Axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et Anesthésie/Réanimation

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1 Axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et Anesthésie/Réanimation
V. Compère Département d’Anesthésie-Réanimation CHU de Rouen

2 Physiologie CRH ACTH Glucocorticoïdes

3 Physiologie HYPOTHALAMUS CRH AVP Noyau paraventriculaire NPV HL PFA
NDM 3ème ventricule NVM Noyau paraventriculaire NA HYPOTHALAMUS

4 Physiologie POMC Lobe antérieur Pro- γ -MSH JP ACTH β -LPH CRH/AVP
Hypothalamus Adénohypophyse CRH/AVP POMC Lobe antérieur Pro- γ -MSH JP ACTH β -LPH

5 Glandes Surrénales Surrénale Surrénale Rein Rein

6 Physiologie Cortex Medulla minéralocorticoïdes glucocorticoïdes
androgènes Medulla cathécolamines

7 Synthèse des stéroïdes
CHOLESTEROL fasciculée P450SCC réticulée PREGNENOLONE DEHYDROEPI ANDROSTERONE 3βHSD PROGESTERONE 21 HYDROXYLASE DEOXYCORTICOSTERONE 11β HYDROXYLASE ALDOSTERONE CORTICOSTERONE 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE glomérulée METABOLITES INACTIFS

8 Cortisol binding globulin
Glucocorticoïdes PLASMA LIBRE 10 % Glucocorticoïdes actifs 90 % Cortisol binding globulin ou transcortine

9 Effets immunologiques et anti inflammatoires Effets cardiovasculaires
Effets des glucorticoïdes Effets immunologiques et anti inflammatoires Effets métaboliques Lymphocytes circulants Hyperleucocytose Migration des neutrophile vers l’inflammation Sécrétion macrophagique (MIF) Apoptose pour les éosinophiles IL-1, IL-2, IL-3, IL-6 IFN-g, TNF-a Eicosanoides, bradykinine IL-10 IL-1 RcAgonist Soluble TNF Rc TGF-b Production COX, NOSi Facteurs pro-inflammatoires anti-inflammatoires Effets cardiovasculaires Néoglucogenèse Glycogénolyse Résistance à l’insuline Lipolyse capture glucose par adipocytes synthèse protéique Protéolyse musculaire Hyperglycémie Intégrité endothéliale Perméabilité vasculaire Production de NO Facteurs vasodilatateurs Potentialise l’action des vasopresseurs

10 Physiologie Cooper et al., NEJM 2003

11 Anxiété Chirurgie Sepsis Etat de choc Physiologie
Cooper et al., NEJM 2003

12 Sepsis IL-6 TNF- IL-1 1 3 2 6 4 7 5 8 9 10 15 20 25 heures Quantité
1 3 2 6 4 7 5 8 9 10 15 20 25 heures Quantité pg/ml IL-1 IL-6 Fong et al., J Exp Med 1989

13 Sepsis Cytokine Système Effets Références IL-1a,b
Système Effets Références IL-1a,b Portions de surrénales de rat, culture de cellules dispersées ↑ Corticostérone Gwosdow et al., 1992 IL-1 Culture de cellules surrénaliennes humaines Aucun effet sur le cortisol Harlin et Parker, 1991 IL-1b Perfusion in situ ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Roh et al., 1987 Cellules de surrénales humaines ↑ Cortisol, pas d’effet en présence du surnageant des monocytes Whitcomb et al., 1988 Cellules de surrénales bovines ↑ Cortisol relayée par les prostaglandines Winter et al., 1990 Coupes surrénaliennes Andreis et al., 1991 Cellules de surrénale de rat Tominaga et al., 1991 Zone glomérulée isolée, bandes capsulaires ↓ Sécrétion d’aldostérone induite par l’angiotensine Andreis et al., 1992 Cellules chromaffines ↑ VIP, ↓ Met-enkephaline Eskay et Eiden 1992 IL-1a Cellules surrénaliennes ↑ Adrénaline, ↑ corticostérone à médiation a-adrénergique O’Connell et al., 1994 Cellules de la zone glomérulée Natarajan et al., 1989 IL-2 IL-6 Culture de cellules surrénaliennes Salas et al., 1990 TNF-a Surrénale fœtale humaine ↑ ARNm IGF-II Ilvesmaki et al., 1993 ↓ Aldostérone induite par l’angiotensine et l’ACTH ↓ Cortisol, Jaattela et al., 1990 IFN-g

