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1 Maladies héréditaires du métabolisme chez ladulte F Maillot Service de médecine interne et nutrition CHU de Tours.

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2 1 Maladies héréditaires du métabolisme chez ladulte F Maillot Service de médecine interne et nutrition CHU de Tours

3 2 MHM? = Erreurs innées du métabolisme (EIM) Toutes ces pathologies ont en commun un défaut daction enzymatique (voies de synthèse ou de dégradation) dorigine génétique E A B

4 3 Problématique générale de la prise en charge des adultes avec EIM Relais de la prise en charge pédiatriqueRelais de la prise en charge pédiatrique Diagnostics dEIM chez ladulteDiagnostics dEIM chez ladulte

5 4 Relais de la prise en charge pédiatrique Progrès dans la prise en charge globale Régimes spéciaux Médicaments, enzymothérapie Prise en charge psycho-sociale Amélioration de la survie des enfants atteints

6 5 Amélioration de la survie population dadolescents et jeunes adultes à prendre en charge : Complications spécifiques : ex GSD1 Aspects socioprofessionnels Contraception Grossesse (ex : PKU) et postpartum (UCD) cas particulier : interruption du suivi pédiatrique

7 6 Glycogénoses hépatiques chez ladulte

8 7 typeenzymerépartition 0Glycogène Synthase? IGlucose-6-Phosphatase27 % IIIEnzyme débranchante28 % IVEnzyme branchante2 % VIPhosphorylase7 % VIIIPhosphorylase kinase33 % XIGLUT 23 % Glycogénoses hépatiques (n=260) Autres Glycogénoses : Type II = Maladie de Pompe, Type V = Mc Ardle, …

9 8 Glycogène Glucose-1-P Glucose-6-P Pyruvate Glucose IV I 0III VIII VI G-1-P Glucose Lactate FOIESANG K Ch Respi

10 9 Glycogène Glucose-1-P Glucose-6-P Pyruvate Glucose Glucose I Lactate Lactate FOIESANG K Ch Respi GSD1 Acide urique Acide urique Triglycérides Triglycérides Glycogène Glycogène = Gros foie G-6-Phosphatase Foie, rein

11 10 GSD1 chez lenfant Clinique :Clinique : –Gros foie (avec adénomes), obésité facio- tronculaire –Hypoglycémie pour un jeûne court –Atteinte rénale (tubulopathie) Petite taille –…. Biologie :Biologie : –Jeûne court : hypoglycémie + hyperlactacidémie –HyperTG, hyperuricémie –Autres : Transa, tubulopathie, rachitisme…

12 11 GSD1 chez ladulte Même tableau clinique, dont la sévérité dépend de léquilibre métabolique, avec une amélioration de la tolérance au jeûneMême tableau clinique, dont la sévérité dépend de léquilibre métabolique, avec une amélioration de la tolérance au jeûne Complications spécifiques :Complications spécifiques : Glomérulopathie, insuffisance rénaleGlomérulopathie, insuffisance rénale OstéopénieOstéopénie HépatocarcinomeHépatocarcinome

13 12 GSD1 - hépatocarcinome Cohorte ESGSD 1 (n = 288)Cohorte ESGSD 1 (n = 288) Aucun cas de « transformation » dadénome en hépatocarcicome (Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002) Aucun cas de « transformation » dadénome en hépatocarcicome (Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002) Adultes : 8 cas âgés de 39 ± 9,9 ansAdultes : 8 cas âgés de 39 ± 9,9 ans Mauvaise compliance thérapeutiqueMauvaise compliance thérapeutique Suivi irrégulierSuivi irrégulier Faibles sensibilités de LAFP et échographieFaibles sensibilités de LAFP et échographie Franco et al, JIMD 2005

14 13 La phénylcétonurie chez ladulte

15 14 Relaisde la prise en charge pédiatrique Relais de la prise en charge pédiatrique 2 problèmes chez ladulte: –1) maintien du régime pauvre en Phe? –2) Grossesses des femmes PCU

16 15 Maintien du régime ? État des lieux 50 à 90% des adultes avec PCU classique ne le suivent plus Parmi ceux qui le suivent: + de 70% ont une Phe supérieure au taux recommandé Taux recommandé variable*: < 600 µmol/L (USA), < 700 (UK), < 1200 (Allemagne), < 1300 (France)! *Hanley WB, Am J Med 2004

17 16 Régime pour la vie ? Arguments pour Observations : –détérioration neurologique –difficultés dapprentissage –troubles neuropsychologiques –problèmes psychiatriques et psychosociaux Souhait de certains patients de poursuivre le régime Préparation des patientes vis-à-vis des grossesses

