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PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE.

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1 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE

2 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Plan o Liaisons chimiques o Eau et solutions aqueuses o Acidité et basicité des solutions ioniques o Hydrophilie et lipophilie o Caractères physico-chimiques des médicaments

3 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction Intérêts: o Chimie et corps humain Objectifs: o Comprendre les interactions entre les xénobiotiques et le corps humain (mécanisme daction : pharmacodynamie) o Comprendre le devenir des médicaments (pharmacocinétique) o Anticiper sur les risques médicamenteux (interactions)

4 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction Quest ce que le médicament? oMolécule chimique active = principe actif o Excipients (voir formes médicamenteuses) Quelle est la composition du milieu biologique? o Molécules biochimiques: o Ions o Protéines o Sucres o Lipides o Environnement biologique o Fluides (suc, sang, urine,…) o pH o Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…) o Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)

5 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction - minéraux (ex. oligo-éléments) - plantes (ex. hétérosides de la Digitale, Pervenche de Madagascar (vincristine) - animaux (ex. Héparine) - biotechnologies => génie génétique (ADN) => utilisation de micro- organismes (Escherichia Coli) - chimie (structure activité, synthèse totale, hémisynthèse) Origines diverses du principe actif

6 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Liaisons Chimiques (1) Interaction entre 2 atomes o Forces dattraction (noyau dun atome et électrons de lautre) Si les 2 atomes sont loin rapprochement les 2 atomes o Forces de répulsion (noyau des 2 atomes) Si les 2 atomes sont trop proches éloignement des 2 atomes o Il existe une distance où les 2 effets se compensent et sannulent position déquilibre Cohésion du système

7 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Liaisons Chimiques (2) Il existe une énergie de liaison: o Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes fournir de lénergie (travail nécessaire pour former ou rompre une liaison) = Énergie de liaison sexprime en kJ.mol -1 o Rupture de liaisons peuvent être provoquées par la chaleur (thermolyse) ou par rayonnement (photolyse) (Ex: H-H: 436 kJ.mol -1, O-O: 143 kJ.mol -1 )

8 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Liaisons Chimiques (3) position favorable où lénergie potentielle est minimale (résultante des phénomènes dattraction et de répulsions). Si deux atomes parviennent à cette distance formation dune molécule Stabilité +++ Variation de lénergie potentielle du système formée par 2 atomes en fonction de la distance de leur noyau

9 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS TYPES de Liaisons Chimiques (1) Liaisons covalentes: Modèle de Lewis Liaison par électrons partagés entre deux atomes. * étant un électron célibataire. 200 à 400 kJ.mol -1 Liaisons faibles Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les molécules o Forces de Van der Waals (attraction électrostatique) < 10 kJ.mol -1 o Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30 kJ.mol -1 A* B * * A-B

10 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acide acetylsalicylique: o Constituée de simples et doubles liaisons covalentes TYPES de Liaisons Chimiques (2) Exemples ADN, protéines : o Liaisons covalentes + liaisons hydrogènes

11 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Eau et solutions aqueuses (1) Eau: caractéristiques o Composé inorganique le plus abondant du système vivant (60 à 80% du volume des cellules vivantes) o Solvant: capable de dissocier les cristaux ioniques, capable de transporter diverses molécules (nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques) o Hydrolyse : décomposition de leau en ions (H + et OH - )

12 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Eau et solutions aqueuses (2) La molécule deau : H2O Les charges + portées par les atomes H formation de liaisons faible dites liaisons hydrogènes avec des molécules voisines.

