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Master 2011 1 Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de lantibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires.

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1 Master Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de lantibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires des antibiotiques Le schéma posologique Pr P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Mars 2011

2 Master Usages des antibiotiques Treatment & prophylaxis Human medicine Community Veterinary medicine Animal feed additives Environment Hospital Agriculture Plant protection Industry

3 Master La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes de résistance capables de poser des problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme 1.transfert direct de germes zoonotiques paysans, propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés) 2.transfert indirect de germes ou de gènes de résistance principalement via la chaîne alimentaire

4 Master Les 4 dangers liés aux usages vétérinaires des antibiotiques et qui menacent la santé humaine 1.La diminution de la sensibilité des pathogènes zoonotiques qui passent à lhomme soit directement soit par voie alimentaire 2.Développement de résistance au niveau des flores commensales animales et passage vers lhomme des gènes de résistance par la chaîne alimentaire ou lenvironnement 3.Contamination de lenvironnement par les antibiotiques et émergence de résistance dans les écosystèmes environnementaux 4.Présence dantibiotique dans les aliments

5 Master Antibiorésistance: la montée des périls

6 Master "One can think of the middle of the 20 th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life" Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962 "The war against infectious diseases has been won" U.S. Surgeon General, 1969

7 Master Aujourd'hui De nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent Émergence de résistances

8 Master Causes de mortalité ans le monde Maladies transmissibles

9 Master Causes de mortalité (WHO, 2004) Cause % mortalité Cardiovascular diseases29.4 Infectious and parasitic diseases19.12 Malignant neoplasms (cancers)12.49 Respiratory diseases6.49 Unintentional injuries6.23 Digestive diseases3.45 Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.)2.84 Neuropsychiatric disorders1.95

10 Master Antibiorésistance: quelle est limplication vétérinaire

11 Master Résistance en médecine humaine Quels sont les germes qui résistent et qui concernent la médecine vétérinaires?

12 Master Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Micro-organismesOrigine animale ? S. Aureus Méthicilline-résistant possible; évolution rapide Mycobacterium tuberculosisNon (interdiction de traiter la tub en véto) Streptococcus pneumoniaeNon Streptococcus pyogenesNon Neisseria meningitidisNon Neisseria gonorrhoeaNon Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.) Salmonella spp Possible (évidence d'échec thérap.) E coli (urogen 0157)Possible (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococciPeut-être Pseudomonas aeruginosaNon Klebsiella spp Acinetobacter sppNon Enterobacter sppNon Pneumocoque Non

13 Master Implication vétérinaire dans les problèmes dantibiorésistance 1.Implications démontrées pour certains pathogènes zoonotiques Salmonelles, Campylobacter… 2.Implication supposée des flores commensales dorigine animales comme étant capables de transférer des déterminants de résistance à lhomme via lalimentation ou lenvironnement soit à des pathogènes humains ou à des germes commensaux qui peuvent eux-mêmes devenir pathogènes notamment chez des patients immunocompromis (problématique des maladies nosocomiales) Rem: WHO do not consider that transmission of such organisms or their genes must be proven, but only the potential for such transmission to occur (precaution principles)

14 Master Pathogènes zoonotiques

15 Master Causes de mortalité pour les toxi-infections alimentaires

16 Master Problèmes actuels de santé publique pour les pathogènes zoonotiques Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention des infections intestinales Salmonella –Résistance aux Fluoroquinolones –Résistance aux céphalosporines de troisième génération (C3G) Campylobacter –Résistance aux Fluoroquinolones –Résistance aux Macrolides

17 Master Usage des antibiotiques et résistance des salmonelles Q1 : existe-t-il une relation entre lusage des antibiotiques en médecine humaine et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez lhomme? Non Q : existe-t-il une relation entre lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez lhomme? Oui

18 Master Antibiorésistance, flores commensales & maladies nosocomiales

19 Master Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida Nosocomiale environ 10 fois le Sida en France Absence de recueil systématique de données

20 Master Les maladies nosocomiales par lInVS

21 Master Maladies nosocomiales & mortalité On appelle infection nosocomiale ou infection hospitalière toute infection contractée à l'hôpital, –soit par le malade du fait de son admission à l'hôpital ou des soins qu'il a reçu en tant que patient hospitalisé ou en traitement ambulatoire, – soit par le personnel hospitalier du fait de son activité, Les 2/3 sont dues à des bactéries

22 Master Maladies nosocomiales: germes en cause & résistance Les bactéries en cause sont par ordre décroissant : –Escherichia Coli :25%; –Staphylococcus aureus 15%; –Pseudomonas aeruginosa: 15% Certaines de ces bactéries posent avant tout le problème des multirésistances aux antibiotiques, en particulier le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Implication vétérinaire à ces phénomènes de résistance?

