanismes cellulaires de signalisation III-Les alternatives médicamenteuses Exemple du système rénine angiotensine aldostérone

40 Le système rénine angiotensine aldostérone 1889: Tigerstedt Extraits aqueux du cortex de lapin induisent une HTA Nature protéinique : Goldblatt HTA par ligature dune artère rénale Nature hormonale dorigine rénale : Page, Braun-Menedez Activité enzymatique de la rénine La substance existe sous forme dun précurseur

41 : Skeggs Isolement et séquençage de langiotensine I et précurseur angiotensinogène Angiotensine II = forme active Action pressive immédiate et retardée 1954 Gross, Goormaghtigh et Hartroft Stockage de la rénine par les artérioles de lappareil juxta glomérulaire du rein (=fonction endocrine) Relation inverse avec la charge sodée 1958 Gross Lien direct entre le SRA, laldostérone et la balance sodée 1960 Genest Ladministration dAII augmente la sécrétion daldostérone

42 La système rénine angiotensine aldostérone - Système impliqué dans de nombreuses régulations (pression artérielle +++) -3 composants: Rénine angiotensine enzyme de conversion de l angiotensine (ACE ou ECA)

43 Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Rénine Enzyme de conversion de langiotensine (ECA) 452 AA 10 AA 8 AA SRA: un précurseur, 2 enzymes, 1 effecteur

44 Rénine :Enzyme dorigine rénale. Scinde langiotensinogène en angiotensine I angiotensine : 2 formes I et II. Angiotensine I peptide inactif. Angiotensine II induit leffet biologique enzyme de conversion de l angiotensine (ACE): permet la transformation angiotensine I en angiotensine II

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46 L Angiotensinogène: Précurseur des angiotensines (pro-hormone) Synthèse majoritairement hépatique Production dans d autres organes : faible à l état basal mais stimulable en conditions pathologiques (cerveau, cœur, vaisseaux, reins)

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48 La rénine: Synthèse par les cellules à rénine de l appareil juxta glomérulaire (Rein) Stockage dans des granules Diffusion dans tous les tissus Localisation extrarénale : Foie, surrénale, rate, ovaire, œil, cellules chorioniques (prorénine)

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50 L angiotensine I : Décapeptide inactif Produit par action de la rénine sur l angiotensinogène Production et métabolisme locaux

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52 Enzyme de Conversion de langiotensine: Synthèse principalement par l endothélium vasculaire (+ épithéliums du tubule rénal, intestin…) Nombreux substrats: Bradykinine, enképhaline… 3 formes: Membranaire: Endothélium, CMLv, epithélium, rein, cerveau,… Circulante : Sécrétée par lendothélium vasculaire et les macrophages Testiculaire

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54 Langiotensine II: Produit par action de l ECA sur l angiotensine I Deux récepteurs connus AT1 et AT2 Effets vasculaires de l angiotensine II= vasoconstricteur LocalisationAT 1AT 2 CML100%0% Hépatocyte100%0% Corticosurrénale80%20% Médullosurrénale10%90% SNC10%90%

55 Organisation fonctionnelle du vaisseau Cellules musculaires lisses= Effecteur Permet de faire varier le diamètre du vaisseau Endothélium =Transducteur Interface sang/paroi vasculaire. Capte des informations au niveau du sang et les traduit en réponse physiologique

56 Vasoconstriction et vasodilatation VasoconstrictionVasorelaxation

57 Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Rénine Enzyme de conversion de langiotensine (ECA) Dans les vaisseaux, angiotensine II se fixe sur les récepteurs AT1 vasoconstriction= augmentation de la pression artérielle Contraction Endothélium Muscle lisse PLC Ca ET-1 AT1 Ang II ETA AT1 Ang II

58 Les effets physiologiques de langiotensine II: Vaisseaux: vasoconstriction Cœur: inotrope positif Système nerveux central: augmente commande sympatique Rein: stimule la sécrétion d aldostérone, augmente la réabsorption du Na et eau

59 Effets biologiques de langiotensine II: Se lie à ses récepteurs membranaires vasculaires avec un effet vasoconstricteur Se lie à ses récepteurs surrénaliens pour stimuler la sécrétion daldostérone= hormone antidiurétique Effet vasoconstriteur et effet antidiurétique concourent à laugmentation de la PA: HTA

60 Les molécules thérapeutiques de ce système: Les ligands dintérêt thérapeutique des cibles pharmacologiques de ce système à visée principalement antihypertensive sont: - Les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine : IEC: pril ou prilate - Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II: ARA II: sartan - Les inhibiteurs de la rénine: kiren

61 Les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine : IEC: pril ou prilate Ils inhibent la conversion de langiotensine I en angiotensine II. Ils inhibent donc les effets liés à la synthèse dangiotensine II IEC -

62 Les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine : IEC: pril ou prilate Ils inhibent la contraction vasculaire et inhibent la production daldostérone Ils augmentent les concentrations de bradykinine en inhibant la dégradation de la bradykinine IEC - - -

63 Inhibiteurs de lenzyme de conversion : responsables de la baisse de lAng II et de laccumulation de Bradykinine (Captopril, Enalapril, Perindopril, Lisinopril) Indications HTA, Insuffisance cardiaque Angiotensine I Bradykinine Enzyme de conversion de langiotensine (ACE) Angiotensine II Peptides inactifs - - -

64 Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II: ARA II: sartan Antagonistes des récepteurs AT1 (situés au niveau vasculaire et corticosurrénale) Même effet que les IEC au niveau vasculaire et production daldostérone mais pas deffet sur la bradykinine: moins deffets secondaires: toux - ARA II Récepteurs AT1 - -

65 Angiotensine I Bradykinine Enzyme de conversion de langiotensine (ACE) Angiotensine II Peptides inactifs Récepteur AT1 Antagonistes des Récepteurs AT1 : (Losartan, Valsartan) Indications HTA, Insuffisance cardiaque -

66 Les inhibiteurs de la rénine: kiren aliskirène Bloque la transformation angiotensinogène en angiotensine I aliskirène -

67 Pour le choix des antihypertenseurs, choix entre: Les molécules thérapeutiques de ce système: - Les IEC - Les ARA II - Les inhibiteurs de la rénine Mais aussi: - Les antagonistes de laldostérone - Les diurétiques -Les inhibiteurs calciques - Les bétabloquants - Les alphabloquants - Les dérivés nitrés - Les antihypertenseurs daction centrale

68 Les antagonistes de laldostérone: Cf chapitre récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicaments: la spironolactone Les diurétiques: Ils se lient aux transporteurs ioniques assurant la réabsorption au niveau des nephrons: le furosémide Les inhibiteurs calciques: Ils bloquent les canaux calciques des CML sopposant à la vasoconstriction: la nifédipine

69 Les bétabloquants: Antagonistes des récepteurs béta adrénergiques: le propranolol Les alphabloquants: Antagoniste des récepteurs alpha 1 adrénergiques: la prazosine Les dérivés nitrés: Donneurs de NO: vasodilatation Les antihypertenseurs daction centrale

70 Conclusions Nombreux médicaments à disposition permettant de traiter la même pathologie. Choix thérapeutique en fonction des pathologies associées, des antécédents du patient… Choix dune cible thérapeutique offrant le meilleur rapport bénéfice/risque


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