13 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Eau et solutions aqueuses (3) Solutions aqueuses o Def: phase liquide contenant des espèces : o majoritaire solvant (eau) o minoritaires solutés o Les réactions chimiques sont souvent réalisées dans leau o Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux

14 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Eau et solutions aqueuses (4) Caractéristique essentielle dune solution: Concentration en corps dissous oElle peut sexprimer en : o µ : Masse de soluté par unité de volume de solution : kg.m -3 ou g/l o C : Mole de soluté par unité de masse : mol/l ou mol.l -1 o m : moles de soluté par unité de masse : mol.kg -1 quantité de matière Concentration : Concentration = rapport entre qtité de matière et qtité de solvant

15 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Cmassique = n/v avec n = m/M v: volume (litre) Dans le sang: o Le solvant est le sang o La concentration est la concentration plasmatique Cp Dosage: o Diagnostic (Troponine I cardiaque, Ionogramme, protéines, …) o Contrôles analytiques (antiépileptiques, Tegretol®, …) o Contrôles toxicologiques (Phenobarbital, Carbamates) Eau et solutions aqueuses (5) M: masse molaire (g.mol-1) m: masse (g) n: nombre de moles (mol)

16 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (1) = électrolytes o Capable de sioniser o Capable de se dissocier dans leau Def: (Bronsted et Lowry) o Acide = espèce, ion ou molécule, susceptible de libérer (ou céder) un ion H + o Base = espèce, ion ou molécule, susceptible de recevoir un ion H +

17 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (2) Acides : o Libération de protons H + o La concentration de protons détermine la force de lacide Ex: HCL H + + Cl - CH3COOH CH3COO - + H +

18 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (3) Force des acides : o Facilité à céder un proton il est plus ou moins fort o On définit une constante dacidité Ka qui mesure la force de lacide en présence de la base (H2O ici) pKa = - log Ka (Ka : cste dacidité) si pKa est petit alors lacide est fort. Ka = [B-]x[H3O+] / [BH]

19 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (4) Il existe des acides fort et des acides faibles o Acides fort: HCl, H 2 + SO 4 -, HNO - 3 o Dissociation presque totale dans leau avec libération de H+ o pKa petit o pH = -log [H3O+] = - log C (C étant la conc. Molaire) o Acides faibles: Acide acétique, acide acetylsalicilique o Dissociation partielle dans leau o pKa grand (pKa= 4,75 a. acétique) o pH = ½ (pKa – log C 0 ) pH des solutions dacides faibles

20 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (5) Bases: o Libération dion hydroxyle (OH - ) OH - est la base qui accepte les protons o Les ions hydroxyles se lieront aux protons H+ libres de la solution formation de H2O o Diminution de H+augmentation du pH

21 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (6) Force des Bases : oUne base peut accepter plus ou moins facilement un proton elle est plus ou moins forte o On utilise une constante de basicité Kb o Il existe une relation: pKa +pKb = 14

22 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (7) Il existe des bases fortes et des bases faibles: o Bases fortes: NaOH, soude, o Dissociation presque totale dans leau o pKb petit o pH = 14 +log C 0 pH des solutions de bases fortes o Bases faibles: lidocaïne, o Dissociation partielle dans leau o pKb grand o pH = 7 + ½ (pKa + log C 0 ) pH des solutions de bases faibles

23 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (8) Lorsque lon met en solution à la fois la forme acide et la forme basique dun couple? Ex: CH3COOH / CH3COO - Na + o pH = pKa + log [Base] / [Acide] Soit o pH = pKa + log [CH3COO - ]/[CH3COOH] Nous permet de connaître la forme dun couple en fonction du pH du milieu.

24 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (9) Exemple : o Dans lestomac, quelle est la forme prédominante de lacide acétylsalicylique? Estomac pH =1 donc très acide!!! Acide acetylsalicylique = acide faible!! pKa pas connu mais…. Probablement élevé pH-pKa = Log [B-]/[BH] pKa –pH = Log [BH]/[B] Et donc [BH] >>>[B-]

25 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (1) Composé hydrophile: Qui aime leau grande affinité pour les solutions aqueuses o Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO) o Dissolution dans le milieu aqueux solubles dans le milieu aqueux o Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique, paracétamol, etc…

26 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (2) Composés Hydrophiles: Dissolution : Que se passe t-il? o Un composé est solide (forme cristal ou amorphe) car les liaisons entre les atomes, molécules ou ions créent la cohésion (forces de van der Waals) forces de cohésions o Introduction dans leau Les molécules du solvant vont rompre les forces de cohésions