23 Master Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

24 Master Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Chaîne alimentaire Usages industriels dantibiotiques Usages phytosanitaires dantibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations (voyage, migration…) Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité )

25 Master Importance des échanges commerciaux Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement La mondialisation vue par un microbe

26 Master Un exemple de mondialisation des approvisionnements alimentaires consécutifs à linterdiction des quinolones chez les volailles au Danemark en 2003 Linterdiction dusage des fluoroquinolones a entraîné une diminution du pourcentage de résistance à E coli ( bactérie indicatrices ) de 10% en 2003 à 4.5% in 2006 pour les volailles domestiques. Parallèlement on observe un pourcentage de résistance de 24.2% à la ciprofloxacine sur les poulets importés pour E coli Question: Quel est le bilan net pour le consommateur en sachant que linterdiction des quinolones au Danemark a entraîné une augmentation des importations de 17 à 23% entre 2003 et 2006 Nécessité de réaliser des analyses de risque pour prendre toute décision pour en évaluer les impacts

27 Master Les voyages sont un facteur majeur de risque Première étude prospective démontrant que les voyages internationaux sont un facteur majeur de risque de colonisation intestinale avec des entérobactéries produisant des BLSE

28 Master Les voyages sont un facteur majeur de risque Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled. – Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors were collected before and after traveling. Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip. – All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and some coproduced TEM or SHV enzymes. –Coresistance to several antibiotic subclasses was common. –Travel to India was associated with the highest risk for the acquisition of ESBLs (88%; n = 7). Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6 months had persistent colonization with ESBLs.

29 Master Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Surconsommation globale dantibiotique – Accès libre aux produits de santé, automédication – Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine ) Techniques médicales (service d'urgence, réanimation) Schémas posologiques inadéquats Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

30 Master Les consommations et surconsommations dantibiotiques

31 Master Dispositif français de recueil et danalyse des consommations dantibiotiques en médecine vétérinaire en France AFSSA-Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV) Rapports annuels ( AFSSA_consommation antibiotiques) permet de connaître les ventes (tonnage, espèces de destination, voie dadministration etc.)( AFSSA_consommation antibiotiques)

32 Master Répartition de la consommation des antibiotiques entre la médecine humaine et vétérinaire Source: UCS 2000 Source: FEDESA 2001

33 Master Consommation pondérale dantibiotiques pour les différentes espèces en France % 15.2% 4.46% 1.69% 0.39%

34 Master Réseau européen de surveillance de la consommation des antibiotiques

35 Master Consommation dantibiotique EU 2008

36 Master Consommation dantibiotique: comparabilité difficile entre les deux médecine Difficultés pour exprimer les niveaux de consommation –Puissance très différentes des antibiotiques –Poids des espèces très différents –Modalité dusage propre à la médecine vétérinaire Élevage de masse & animaux jeunes

37 Master Consommation mondiale annuelle dantibiotiques chez lanimal ( tonnes) Oxytétracycline5 300 Chlortétracycline3 900 Monensine3 500 Bacitracine3 200 Tylosine2 300 Salinomycine2 100 Lasalocide1 800 Penicilline G 900 Narasine 700 Virginiamycine 600 Il ny a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

38 Master Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques usage vétérinaire Uusage humain

39 Master Les indicateurs pour exprimer lusage des antibiotiques en 2008 IndicateursDéfinition/Calcul/unités Wacti Weight of active ingredient Quantité pondérale vendue en France Kg ou Tonnes dantibiotique vendus par an en France Wacti/WAP Weight of animal population mg dantibiotique utilisés par Kg de PV de lespèce animale élevée en France et susceptible dêtre traitée par lantibiotique WAT Weight of Animal Treated Wacti/posologie nominale de lespèce Kg ou tonnes de masse animale dune espèce traités avec la posologie nominale pour cette espèce ALEA Animal Level of Exposure to Antimicrobials WAT/WAP % de la masse totale dune espèce animale traité avec la posologie nominale

