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Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou M2Pro P2M.

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1 Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou M2Pro P2M

2 Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT) Approche Modèle-independante Approche Non-compartimentale Approche par les Moments Statistiques Synonymes

3 Moments statistiques Mean Décrivent la distribution dune variable aléatoire : position, dispersion, forme... Standard deviation Valeurs de la variable aléatoire

4 Moments statistiques Moment dordre n : Expression mathématique Paramètre pharmacocinétique = « Area Under the Curve = « Area Under the (first) Moment Curve Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité X = temps passé dans le système

5 Interprétation stochastique du devenir dune molécule Approche par les Moments Statistiques Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système On considère le comportement individuel de chaque molécule Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire

6 Le Temps Moyen de Résidence

7 On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t 1, t 2, t 3 …t n MRT = la moyenne de tous les temps passés MRT = N n 1 *t 1 + n 2 *t 2 + n 3 *t n n *t n Principe (1) : Entrée à T = 0 Sorties : aux temps t 1, t 2, …,t n Temps Moyen de Résidence Avec N = n 1 + n 2 + n 3 + … + n n

8 Sous un minimum dhypothèses, la courbe des concentrations plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le temps moyen passé dans le système Principe (2) : Temps Moyen de Résidence

9 Une seule sortie, à partir du compartiment de mesure Elimination du premier ordre : cinétique linéaire Principe (3) : Entrée (substance exogène, endogène) Sortie unique : excrétion, metabolisme recirculation échanges Compartiment central (mesure) Temps Moyen de Résidence

10 Conséquence de la linéarité AUC tot est proportionnelle à la dose, donc à N Le nombre n1 de molécules éliminées dans lintervalle [t1 ; t1+ t] est proportionnel à AUC t : Principe (4) : C (t) C1C1 t1t1 Temps Moyen de Résidence C(t 1 ) x t AUC tot X N n1 = AUC t AUC tot X N = N molécules administrées dans le système à t=0 Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans le système égal à t1

11 On fait la somme de tous les temps de résidence : - n1 molécules passent t1 dans le système, - n2 molécules passent t2 dans le système … Principe (5) : C (t) C1C1 t1t1 t 1 : t 1 x x N tn : t n x x N MRT = t 1x t n x N C 1 x t x N C n x t x N AUC TOT tntn CnCn C(1) x t AUC TOT C(n) x t AUC TOT Temps Moyen de Résidence n1n1 Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1

12 Principe (6) : MRT = t 1x t n x N C 1 x t x N C n x t x N AUC TOT MRT = = Temps Moyen de Résidence MRT = t 1x C 1 x t t n x C n x t AUC TOT t C(t) t C(t) t ti x Ci x t AUC TOT

13 2 exit sites Statistical moments obtained from plasma concentration inform only on molecules eliminated by the central compartment Limits of the method: Central compartment (measure) Temps Moyen de Résidence

14 Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de léquation : Y i, i Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : k ij Les méthodes de calcul

15 From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3 rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p C(t) en fonction de t txC(t) en fonction de t

16 AUC AUMC Trapèzes linéaires ou log-linéaires (t i - t i-1 ) x (C i + C i-1 ) 2 (t i - t i-1 ) x (C i x t i + C i-1 x t i -1 ) 2 Analyse non-compartimentale Calcul des aires par intégration numérique

17 Time (hr) C (mg/L) AUC Determination Area (mg.hr/L) Total AUMC Determination C x t (mg/L)(hr) Area (mg.hr 2 /L) Analyse non-compartimentale

18 MRT = AUMC / AUC Clairance = Dose / AUC V ss = Cl x MRT = F% = AUC EV / AUC IV D EV = D IV Dose x AUMC AUC 2 Par extension, on appelle analyse non compartimentale lutilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés Analyse non-compartimentale

19 Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de léquation : Y i, i Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : k ij Les méthodes de calcul

20 Ajustement avec une équation Calcul des aires par intégration mathématique Pour n=1

21 Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de léquation : Y i, i Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : k ij Les méthodes de calcul

22 a 11 dX1/dt X1 a 21 X2 a 12 a 22 Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système déquations différentielles Analyse avec un modèle compartimental dX2/dt K =

23 MRT 11 Dose dans 1 MRT 21 MRT 12 MRT 22 Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système déquations différentielles Analyse avec un modèle compartimental (-K -1 ) = Alors la matrice (- K -1 ) donne les MRT dans les compartiments Dose dans 2 MRT système = MRT comp1 + MRT comp2 Comp 1 Comp 2