27 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (3) NaCl = solide ionique La cohésion du cristal est assurée par des forces électrostatiques. Les molécules deau doivent vaincre ces forces pour simmiscer dans le cristal Chaque molécule deau entoure un ion solvatation des molécules du cristal et dissolution du sel

28 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (4) Composé Lipophile: = Qui aime les lipides grande affinité pour les solutions huileuses o Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux (via des constituants apolaires : CH) o Dissolution dans le milieu huileux solubles dans le milieu huileux Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non ionisées…

29 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (5) Le principe de dissolution est identique: Les molécules du solvant vont rompre les liaisons intramoléculaires dune substance (soluté) et créer des liaisons intermoléculaire avec le soluté. Les composés à longue chaîne carboné seront lipophiles (acide palmitique, acide oléique) La membrane dune cellule: oBicouche lipidique o Milieu de dissolution pour des substances lipophiles

30 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (6) Mais…. Tout nest pas si bien tranché o Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles molécules amphiphiles 2 pôles au sein de la même molécule: o Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec leau (hydrophile) o Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « lhuile » (hydrophobe) Ex: esters dacide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates),

31 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (7) Substance amphihile

32 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (8) Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles se réorganisent et forment des micelles Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers lextérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile) Dans leau

33 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (9) Les tensioactifs permettent la dispersion de constituants non miscibles Dispersion de la phase huileuse dans leau

34 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Hydrophilie et Lipophilie (10) Membrane plasmique Phospholipide

35 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Et en pratique?…. Faire le lien avec les médicaments et leur devenir dans lorganisme, Leur mécanisme daction

36 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (1) Médicament: o Substance active chimique ou biologique = principe actif o Excipients: diluants, tensioactifs, colorants, … Voie dadministration Per os Injection Milieu général daction: milieu aqueux

37 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (2) Mode dactions du médicament (cf pharmacodynamie) o Interactions chimiques avec sa cible o Récepteurs o Enzymes o Liaisons de faibles énergies (en général) o Nécessité de passage transmembranaire o Nécessité de transport vers la cible

38 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Interaction par liaisons faibles dun principe actif avec un récepteur: ici lerlotinib (anticancéreux) avec un récepteur Caractères physico-chimiques des médicaments (3) Structure moléculaire du domaine kinasique en présence de linhibiteur Erlotinib

39 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (4) En général, la structure chimique des médicaments contient beaucoup dhydrogènes o Liaisons H possible o Phénomène de chélations possible avec des ions Peut influencer labsorption

40 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Diffusion passive: Certaines molécules peuvent passer à travers : o des canaux ioniques o la membrane plasmique Caractères physico-chimiques des médicaments (5)

41 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (6) Les principes actifs sont : o Bases faibles ou acides faibles o Peu nocifs chimiquement pour lorganisme. o Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le milieu biologique Lieu dabsorption différent : estomac (pH acide) ou intestin (pH basique) Seront transportés (acides faibles) par lalbumine dans le sang (forme de réserve)

42 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (7) Sont hydrosolubles: o Lieu de distribution immédiat: sang!!! o Cas où le principe actif est incompatible utilisations de surfactifs

43 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (8) Le plus souvent hydrophiles mais… Certains sont constitués dune partie liposoluble plus ou moins importante o Passage facilité dans le cerveau o Passage transmembranaire rapide o Distribution du médicament dans les compartiments osseux, dans le tissus graisseux,…)

44 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Caractères physico-chimiques des médicaments (9) Sont des molécules de synthèse chimique o Constitués datomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple) o Sont capable de réagir chimiquement avec lenvironnement o Formation de nouvelles liaisons o Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants….

45 PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Conclusion Milieu biologique humain = milieu aqueux Principes actifs = molécules chimiques capables dinteraction avec les constituants du milieu biologique Interactions dépendent du caractères intrinsèque du principe actif et de lenvironnement entourant ce principe actif La capacité dun principe actif à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique


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