40 Master Ventes (%) dantibiotique en France en 2008 pour les principales espèces et selon différents indicateurs ALEA Indicateur du niveau de lexposition des animaux aux antibiotiques Lindicateur ALEA représente le mieux lexposition aux antibiotiques car il prend en compte des informations sur les traitements (dose et durée) et une information sur les utilisateurs potentiels (masse de la population animale potentiellement consommatrice dantibiotiques). Il savère alors que les chats et chiens, les lapins, les porcs et la volaille sont les espèces les plus exposées aux antibiotiques

41 Master Modalités différentes dusage des antibiotiques

42 Master MaladieSanté ThérapeutiqueMétaphylaxie prophylaxie prévention Facteur de croissance Animaux malades Présence de signes cliniques sur un % donné danimaux Certitude de lextension de la maladie à tout le groupe Animaux non malades mais présence dun facteur de risque comme le sevrage du porcelet Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Les différents types dusage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

43 Master Médecines individuelle & collective Les modalités dadministration des antibiotiques sont inéluctablement différentes en médecine humaine et vétérinaire

44 Master Age des animaux Les animaux de rente sont abattus jeunes –Poulet: jours –Porc & veaux : 6mois L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

45 Master Sermet C., IRDES, 2002 Exposition aux antibiotiques de la population française en fonction de l'âge (exprimée en % / mois) Crèches et regroupements

46 Master Un exemple dencouragement à la surconsommation dantibiotiques: La promotion des génériques

47 Master Influence du nombre de génériques sur le marché sur le prix du générique (US) Est-ce une bonne nouvelle ou un facteur possible de surconsommation des médicaments? Le cas des antibiotiques en MV

48 Master In: Clinical infectious deseases

49 Master Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU High consumption countries Low consumption countries Nb of trade names

50 Master Generics and antibiotic consumption

51 Master The objective of this survey was to evaluate, in a community setting, the effect of price on consumption of ciprofloxacin and on ciprofloxacin resistance in Escherichia coli urine isolates

52 Master Methods A retrospective study collecting monthly national data on the number of marketed versions and sales of ciprofloxacin during January 1995–December Data were compared with a median price per defined daily dose (DDD) of ciprofloxacin during September 1999–December Yearly consumption data were compared with the antimicrobial resistance profiles of E. coli urine isolates.

53 Master Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the introduction of generics

54 Master The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (blue line) and median price per DDD (red line)

55 Master Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line) from 1995 to 2005

56 Master Conclusion After the introduction of generic ciprofloxacin, a significant increase in the total consumption of oral ciprofloxacin was observed in Denmark. The increase in consumption was significantly correlated with ciprofloxacin resistance in E. coli obtained from urine isolates

57 Master Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry ( ); national survey in France

58 Master Géneriques dantibiotique : conclusions

59 Master Est-ce une bonne pratique que dencourager lusage des vieux antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?

60 Master Vieux antibiotiques plutôt que antibiotiques nouveaux? Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics. The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

61 Master For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

62 Master Pourquoi critiquer les vieux antibiotiques? 1.Posologies inadéquates, Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres 2.Usure des vieux antibiotiques Les distributions de sensibilité (CMI) aux antibiotiques ont bougées depuis 40 ans

63 Master Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance 3.Mécanismes daction innovants Fluoroquinolones de IV eme générations avec le double mécanisme daction (Gyrase & topoisomérase) 4.Propriétés PK plus favorables Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive) Élimination rénale préférentielle Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas dimpact sur le tube digestif, lenvironnement…) Meilleure compliance

64 Master Autres facteurs de risque médicaux pour lantibiorésistance en médecine humaine

65 Master Facteurs de risques en médecine humaine Areas associated with inadequate antimicrobial resistance –intensive care units Presence of invasive device, endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters –oncology –bone marrow transplantation wards –Dialysis Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

66 Master Compétences des prescripteurs?

67 Master I1I2I3I4I5I6I7I8I9I10I12I13I14 Infection non prouvée Surdosage Choix de la molécule Non indication de lassociation Indication inadaptée Durée trop longue Audit de la prescription antibiotique Critères dinadaptation (n=109)

68 Master Les antibiotiques, cest pas automatique « » Le programme de lAssurance Maladie pour un meilleur usage des antibiotiques depuis lautomne-hiver

69 Master Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients et approche marketing pour limiter les risques dantibiorésistance