14 Sepsis ACTH (pg/ml) CORTISOL (ng/ml) Rôle de l’IL-6
IV IP Rôle de l’IL-6 Lenczowski et al., ANYA 1998

15 Corticostérone (ng/ml)
Sepsis CRH 24 h C SEPSIS ACTH 500 *** *** 400 surrénale  300 Corticostérone (ng/ml) 200 glucocorticoïdes 100 CYTOKINES Matin Soir Monocytes, macrophages, neutrophiles,…… Carlson et al., Crit Care Medic 2006 Agents infectieux

16 Sepsis

17 * * Sepsis 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 PLASMA ACTH PLASMA CS
PLASMA ACTH PLASMA CS ADRENAL CS (pg/ml) (ng/ml) (ng/ml) SHAM CLP 20 H Koo et al., Crit Care Med 2001

18 * Sepsis 500 450 400 350 300 250 Insuffisance surrénalienne relative
200 150 100 50 BEFORE ACTH AFTER ACTH SHAM CLP 20 H Koo et al., Crit Care Med 2001

19 Sepsis et ISR Insuffisance surrénalienne relative
Volontaires sains ISR Soni et al., AJM 1990 Insuffisance surrénalienne relative La concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stress Le patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaire Le test à l’ACTH est anormal

20 Incidence ISR et sepsis
Etude ( année) n Test % NR Bouachour (1994) 32 Synacthène 0.25 mg Seuil 7 m g/dl Seuil 9 69 75 Annane (2002) 299 Synacthène 0.25 mg Seuil 9.0 m g/dl 76 (2000) 189 55 Rothwell (1991) 32 Corticotropin dose ? Seuil 9 m g/dl 39 Oppert (2000) 20 Synacthène 0.25 mg Seuil 7.2 55 Bollaert (1998) 41 Synacthène 0.25 mg Seuil 6 m g/dl 29 Soni (1995) 21 ACTH 1 m g puis 250 m g NR si Cortisol à 24 30 mn post 250 m g < 18 m g/dl

21 ISR Hamrahian et al., NEJM 2004

22 Définition ISR Probability of survival 7 14 21 28 Time (days)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 7 14 21 28 Time (days) D max > 9 µg/dl Probability of survival D max  9 µg/dl Annane et al., JAMA 2000

23 Définition ISR Cooper et al., NEJM 2003

24 Mortalité ISR n Critères Mortalité Mortalité NR Mortalité R globale
Rothwell (1991) 32 ? 100 31 60 Annane (2000) 189 28 jrs 73 42 59 (2002) 299 63 53 58 Soni 21 28 jrs 80 44 52 (1995) Bollaert 41 28 jrs 75 67 56 (1998)

25 Sepsis et glucorticoïdes
Méta-analyse - 9 études de bonne qualité - 1 étude en faveur - Mortalité : RR = 1.13 - Surinfection : RR = 0.92 - Hémorragie digestive : RR = 1.17 Conclusion : - Inefficace - Délétère Cronin et al., Crit Care Med 1995

26 Oui, mais …. Sepsis et glucorticoïdes
Auteurs Produits Posologie Durée Luce, 1988 Méthylprednisolone 30 mg/kg/6 h 24 h Vassc, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg bolus + 5 mg/Kg 9 h Bone, 1987 30 mg/kg 24 h Lucas, 1984 Dexaméthasone 6 mg/Kg 48 h Corticothérapie type « assaut cortisonique » - Forte posologie - Courte durée

27 Sepsis et glucorticoïdes
Fludrocortisone 50 μg HSHC 200 mg 63/53%

28 Sepsis et glucorticoïdes
Annane D et al., BMJ 2004

29 Sepsis et surrénale Annane et al., JAMA 2002 SFAR 2005
Delta < 9 mg/dL Delta > 9 mg/dL Insuffisance surrénale relative Traitement Test de stimulation à l’ACTH > 15 mg/dL Cortisol plasmatique Insuffisance surrénale absolue < 15 mg/dL Traitement La corticothérapie est recommandée précocement au cours du choc septique chez les patients non répondeurs à l’injection de 250 µg d’ACTH (augmentation de la cortisolémie < 9 µg/dl) (Grade B). L’hémisuccinate d’hydrocortisone à la posologie de 200 à 300 mg/j, est recommandé pendant au moins 5 jours, suivie d’une décroissance progressive (Grade E).

