Médecine Interne B, CHU Strasbourg

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1 Médecine Interne B, CHU Strasbourg
Déficit en lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Dr Esther NOEL, MD Médecine Interne B, CHU Strasbourg Zeljko Reiner, Ornella Guardamagna, et al. Lysosomal acid lipase deficiency - An under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Athrosclerosis 235(2014)21-30.

2 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Le déficit en lipase acide lysosomale : maladie de présentation hétérogène variation phénotypique en fonction des mutations causales dont résulte un certain niveau d’activité enzymatique résiduelle surcharge progressive en esters du cholestérol et en triglycérides du foie, de la rate et d’autres organes Maladie de Wolman, forme rapidement progressive survient chez les nourrissons durant les premières semaines de vie conduit au décès entre 6 mois et un an dans un tableau de défaillance multiviscérale

3 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Maladie de surcharge en esters du cholestérol (CESD) survient chez l’enfant et l’adulte la progression de la maladie est variable l’âge moyen des symptômes dans les deux sexes est aux alentours de 5 ans décrite jusqu’à l’âge de 44 ans chez les hommes et 68 ans chez les femmes.

4 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique gène de la lipase acide lysosomale (LIPA) localisé sur le chromosome 10q23.2 transmission autosomique récessive 40 mutations perte de fonction connues les mutations les plus sévères ont été décrites dans la maladie de Wolman

5 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique maladies de surcharge en esters du cholestérol (CESD) la mutation la plus fréquente se situe au niveau du site d’épissage de l’exon 8 E8SJM (c.894G>A) touche plus de la moitié des enfants et des adultes atteints de déficit en lipase acide lysosomale et résulte en une activité enzymatique résiduelle la prévalence de la pathologie varie entre 1/ et 1/ en fonction de l’origine géographique.

6 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique

7 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique La lipase acide lysosomale (LAL) hydrolyse les lipides neutres (esters du cholestérol et triglycérides) en cholestérol libre (FC) et acides gras (FFA) FC et FFA et leur dérivés oxydés sont des médiateurs cruciaux de l’homéostasie intracellulaire du cholestérol en régulant des facteurs de transcription, SREBPs (sterol regulatory element-binding proteins) qui modulent directement l’expression de gènes impliqués dans la synthèse et le transport du cholestérol et de la lipogénèse.

8 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Chez l’individu sain, grâce aux facteurs de transcriptions SERBP l’abondance intracellulaire de cholestérol libre diminue la synthèse de récepteur LDL-C diminuant l’entrée intracellulaire du cholestérol effectue un rétrocontrôle négatif sur l’HMG-CoA réductase diminuant la synthèse du cholestérol stimule l’acyl-cholestérol acyltransférase stimulant la production de cholestérol estérifié l’abondance d’acides gras diminue la synthèse de phospholipides et de triglycérides

9 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique En cas de déficit en activité lipase acide lysosomale le cholestérol libre et les acides gras vont s’accumuler dans le lysosome la diminution du cholestérol libre va augmenter, via SERBP, l’entrée intracellulaire du cholestérol, la production endogène de cholestérol par l’HMG-CoA réductase, augmenter le synthèse d’apoB et la production de very-low-density-lipoprotein cholesterol (VLDL-C)

10 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Signes et symptômes du syndrome de Wolman évolution très rapidement défavorable premières manifestations : diarrhée, vomissements, stéatorrhée distension abdominale liée à une hépatomégalie massive et la splénomégalie difficulté à s’alimenter calcifications des surrénales (50 %) progression rapide vers de la cirrhose et l’insuffisance hépatique triglycérides et cholestérol total souvent normaux mais possible augmentation des triglycérides et des LDL-C associée à un taux bas de HDL- C

11 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Signes et symptômes de la surcharge en esters du cholestérol chez enfant et adulte, évolution très variable en fonction des individus 1/3 des enfants : diarrhée vomissements, stéatorrhée, malabsorption hépatomégalie et splénomégalie : 99 % enfants et 74 % des adultes cytolyse hépatique variable, peut être modérée l’atteinte hépatique peut être sévère dans l’enfance (cirrhose ou insuffisance hépatocellulaire) jusqu’à une progression silencieuse vers la cirrhose à l’âge adulte cholestérol total , LDL-C et ApoB augmentés, HDL-C diminué dyslipidémie associée avec athérosclérose et maladie cardiovasculaire précoces

12 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Arbre decisionnel

13 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Traitements non spécifiques thérapies de réduction des lipides: les satines en monothérapie ou associée à d’autres traitements qui diminuent le LDL-C ce qui peut permettre de réduire le risque cardiovasculaire mais ne prévient pas la progression de l’atteinte hépatique. L’Ezetimibe pourrait normaliser les enzymes hépatiques tout en diminuant le LDL-C. La vitamine E sous forme de tocophérol a permis de réduire l’accumulation de lipides dans des fibroblastes en culture mais la pharmacocinétique défavorable in vivo rend l’utilisation compliquée.

14 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Traitements non spécifiques - La greffe de cellule souche hématopoïétique a été utilisée chez quelques nourrissons mais l’approche est limitée en raison de l’atteinte multisystémique de la maladie et du risque. Des données de suivi ont montré une survie de certains patients 5 ans après une transplantation hépatique.

15 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique L’enzymothérapie substitutive par Sebelipase alfa a l’objectif de rétablir l’activité enzymatique physiologique LAL-CL01, étude de phase 2, en ouvert 9 patients traités 1X/semaine pendant 4 semaines diminution des transaminases augmentation du cholestérol total et du LDL-C et des triglycérides suggérant la mobilisation des lipides accumulés dans les tissus A l’arrêt du traitement, les paramètres biologiques sont retournés aux valeurs habituelles.

16 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique LAL-CL04 , phase d’extension 7 patients ont été traités toutes les semaines aux mêmes doses pdt un mois puis de 1 à 3 mg/kg pendant 78 semaines, résultat à la semaine 52 persistance de la diminution, voire normalisation, des transaminases, diminution de 52 % du LDL-C et de 40 % des triglycérides augmentation de 37 % du HDL-C diminution de 12 % en moyenne de la taille du foie, réduction de 55 % de la fraction lipidique du foie Etude de phase 3, ARISE : en cours

17 Déficit en Lipase acide lysosomale, une cause sous-estimée de dyslipidémie et de dysfonction hépatique Points forts Description forme clinique Arbre décisionnel Diagnostic différentiels courants Points faibles Aucun