70 Master Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients 44% of individuals who used an antibiotic within the past year reported skipping dose 45% of individuals who used an AB within the last year believed that AB can effectively treat viruses In almost every case where a respondent reported asking a healthcare provider for a prescription for an AB, the provider gave it Of 84% of the respondents who said they are aware of AB resistance, only 30 of those individual think AB resistance is very common Edgar & al JAC 2009

71 Master Responsabilités des patients (consommateurs)

72 Master Production danimaux sains pour fournir des denrées animales ou dorigine animale saines, abondante et bon marché Alimentation Santé Porc=1.2 /kg de carcasse

73 Master La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à lachat de ses aliments

74 Master La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à lachat de ses aliments Tant que le prix de laliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer lidée que lhygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

75 Master Les 4 problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire: présentation analytique

76 Master Les 4 problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Rejet dantibiotique dans lenvironnement 2.Résidus dantibiotique dans les aliments 3.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 4.Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à lhomme

77 Master Problème liés à l excrétion des antibiotiques par lanimal dans l'environnement

78 Master Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par lanimal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans lenvironnement Grande stabilité de certains antibiotiques –Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols –La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours –Le temps de demi-vie de lérythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) doù lanalyse éco-tox réalisée lors des demandes dAMM vétérinaires

79 Master Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Tube digestif: 48h Lisier: quelques semaines Pollution de lair Bio-aérosol Pollution des sols, eau Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

80 Master Les 4 problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Rejet dantibiotique dans lenvironnement 2.Résidus dantibiotique dans les aliments 3.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 4.Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à lhomme

81 Master Problème posé par la présence de résidus dantibiotiques dans les aliments Issus de lanimal –Négligeable en termes de santé publique –Non respect des délais dattente –Plan de surveillance de la DGAL Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides Contaminations –Glace historiquement fortifiée aux antibiotiques pour conserver le poisson

82 Master Les 4 problèmes liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Rejet dantibiotique dans lenvironnement 2.Résidus dantibiotique dans les aliments 3.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 4.Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à lhomme

83 Master Les deux dangers de santé publique liés à lantibiorésistance 1.La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB –Salmonella –Campylobacter –E. coli 2.La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine –Enterococci (entérocoques) –autres enterobacteriaciae (entérobactéries) G. Morris

84 Master Quels sont les germes de lanimal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à lhomme via la chaîne alimentaire

85 Master Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animauxZoonotiquesFlore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuelsEnjeux collectifs

86 Master Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire

87 Master Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir –Tube digestif –Peau Système ouvert et faible réservoir –Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir –La mamelle

88 Master Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales Le plus large des réservoirs: bactérie Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) Limpact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande dAMM

89 Master Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal 1-F% Résistance = lack of efficacy Résistance = public health concern Target biophase Bug of vet interest Blood Food chain Environmental exposure Man Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) F% AB: oral route

90 Master Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal Intestinal secretion Bile Résistance = lack of efficacy Résistance = public health concern Biophase Bug of vet interest Blood Food chain Environmental exposure Man Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) Systemic administration Quinolones Macrolides Tétracyclines

91 Master Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P. sanders, Anses, Fougères) Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%) After IV. :Decrease of total E coli, slight increase of E. coli R (4 to 8 %) Back to initial level After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ ufc/g 1 d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days

92 Master Les flores commensales chez lhomme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui nest pas le cas pour les zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé –Ici le risque est associé à la prévalence de lantibiorésistance dans les flores humaines

93 Master Comment se mettent en place des résistances chez lanimal au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques

94 Master How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not) 5- Chickens with fluoroquinolone- resistant Salmonella enter human food supply 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone- resistance Salmonella 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

95 Master Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance dorigine vétérinaire passent-ils à lhomme?

96 Master Diffusion de la résistance de lanimal à lhomme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

97 Master Antibiorésistance : passage indirecte de lanimal à lhomme via lalimentation & lenvironnement Aliment Environnement Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale)

98 Master Campylobacter: prevalence % prévalence dans les feces 0-32% prévalence dans les carcasses 0-<5% prévalence Au comptoir

99 Master Prévalence des bactéries zoonotiques Salmonella spp –95% des cas humains (USA) soit 1.4x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni –80% des cas humains (USA) soit 2x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire

100 Master TIAC: germes identifiés

101 Master Le cas des salmonelles Non typhi

102 Master Les salmonellose en France: rapport InVS

103 Master Salmonellose: Résultats InVS Entre 2001 et 2003, le nombre disolements des Salmonella en France métropolitaine, au sein du réseau du CNR-Salm, a diminué de 16,9 %. Durant la même période, les trois principaux sérotypes de Salmonella responsables de pathologie humaine (Enteritidis, Typhimurium et Hadar) ont vu leur fréquence disolement diminuer de 15,4 % pour le sérotype Enteritidis, 14,6 % pour le sérotype Typhimurium et 71,7 % pour le sérotype Hadar. Cette tendance globale à la baisse se poursuit depuis Cette tendance est observée dans dautres pays européens.

104 Master Evolution favorable du nombre disolements de salmonella en France

105 Master Problème de santé publique: Germes zoonotiques Problème actuel: Emergence de résistance vis-à- vis des traitements de première intention pour les infections intestinales. Salmonella –Résistance aux Fluoroquinolone –Résistance aux Céphalosporines de 3 eme génération u Campylobacter –Résistance aux Fluoroquinolone –Résistance aux Macrolide

106 Master Emergence of resistance for Salmonella typhimurium DT104 in UK to quinolones following the market autorisation of enrofloxacin Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

107 Master Estimation de risques déchecs thérapeutiques liés à lacquisition par lalimentation dune bactérie résistante PaysBactérieAntibiotiquesRisque déchec thérapeutique USCampylobacterfluoroquinolones18 à 53 / 1 million USCampylobacterMacrolides1 / 14 millions USEnterococcusMacrolides1/3 milliards AllemagnesalmonellaQuinolones250/an dont 20 mortels

108 Master Diffusion de la résistance de lanimal à lhomme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

109 Master Les flores commensales chez lhomme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents –ce qui nest pas le cas pour les zoonotiques Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé –Ici le risque est associé à la prévalence de lantibiorésistance dans les flores humaines Sujette à résistance plasmidique –Entérobactéries & Staphylocoques

110 Master Les 3 types de mécanisme de résistance

111 Master Résistance chromosomique (mutation) Mutation ponctuelle Processus rare, spontané (10 -8 ) Généralement non influencé par lantibiotique Stable, héréditaire et transmission verticale Généralement une monorésistance Ex: Résistance aux quinolones

112 Master Résistances plasmidiques Résistance portée par un élément mobile (ADN extra chromosomique) Essentiellement chez les entérobactéries Résistance multiple Transmission horizontale Instable et réversible

113 Master Germes commensaux et traitements antibiotiques Hôte 1 : animal (ou homme) Mutation Antibiotique Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées) Hôte 2 : homme Colonisation pérenne - réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes - parfois germes deviennent pathogènes ex: enterocoques résistants à la vancomycine et relation avec avoparcine Environnement Passage à l'homme Autre homme (+++)chaîne alimentaire (+++)

114 Master Problème de santé publique: les échanges entre lanimal et lhomme de bactéries commensales ou de pathogènes opportunistes devenus résistants Principale préoccupation: Resistance aux antimicrobiens de dernier recours pour les infections nosocomiales à G+ Resistance aux antimicrobiens de dernier recours pour les infections nosocomiales à G+ u Enterococcus faecium Résistance à la Vancomycine Résistance à la Vancomycine u Resistance migrant de E. faecium à S. aureus

115 Master Echange de gènes de résistance entre organismes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci

116 Master Les germes commensaux du tube digestifs à considérer 1.Les Entérobactéries 2.Les Entérocoques

117 Master Les entérobactéries (Enterobacteriaceae) E Coli : 80% de la flore aérobie (10 8 /g) –Résistance plasmidique Autres entérobactéries pathogènes –Salmonella, Shigella… Autres entérobactéries généralement opportunistes –Klebsiella

118 Master Les entérocoques Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine dinfections nosocomiales chez les patients fragilisés. Enterococcus faecalisEnterococcus faecium Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes transmissibles par voie alimentaire et à partir de lenvironnement (4 mois sur surface sèche).

119 Master Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour lantibiorésistance Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB Acquisition aisée de gènes de résistance et de leur transfert à dautres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

120 Master Enterococcus faecalis E. faecalis (10 fois plus fréquent que Faecium) peut causer des endocardites, des infections de la vessie ou de la prostate L'exposition aux céphalosporines est une facteur de risque particulièrement important pour la colonisation et l'infection aux entérocoques.