18 17 Maintien du régime, oui mais.. Anomalies aux tests neuropsychologiques : traduction clinique? Intérêt du régime restrictif non démontré par des études à long terme Le régime est difficile à suivre (surtout sil a été interrompu) pour un adulte, et dautres traitements seront prochainement disponibles Walter et al., Lancet 2002

19 18 Grossesse dune patiente PCU Problème délicat de la toxicité de lhyperphénylalaninémie sur le fœtus –microcéphalie –Retard de croissance intra-utérin –Malformations cardiaques –Retard mental Nécessité dun contrôle métabolique très strict, quil faut obtenir avant la grossesse et pendant toute sa durée

20 19 Grossesse Régime pauvre en Phe : même principe que chez lenfant, mais: –La reprise du régime est difficile chez un adulte qui la abandonné –Il faut tenir compte des besoins nutritionnels spécifiques de la femme enceinte, et compenser les éventuelles carences –La patiente doit avoir été informée avant la grossesse des risques et des modalités de prise en charge Objectif métabolique: Phe µmol/L

21 20 PCU et grossesse en France Etude rétrospective de 135 grossesses (2001) * –79 patientes –Diagnostic: 74% par dépistage NN, 18% enfance, 8% après embryopathie (un cas de ce type observé à Tours) –73% avec PCU classique Feillet et al., Eur J Pediatr 2004

22 21 PCU et grossesse en France 36% des patientes nétaient pas informés des risques (DN 1978: 80% informées) –Cf Me M…, CHU de Tours, ITG pour microcéphalie grave, alors que la PCU était connue..seulement de sa mère! Régime pré-conceptionnel : 57/135 grossesses (42,2%)

23 22 Pronostic des grossesses PCU (n=124) Avortements spontanés 10,4% Avortements thérapeutiques 12,6% Embryopathie 21,2% (6 > diagnostic PCU). Incidence en diminution, aucun cas après % des enfants en bonne santé, % en augmentation avec le temps Mères informées : 80% denfants en bonne santé

24 23 PCU chez ladulte: conclusions Lintérêt du « régime à vie » doit être démontré Importance de linformation des patientes vis-à-vis des risques dune grossesse sans régime Nécessité de développer la prise en charge des patients adultes PCU, pour: –Surveiller les adultes au long cours (avec ou sans régime) –Améliorer le pronostic des grossesses

25 24 Le relais de la prise en charge pédiatrique ne se limite pas à ces deux exemples : Acidémies organiques Leucinose Galactosémie GSD III UCD ….

26 25 Diagnostics à lâge adulte Maladies classiquement diagnostiquées chez ladulteMaladies classiquement diagnostiquées chez ladulte –M de Gaucher, Fabry, porphyrie aigue Formes « atténuées » de maladies classiquement diagnostiquées chez lenfantFormes « atténuées » de maladies classiquement diagnostiquées chez lenfant –UCD, homocystinurie, glycogénoses

27 26 Diagnostic des IEM en France 1997/98

28 27 Maladie de Fabry Tableau clinique, Diagnostic

29 28 Maladie de surcharge du lysosome : sphingolipidose Incidence :1 naissance masculine / Mode de transmission récessif lié à lX Déficit enzymatique en -galactosidase A Définition

30 29 Physiopathologie Accumulation progressive de glycosphingolipides, principalement le globotriaosylcéramide (GL-3) dans les lysosomes dun grand nombre de cellules. Accumulation modérée de GL-3Accumulation sévère de GL-3

31 30 Physiopathologie Accumulation de GL-3 dans – Les cellules endothéliales, perithéliales et musculaires lisses des vaisseaux, – Les cellules épithéliales de la cornée, – Les cellules nerveuses des ganglions postérieurs de la moelle et du système nerveux autonome, – Les cellules glomérulaires et tubulaires du rein, – Les cardiomyocytes, – Les fibrocytes valvulaires, – … Atteintes multisystémiques : cutanées, oculaires, auditives, rénales, cardiaques et neurologiques

32 31 Enfance Enfance –Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies) –Hypo/anhidrose –Asthénie et fièvres récidiventes –Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade –Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte de lacuité visuelle

33 32 Adolescence –Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies) – Hypo/anhidrose – Asthénie et fièvre – Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade – Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte de lacuité visuelle – Syndrome digestif – Angiokératomes – Répercussions psychosociales

34 33 Adulte – Syndrome digestif – Angiokératomes – Répercussions psychosociales – Hypo/anhidrose – Asthénie et fièvre – Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte de lacuité visuelle – Insuffisance rénale grave puis terminale – Troubles du SNC (AIT, AVC précoces) – Atteintes cardiaques – Hypoacousie, voire surdité

35 34 Oeil Cornée verticillée et atteintes cristalliniennes postérieures, lésions angiomateuses des vaisseaux de la conjonctive, occlusion des vaisseaux rétiniens sans atteinte de lacuité visuelle. Avec laimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.