30 Sepsis et glucorticoïdes
Bellissant et al. Clin Pharmacol Ther 2000

31 Sepsis et glucorticoïdes

32 Sepsis et glucorticoïdes

33 Sepsis et glucorticoïdes
Pas d’effet sur la mortalité Plus de surinfection Problème de définition de l’IRA Absence de fludrocortisone Gravité du choc septique

34 Etomidate et sepsis et ISR
72 patients  68 IRA 94 % IRA Analyse mortalité en sous groupe (75% vs 55%) Etomidate + HSHC = répondeur Annane et al., JAMA 2003 Etude rétrospective (152 patients) 76% ISR vs 51% Mortalité identique Mohammad et al., Critical care 2006

35 Etomidate et sepsis et ISR
Corticus, Crit Care Med 2007

36 Etomidate et sepsis et ISR
118 patients prospectif sepsis abdominal No deleterious impact of etomidate anesthesia on adrenal function tests and survival was observed in these patients Riché et al., Intens Care Medic 2007 60 enfants rétrospectif Méniongoccocie Our data imply that even one single bolus of etomidate negatively influences adrenal function for at least 24h. It might therefore increase risk of death Den Brincker et al., intens Care Medic 2008 A single bolus infusion of etomidate resulted in wide adrenal inhibition in critically ill patients. However, this alteration was reversible by 48h following the drug administration. The empirical use of steroid supplementation for 48h following a single dose of etomidate in ICU patients without septic shock should thus be considered. Vinclair et al., intens Care Medic 2008

37 Etomidate et sepsis et ISR
Chest 2005 AFAR 2007 Am Jorn of emerg Medic 2008

38 Etomidate 79-80  81-82 mortalité 25%  44% ETOMIDATE ?
Lendingham et Watt, Lancet 1983 Polémique Lancet 1983 (20 lettres à l’éditeur) Série complète (428 patients) confirme imputabilité étomidate Watt et Lendingham, Anesthesia 1984 Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate Wagner et al., NEJM 1984 Etomidate P<0.05 77% 80 60 50 40 30 20 10 60 50 40 30 20 10 Ledingham IM et al. Intensive Care Med 1983;9:171 Ledingham IM et al. Lancet 1983;1:1270 Mortalité (%) 25% P<0.05 44% Mortalité (%) 28% Benzodiazépines Etomidate Watt I et al. Anaesthesia 1984;39:973-81 Fellows IW et al. Br Med J 1983;2887:1835-7

39 Etomidate = Inhibition réversible de la 11-b-hydroxylase
Témoin Etomidate 11β HYDROXYLASE  17-HYDROXY PROGESTERONE 21 HYDROXYLASE  11-DEOXY CORTISOL 11β HYDROXYLASE  CORTISOL

40 = = = = = = Etomidate fasciculée glomérulée réticulée P450SCC 3βHSD
CHOLESTEROL glucocorticoïde aldostérone androgène P450SCC PREGNENOLONE = = = 3βHSD PROGESTERONE 21 HYDROXYLASE DEOXY CORTICOSTERONE = 11β HYDROXYLASE CORTICOSTERONE = = 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE METABOLITES INACTIFS

41 Chirurgie colorectale
Etomidate - Insuffisance surrénale < 24h - Pas d’effet délétères démontré en terme de morbidité mortalité HSHC 100mg sur 10h Remplissage moindre Chirurgie colorectale Etomidate 0,2 à 0,3 mg/kg Placebo Stuttmann R et al. Anaesthesist 1988

42 = = = = = Propofol fasciculée glomérulée réticulée P450SCC 3βHSD
CHOLESTEROL glucocorticoïde aldostérone androgène P450SCC PREGNENOLONE 3βHSD PROGESTERONE = = 21 HYDROXYLASE DEOXY CORTICOSTERONE = = 11β HYDROXYLASE CORTICOSTERONE = 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE METABOLITES INACTIFS

43 Propofol Propofol/Pentobarbital In vitro: CI50 Propofol: 1.7 10-4
Thiopentone: Etomidate: Lambert et al. BJA 1985 Van Hemelrijck et al., Anesth Analg 1995 MAIS Zhang et al. constate un effet inhibiteur même si modeste (2000)

44    Midazolam ACTH In vitro: (Holloway et al. JSB 1989) VIA PBR
17-HYDROXY PROGESTERONE ACTH  21 HYDROXYLASE Fuduka et al., Anesthesiology 2003 11-DEOXY CORTISOL VIA PBR  11β HYDROXYLASE CORTISOL In Vivo: Etomidate 12.5  5.9 Midazolam 12.5  7.6 Crozier et al., Anesthesiology 1987