121 Master Commensal bacteria A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals Van den Bogard, 1997

122 Master Les systèmes de surveillance

123 Master

124 Master Les différentes bactéries surveillées 1.Bactéries zoonotiques –Salmonella spp, Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…) – campylobacter coli and jejuni Isolés à labattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine 2.Bactéries sentinelles (Indicator bacteria) –E.coli, Enterococcus faecium and faecalis Isolés à labattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine 3.Pathogènes propres aux animaux Isolés danimaux malades (bovins, porcins, volailles)

125 Master Réseau salmonella Réseau de 150 labo piloté par lAFSSA 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale Sérotypage Plus de 3000 antibiogrammes/an –Antibiogramme centralisé

126 Master Les bactéries commensales indicatrices Lévaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet dapprécier la pression de sélection des AB –Enterococci (Enterococcus faecalis & faecium) Utilisés comme bactéries indicatrices des Gram positif –E. coli Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins

127 Master Résultats de la surveillance Farm Rapport du programme français de surveillance de lantibiorésistance des bactéries dorigine animale (Afssa Août 2006) –Pour connaître les résultats cliquer sur: programme français de surveillance

128 Master Antibiorésistance : les risques des professionnels

129 Master passage directe de lanimal à lhomme (risque professionnel) Également manipulation sans précaution des AB (porc)

130 Master Antibiorésistance : les risques des usagers

131 Master Antibiorésistance : passage directe de lanimal à lhomme (risque non professionnel) immunodéprimé Rare mais en progression Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

132 Master sondage BVA auprès d'un échantillon de personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

133 Master Les SARM ou SARO (MRSA) Staphylococcus aureus (SA) devenus résistant à la méthicilline (M) sont devenus une cause majeure dinfection nosocomiales; on parle de SARM ou de SARO (résistance à loxacilline)

134 Master Overview of SA & MRSA in human 1.Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares 2.SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

135 Master MRSA in human: nosocomial infections Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU) –Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA –Transmission via transiently colonised hands of health care workers Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

136 Master MRSA in animals

137 Master SA in animals –A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates –In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections, – but it is a major etiological agent of bovine mastitisbut it is a major etiological agent of bovine mastitis –An Update on Staphylococcus aureus MastitisAn Update on Staphylococcus aureus Mastitis

138 Master MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals To read the full article MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians, 4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

139 Master Communication sur l antibiotique à 50 ans dintervalle

140 Master Une courbe montrant que tout nest pas négatif

141 Master Un facteurs de risque : schéma posologique inadéquat

142 Master Dosage regimen and prevention of resistance the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

143 Master Schéma posologique et antibiorésistance Odds ratio confidence interval Oral lactams in past 30 days Dose lower than clinically recommended Treatment >5 days children carrying penicillin-resistant pneumococcal

144 Master Schéma posologiques et prévention des résistances: le cas des quinolones

145 Master Pression de sélection MIC Temps Concentration Explication traditionnelle de la sélection de résistance

146 Master Notion de concentration préventive de mutants (CMP) : le cas des quinolones

147 Master Without antibiotics Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug With antibiotics Wild population éradication sensible single mutantDouble mutant Wild pop single mutant population

148 Master Quinolone resistance: Spontaneous mutations Chromosomal mutation affecting drug permeation (alteration of efflux pump) –Probability: Point mutation: (gyrase, topoisomerase) –Probability: 10 -8

149 Master Fréquence de mutation et CMI pour la ciprofloxacine 5*MIC10*MIC P. aeruginosa S. aureus

150 Master Lhypothèse de la fenêtre de sélection Mutant prevention concentration (MPC) (to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant) MIC Selective concentration (SC) to block wild-type bacteria Plasma concentrations All bacteria inhibited Growth of only the most resistant subpopulation Growth of all bacteria Mutant Selection window

151 Master Mutants are not selected at concentrations below MIC or above the MPC

152 Master Strategies for Restricting the Development of Resistance Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance. 1.To keep concentrations above the MPC 2. To narrow the selection window. 3. To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

153 Master What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility? Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC… Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

154 Master The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection Jacobs. Istambul, 2001

155 Master Preuve de lefficacité des antibiotiques: Les essais cliniques

156 Master Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique Essais cliniques PK/PD

157 Master Les critères de jugement pour tester un antibiotique: bactériologiques ou cliniques?

158 Master L'effet Pollyanna Otite moyenne Discordance des résultats bactériologiques et cliniques Efficacité (%)

159 Master Puissance des essais cliniques Il est rare de voir un essai concluant à la supériorité dun nouvel antibiotique sur lantibiotique (ancien) de référence On se contente de tester la non-infériorité!!! Définition de la non-infériorité???

