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Influence de CLA1 & CLA2 sur la signalisation par les acides gras polyinsaturés lors de lintolérance au glucose Céline Comte, Christian Tessier, Jérôme.

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1 Influence de CLA1 & CLA2 sur la signalisation par les acides gras polyinsaturés lors de lintolérance au glucose Céline Comte, Christian Tessier, Jérôme Bellenger, Sandrine Bellenger et Michel Narce UMR 866 INSERM Université de Bourgogne Physiopathologie des Dyslipidémies - Dijon

2 Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA) Terme générique désignant un mélange disomères géométriques et positionnels de lacide linoléique Principales sources alimentaires : Produits carnés et laitiers de ruminants Et maintenant Introduction

3 Les Acides Linoléiques Conjugués (CLA) (Pariza et coll., 2001) trans-10, cis-12 CLA = CLA2 cis-9,trans-11 CLA = CLA1 Acide linoléique Introduction

4 Effets des CLA Nombreux effets biologiques mis en évidence: - Obésité - Cancer - Inflammation - Athérosclérose - Diabète… Mais… De nombreuses contradictions dans la littérature Introduction

5 Diabète de type 2 et CLA Effets bénéfiques Effets délétères Amélioration de la sensibilité à linsuline (Ryder et al., 2001) du taux dinsuline plasmatique (Clément et al., 2002) Amélioration de la tolérance au glucose (Houseknecht et al., 1998) Apparition dune résistance à linsuline (Tsuboyama-Kasaoka et al., 2000) Prévention de lhyperinsulinémie (Nagao et al., 2003) de la glycémie et de linsulinémie à jeun (Roche et al., 2002) Introduction

6 Diabète de type 2 et CLA Pourquoi ces contradictions ? - Différences entre les espèces (rat vs souris) - Statut physiologique (normal vs diabète type 2 ou syndrome métabolique) - Durée des études - Quantité et proportion des isomères de CLA… Protocole expérimental CLA Diabète de type 2 ? Introduction

7 Métabolisme des CLA (Banni, 2002) Les CLA peuvent suivre les mêmes voies métaboliques que LA. Interférences avec le métabolisme des AGPI activités delta-6 et delta-5 désaturantes (Chuang et al., 2001 ; Chuang et al., 2004 ; Bretillon et al., 1999 ; Eder et al., 2002 ; Slomma et al., 2004) Introduction

8 Rôles des AGPI Daprès Guesnet et coll., 2005

9 Introduction Signalisation par les AGPI – Les Phospholipases A 2 (PLA 2 ) Catalysent la première étape de synthèse des eicosanoïdes R CO O CH 2 CH2H2 O P CH2H2 O CO R 1 O O O X PLA 2 Cyclooxygénases (COX) Eicosanoïdes (prostaglandines, thromboxanes) AGPI (DGLA, AA, EPA)

10 Interférences avec la signalisation par les AGPI Macrophages (Stachowska et coll., 2007) Cellules endothéliales aortiques (Eder et coll., 2003) Cellules musculaires lisses vasculaires (Ringseis et coll., 2005) activité et expression sPLA 2 par CLA1 et CLA2 expression cPLA 2 IV par CLA1 et CLA2 - activité PLA 2 par CLA1 et CLA2 - activité et expression sPLA 2 par CLA2 3 études in vitro sur cellules humaines : Activité PLA 2 dans le foie lors dune supplémentation avec CLA1 ou CLA2 ? Introduction

11 CLA1 & CLA2 Interférence avec métabolisme AGPI Effets contradictoires sur la diabète de type 2 et la tolérance au glucose activités D5D et D6D Perturbations activités PLA 2 CLA1 & CLA2 Signalisation par les AGPI ? Lors du diabète de type 2

12 But du travail Diabétique type 2 Signalisation par les AGPI (PLA 2 ) Supplémentation avec CLA1 ou CLA2

13 Matériels & Méthodes Nouveaux-nés Wistar âgés de 2 jours Sacrifice à lâge de 4 mois 1% ISIO41% CLA11% CLA21% ISIO41% CLA11% CLA2 Lot I TLot C1 TLot C2 TLot I SLot C1 SLot C2 S Au sevrage Injection de tampon citrate Animaux Témoins Injection de 65 mg STZ/kg PC, dissoute dans du tampon citrate Animaux STZ

14 Caractérisation du modèle Test de Tolérance au Glucose T ISIO S ISIO T CLA1 S CLA1 T CLA2 S CLA2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3, a b c a b a b b, c c Glycémie (g/L) Temps (min) Intolérance au glucose des animaux STZ CLA2 semble avoir un effet délétère Matériels & Méthodes

15 Caractérisation du modèle Index de Sensibilité à lInsuline (ISI) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 ISIO 4 TISIO 4 SCLA1 TCLA1 SCLA2 TCLA2 S ISI (mg. l 2 / mmol. mU. min) a bb b,d c d de la sensibilité à linsuline des animaux STZ CLA1 + CLA2 semblent avoir un effet délétère Matériels & Méthodes

16 Signalisation par les AGPI Activités sPLA 2 & cPLA 2 Expression génique PLA 2 Matériels & Méthodes

17 Signalisation par les AGPI – Les Phospholipases A 2 (PLA 2 ) PLA 2 sécrétées (sPLA 2 )PLA 2 cytosolique Ca 2+ - dépendantes (cPLA 2 ) PLA 2 cytosolique Ca 2+ -indépendantes (iPLA 2 ) sPLA 2 IIA cPLA 2 IV iPLA 2 VI Impliquées dans état inflammatoire

18 a b b,c c (% des valeurs contrôles I T) Activité sPLA 2 Résultats Signalisation par les AGPI – sPLA 2 activité sPLA 2 chez animaux STZ et par CLA1 & CLA2, expression uniquement dans lots STZ sPLA 2 IIA ARNm sPLA 2 IIA/L19 (% des valeurs contrôles I T) b a,b c,d a c d ISIO 4 T CLA2 T CLA1 T CLA2 S CLA1 S ISIO4 S

19 (% des valeurs contrôles I T) Activité cPLA 2 a a a a a a ISIO 4 T CLA2 T CLA1 T CLA2 S CLA1 S ISIO4 S cPLA 2 IViPLA 2 VI ARNm gène cible/L19 (% des valeurs contrôles I T) a a a b c d d c b b a,c a,b expression iPLA 2 VI par CLA2, renforcée chez animaux STZ expression cPLA 2 IV par CLA1 et chez animaux STZ CLA2 Signalisation par les AGPI – cPLA 2 Résultats

20 Conclusion Lors dune supplémentation en CLA1 ou CLA2 lors de lintolérance au glucose : CLA1 CLA2 Perturbations activité ou expression PLA 2 Synthèse eicosanoïdes ? Signalisation par les AGPI ?

21 Merci de votre attention !!


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