36 35 Peau Angiokératome Avec laimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.

37 36 Rein Microalbuminurie, protéinurie, déclin de la fonction rénale jusquà une insuffisance rénale terminale Rein dun patient Fabry à un stade avancé de la maladie Formation de cicatrices et kystes Gauche : vue externe, droite : vue en coupe Avec laimable autorisation de E. Gilbert-Barness et L. Barness

38 37 Diagnostic Mesure de lactivité enzymatique de l -galactosidase A dans les leucocytes (85% des patients ont une activité nulle), taux normal: 25 à 55 nmol/h/mg de protéine. Augmentation des taux de GL-3 plasmatique et urinaire Enquête familiale Diagnostic génétique (génotypage, recherche dune mutation du gène GLA)

39 38 Non diagnostiqué Diagnostiqué peu sévère Diagnostiqué sévère Age au diagnostic et sévérité 0 Acroparesthésies Atteinte rénale Atteinte du SNC Atteinte cardiaque Angiokératome 3060 (ans) Âge moyen du diagnostic: 29 ans

40 39 Maladie de Fabry conclusions Maladie évolutive de l'enfance à lâge adulte daggravation constante Enzymothérapie disponible : intérêt du diagnostic précoce

41 40 Cycle de l'urée Diagnostic biochimiqueDiagnostic biochimique –CAA plasma et urines –Acide orotique urinaire Glutamate N-Acetyl-Glutamate NH 4 + Carbamylphosphate Citrulline Argininosuccinate Arginine Ornithine MITOCHONDRIE CYTOSOL UREE Acetyl-CoA + Acide orotique

42 41 Mme BEL.. K, 19 ansMme BEL.. K, 19 ans antécédents = 0 pas de traitement Un mois avant l hospitalisation douleurs hypochondre droit et nausées NFS, glycémie normaux écho abdominale normale traitement par Primpéran UCD : Observation

43 42 UCD : cas clinique Mme BEL.. K, apparition progressive deMme BEL.. K, apparition progressive de Signes neurologiquesSignes neurologiques acouphènes, troubles de lhumeur, épisodes de somnolence, troubles de l élocution Signes digestifsSignes digestifs douleurs abdominales, vomissements Scanner cérébral (10/8/00) : normalScanner cérébral (10/8/00) : normal

44 43 Appel du SMUR (dimanche 13/8/00) état stuporeux Aux urgences alternance mutisme total, obnubilation agitation, gestes incohérents, désinhibition absence de signe méningé signes déficitaires fièvre abdomen souple

45 44 Souffrance cérébrale diffuse Biologie usuelle Biologie spécialisée screening toxicologique négatif PL Prot = 0,35 g/l Gly = 4 mmol/l cel = 2/mm3 EEGHospitalisation

46 45 14/8/00 : aggravation coma réanimation, intubation coma calme ; CGS = 6/15 pas de fièvre IRM en urgence normale Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++ Cause métabolique rare ?? Cause métabolique rare ??

47 46 Porphyrie aiguë ?? Dosages urinaires en urgence acide delta aminolévulinique = 9 µmol/l (N<38) porphobilinogène = 2 µmol/l (N <5) 15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l état de mal convulsif scanner cérébral: œdème cérébral majeur

48 47 OCT Acide orotique

49 48 Traitement spécifique : nutrition hypercalorique aprotidique médicaments « épurateurs » HDF continue Traitement symptomatique Traitement symptomatique : état de mal épileptique œdème cérébral

50 49 ÉvolutionÉvolution –neurologique HTIC non contrôlée engagements cérébraux pluriquotidiens DECES LE 23/8/00 (J10) ammoniémie HDF métabolique - métabolique

51 50

52 51 UCD adultes : série française 12 patients (9 F et 3 H), âgés de 20 à 58 ans lors du diagnostic DéficitOTCCPSASL n9 21 forme aiguë7 20 forme chronique2 01

53 52 ? UCD adultes

54 53 Conclusions La médecine dadultes (internistes, neurologues,…) a sa place dans la prise en charge des EIM le nombre denfants qui survivent et atteignent lâge adulte augmente Les formes cliniques de ladulte sont mieux connues Un effort dorganisation est nécessaire : activité disséminée, sauf pour les maladies lysosomales (CETL), Wilson,….

55 54 Activité Adulte, CHU de Tours Hospit (j) Hospit (j) Cs (nbre) Cs (nbre) Nbre Patients/an

56 55

57 56 Remerciements Dr François Labarthe, service de Pédiatrie R, CHU de Tours (tableaux et schémas GSD1) Dr Olivier Brenet, service de réanimation, CH de Cholet (observation d UCD)


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