160 Master Essais cliniques Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

161 Master Les indicateurs PK/PD d'efficacité Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques PK/PD

162 Master Les indicateurs PK/PD d'efficacité Principe –contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle leffet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

163 Master In vivo model Murine thigh infection (neutropenic) Pneumoniae in rat

164 Master Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models Evaluate different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals) Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)

165 Master Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models % Mortality 24 h AUC/MIC

166 Master Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model h AUC/MIC ratio Time above MIC (%) R² = 94% Peak MIC ratio Log 10 CFU per lung at 24 h Craig CID,

167 Master Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and Cephalosporins (Yellow)

168 Master PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

169 Master Quantitative indices of antimicrobial PK/PD Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together Able to predict outcome of therapy Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

170 Master Les critères PK/PD –AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines –Cmax/CMI : aminoglycosides –T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides T>CMI CMI Cmax Concentrations 24h Temps

171 Master AUC 24h /MIC : definition AUC = exposition Obtenue dans les conditions déquilibre (la valeur de lAUC dans les conditions déquilibre sur 24h est égale à lAUC de 0 à linfini dune dose unique) MIC Concentrations Time (h) 24 AUC

172 Master Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer lantibiotique PD: en relation avec la puissance et lefficacité de lantibiotique adaptation posologique mixte PK et PD (dual) AUC CMI Dose / Clairance CMI 50(90)

173 Master Cmax / MIC Bonne prédiction de lefficacité pour les antibiotiques concentration dépendants –Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances –Le meilleur indice pour les aminoglycosides Cmax MIC 90 PK (à létat déquilibre) PD Biodisponibilité (%) clairance Vitesse dabsorption Vitesse délimination (clairance et VD) Facteur daccumulation qui dépend du temps de demi-vie

174 Master T > MIC Temps au dessus de la CMI T>MIC entre t2 - t1 les déterminants PK de cet indice sont la clairance, le temps de demi-vie… Exprimé en % de lintervalle d administration à létat déquilibre Application: Bêtalactamines CMI Demi-vie concentrations Temps (h) 24 t1t2

175 Master The validation of efficacy index clinical data

176 Master Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy, reproducibility, clinical relevance in silico simulation in vitro dynamic model animal model clinical trial

177 Master Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Les concentrations libres de lantibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de lintervalle d administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients Guérison bactériologique vs. T>CMI dans lotite moyenne S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines H. influenzae Pénicilline Céphalosporines T>CMI (%) Guérison bactériologique (from Craig and Andes 1996)

178 Master Efficacy index: clinical validation Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin) Moor et al J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Response rate (%)

179 Master Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Relation entre AUC/CMI et léradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h Jours après linitiation du traitement % patients avec une culture positive Schentag Symposium, 1999 AUC/MIC < 125 AUC/MIC AUC/MIC > 250

180 Master AUC/MIC and bacterial resistance Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae simulation AUIC < 100 = suboptimal Resistance for AUIC < 100 day% Schentag-Symposium 1999 No.Days after start of therapy Probability of remaining susceptible AUC/MIC > 101 AUC/MIC<

181 Master Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD AUIC : 125 h (5 x CMI) Cmax / CMI : T>CMI : 50 à 100%

182 Master Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires pourquoi?

183 Master Tissue concentrations According to EMEA "unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)" EMEA 2000

184 Master Localisation des pathogènes Liquide interstitiels La plupart des pathogènes S. Pneumoniae, E. Coli,Klebsiella Mannhemia ; Pasteurella Actinobacillius pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetalla bronchiseptia Cellule ( le plus souvent des phagocytes) Mycoplasma (some) Chlamydiae Brucella Cryptosporidiosis Listeria monocytogene Salmonella Mycobacteria Rhodococcus equi

185 Master Localisation intracellulqire des pathogènes Phagosome Lysosome Chlamydiae Listeria No fusion with lysosome Phagolysosome S.aureaus Brucella Salmonella Coxiella burneti pH= Fusion pH=7.4 B B B B B B B B Cytosol


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