24 - a 22 a 21 a 12 - a 11 Analyse avec un modèle compartimental (-K -1 ) = 1 x avec = a 11 xa 22 – a 12 xa 21 a 11 a 21 a 12 a 22 K =

25 Une propriété fondamentale des MRT : ADDITIVITE Temps Moyens dabsorption / de dissolution MRT des compartiments central et périphériques MRT Système

26 Temps Moyen dAbsorption (MAT)

27 Définition : temps moyen nécessaire à larrivée du médicament dans le compartiment central A 1 Ka F = 100% K 10 Le Temps moyen dabsorption IV EV ! Car biodisponibilité = 100%

28 Biodisponibilité incomplète A 1 Ka1 K 10 Le Temps moyen dabsorption IV EV Ka2

29 Biodisponibilité incomplète A 1 Ka1 K 10 Le Temps moyen dabsorption IV EV Ka2 Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires nest-elle pas vérifiée ? Une seule sortie du système par le compartiment dobservation !

30 Ka 1 K 10 Ka 2 = = 2 h = x1 = 1.5 h Le Temps moyen dabsorption Ka1=Ka2=0.5 K10= 1

31 Relation entre MRT A et MAT Biodisponibilité incomplète A 1 Ka1 K 10 IV EV Ka2 avec

32 MRT A = = 0.5 h 1 (1 + 1) MRT B = = 0.2 h 1 (4 + 1) A B K 10 Relation entre MRT A et MAT F = = (1 + 1) MAT A = = 1 h 0.5 F = = (4 + 1) MAT B = = 1 h 0.2

33 Temps Moyen de Dissolution (MDT)

34 Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif sang solution Tractus digestif MDT = MRT comprimé - MRT solution dissolution absorption comprimésolution Le Temps moyen de dissolution

35 Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRT C ) et le compartiment périphérique (MRT T )

36 MRT C MRT T MRT système = MRT C + MRT T MRT central et MRT tissus Entrée Sortie (unique) : excrétion, métabolisme

37 Le Temps Moyen de Transit (MTT)

38 Définition : Durée moyenne dune visite dans un compartiment Le Temps moyen de transit (MTT)

39 Après administration intraveineuse N.B. : nécessite une estimation précise de C(0) Compartiment central : MTT central Le Temps moyen de transit (MTT)

40 Le Nombre Moyen de Résidences (MRN)

41 Définition : Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans un compartiment après son injection dans le système Nombre moyen de visites dans un compartiment Pour un compartiment : MRN = MRT MTT Le Nombre moyen de visites (MRN)

42 MRT C (toutes les visites) MTT C (une seule visite) MRT T (toutes les visites) MTT T (une seule visite) Cl distribution R nombre de cycles Cl elimination Cl redistribution Nombre Moyen de visites RR+1 IV Interprétation stochastique du comportement cinétique

43 MRT système = AUMC / AUC MRT C = AUC / C(0) MTT C = -C(0) / C(0) R + 1 = MRT C MTT C MRT T = MRT système - MRT C MTT T = MRT T R Interprétation stochastique du comportement cinétique Après administration intraveineuse

44 Déterministe vs stochastique Digoxin Stochastique MTT C : 0.5h MRT C : 2.81h Vc 34 L Cl d = 52 L/h 4.4 Cl R = 52 L/h MTT T : 10.5h MRT T : 46h V T : 551 L Cl = 12 L/h MRTsystem = 48.8 h Déterministe Vc : 33.7 L 1.56 h -1 VT : 551L h h -1 t1/2 = 41 h 21.4 e -1.99t e t 0.3 h 41 h Interprétation stochastique du comportement cinétique

45 Gentamicin Stochastique MTT C : 4.65h MRT C : 5.88h Vc : 14 L Cl d = 0.65 L/h Cl R = 0.65 L/h MTT T : 64.5h MRT T : 17.1h V T : 40.8 L Cl élimination = 2.39 L/h MRTsystem = 23 h Déterministe Vc : 14 L h -1 V T : 40.8L h h -1 t 1/2 = 57 h y =5600 e t e t t 1/2 =3h t 1/2 =57h Déterministe vs stochastique Interprétation stochastique du comportement cinétique


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