45 Phéochromocytome Tumeurs développées à partir des cellules chromaffines et capables de sécréter les catécholamines : Noradrénaline prédominante parfois exclusivement. L'hypersécrétion se traduit par : HTA sévère +++, paroxystique céphalées sueurs permanentes Très évocateur tachycardie, tremblements horripilations, mydriase hyperglycémie Possibilité d'hypotension orthostatique et de collapsus, de diabète

46 Phéochromocytome Préparation pharmacologique Principe :
Prise en charge pharmacologique visant à limiter l’effet des catécholamines présentent en excès. Objectif : Corriger une hypertension maligne et son retentissement vasculaire Corriger une atteinte myocardique (trouble du rythme – ischémie) Préparation à l’intervention chirurgicale : limiter les épisodes hypertensifs peropératoires. De plus : Bilan cardiaque complet (échographie cardiaque et holter des 24 h)

47 Phéochromocytome Blocage sympathique pharmacologique Méthode :
Blocage des récepteurs -adrénergiques en première intention Blocage des récepteurs -adrénergiques uniquement si nécessaire  tachycardie – Sécrétion adrénaline Utiliser des molécules de durée d’action courte (maniabilité) En pratique : Prazosine (Alpress) Uradipil (Eupressyl ) Posologie croissante  normalisation PA sans hypotension orthostatique

48 Stratégie anesthésique
Série Américaine de 143 patients de (Laparatomie) -bloquants : 90% -bloquants : 63% Deux observations Françaises en 1995 (Laparoscopie) Inhibiteurs calcique (nicardipine) et -bloquant (labetalol) Série Belge de 8 patients en (Laparoscopie) -bloquants : 3 patients; -bloquants : 5 patients Inhibiteurs calciques : 5 patients; IEC : 3 patients Série Française de 7 patients 2000 (Laparoscopie) -bloquants (labetalol) Série Française de 18 patients en (Laparoscopie) -bloquants : prazosine (Alpress) -bloquants : bisoprolol (Detensiel) Kinney et al. Anesth Analg 2000 Mann et al. Br J Anaesth 1996 Joris et al. Anesth Analg 1999 Atallah et al. Br J Anaesth 2001 Tauzin-Fin et al.. Br J Anaesth 2004

49 Peropératoire Chirurgie : laparotomie  laparoscopie (1992)
Position au bloc opératoire : Décubitus latéral Proclive 30° Durée de chirurgie : Variables selon les séries - 180 min (Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004) - 90 min (Joris et al. Anesth Analg 1999)

50 Peropératoire Libération de catécholamines :  (1) Insufflation du pneumopéritoine  (2) Mobilisation tumorale Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002

51 Peropératoire Hypnotiques : Eviter la kétamine (effets sympathomimétiques) Halogénés : Eviter l’halothane (potentialisation effets arythmogènes) Morphiniques : absence de recommandation particulière Curares : Utilisation recommandée mais en évitant : - atracurium (histaminolibération) - succinylcholine ( tonus sympathique) Protocole utilisé publié en France : Propofol/Sévoflurane Sufentanil Cisatracurium Colson P et coll. AFAR 1991 Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002

52 Mesure invasive de la pression artérielle
Peropératoire Mesure invasive de la pression artérielle Surveillance continue des évènements hypertensifs et de la réponse au traitement Evaluation de la volémie (  PP) Mallat J et al. Can J Anesth 2003 Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004

53 Peropératoire Complications: HTA paroxistique
Myocardiopathie adrénergique Troubles du rythme Hypokaliémie Hypotension après exérèse chirurgicale Molécules voie intraveineuse à action rapide et brève : Traitement poussée HTA : Inhibiteur calcique : Nicardipine (1-2 mg iv puis 1-6 mg/h)  bloquant : Uradipil (25 mg puis 0,1 à 1 mg/kg/h) Traitement poussée tachycardie :  bloquant : Esmolol (500µg/kg puis 50 à 200 µg/kg/min)

54 Postopératoire Série de 258 patients Mortalité
Period 1: 1955 – % Period 2: 1976 – ,2 % Period 3: 1995 – % Luo A et al. Chin Med J 2002 Persistance HTA ou a contrario hypotension Hypoglycémie Si surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutif

55 Conclusion Pré-opératoire :
- Préparation pharmacologique ne faisant pas retarder la chirurgie - Bilan préopératoire : échographie cardiaque et Holter Peropératoire : - Laparoscopie en décubitus latéral - HTA et tachycardie à l’insufflation et manipulation de la tumeur. - Hypotension possible au décours immédiat Molécules à disposition : nicardipine, uradipil, esmolol, sympathomimétique - PA sanglante Postopératoire : - SSPI quelques heures puis retour en salle - Morbidité et mortalité non spécifiques