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Les oligodendrogliomes avec codélétion 1p19q ont un profil dexpression génique proneural F. Ducray (1), A. Idbaih (1,2), A. Reyniès (3), S. Lair (2), J.

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1 Les oligodendrogliomes avec codélétion 1p19q ont un profil dexpression génique proneural F. Ducray (1), A. Idbaih (1,2), A. Reyniès (3), S. Lair (2), J. Thillet (1), I. Bieche (4), J. Thillet (1), Y. Marie (1), M. Sanson (1), K. Hoang-Xuan (1), O. Delattre (2), JY Delattre (1). 1 Unité INSERM U711, Service de Neurologie Mazarin, Service de Neuropathologie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris. 2 Unité INSERM U830, Unité de Génétique Somatique et Service de Bio- Informatique, Institut Curie, Paris 3 Ligue contre le cancer, CIT3, Service de Bioinformatique 4 Faculté de Pharmacie, Université Paris V

2 Introduction Malgré ses progrès, la classification histologique des gliomes est insuffisante Développement de classifications « moléculaires »: - Classifications génomiques (ADN) (Idbaih et al. 2006) - Classifications transcriptomiques (ARN)

3 Transcription Protéine AAAA ARNm C N ADN Etude du transcriptome

4 Transcription Protéine AAAA ARNm C N ADN Etude du transcriptome Gains Pertes Mutations

5 Transcription Protéine AAAA ARNm C N ADN Etude du transcriptome Gains Pertes Mutations Niveau dexpression: Gènes pas exprimés Gènes très fortement exprimés

6 Transcription Protéine AAAA ARNm C N ADN Etude du transcriptome Corrélation forte entre le profil dexpression génique dune tumeur, son origine et son profil évolutif

7 Hybridation Lecture par un scanner Analyse des données Amplification & Marquage Principe des puces ADN (microarray) pour létude du transcriptome sondes Extraction de lARN Tumeur 1Tumeur 2 Puce 1 Puce 2

8 Contexte Plusieurs études du transcriptome des gliomes (Phillips et al., Freije et al., Liang et al., Nigro et al.) Peu détudes à partir de gliomes bien caractérisés au plan génomique

9 Objectif Comparaison du profil dexpression génique de gliomes bien caractérisés au plan génomique: - Gliomes avec codélétion 1p19q (groupe A) - Gliomes avec amplification de lEGFR, perte du chr 10 et gain du chr 7 (groupe B)

10 Matériel et méthodes Caractérisation en CGH array (Idbaih et al. 2006) Tumeurs: - Groupe A (1p19q-): Oligodendrogliomes de grade III (n=4) - Groupe B (EGFR+): Glioblastomes (n=5), OIII (n=3), OAIII (n=1) Etude du transcriptome sur puces ADN pangénomiques: - Affymetrix: sondes / gènes Validation de 22 gènes en RT-PCR

11 Corrélation transcriptome / génome Comparaison du profil des 2 groupes: (SAM avec Différence dexpression >2 et FDR <5%) gènes surexprimés groupe B (EGFR+) gènes surexprimés groupe A (1p19q-)

12 Localisation chromosomique des gènes différentiellement exprimés Groupe B: EGFR + Groupe A: 1p19q -

13 Localisation chromosomique des gènes différentiellement exprimés Groupe B: EGFR + Groupe A: 1p19q -

14 Localisation chromosomique des gènes différentiellement exprimés Groupe B: EGFR + Groupe A: 1p19q -

15 Classification selon le profil dexpression Sélection « sans a priori » de 500 gènes avec une haute variabilité entre les 13 échantillons Clustering hiérarchique non supervisé: Classement des tumeurs en fonction de la similarité de leur profil dexpression génique

16 Clustering hiérarchique non supervisé à partir de 500 gènes

17 MEC, Prolifération Angiogenèse Gènes de CS (CD133) Gènes de GBM (IGFBP2…) Clustering hiérarchique non supervisé à partir de 500 gènes

18 Gènes oligodendrogliaux (Olig2,UGT8) Gènes du cerveau normal, gènes neuronaux et de la neurogenèse (DCX,MYT1L,NOG, BMP2, SLITRK1…) Clustering hiérarchique non supervisé à partir de 500 gènes

19 Prolifération (BUB1, TPX2, DLG7…) MEC (COL4A1, COL5A1…), Angiogenèse (AGPTL2….) Immunité (CX3CR1, C1QA, C1QB, C1QC) Dvpt précoce (CD133, TWIST1, NeuroD1) Myéline (MOG, MOBP,MAG…) Neurones (GABRB3, INA, SNAP25…) Neurones (Neurofilaments, GBRA1…) Neurogenèse (DCX, NOG, BMP2, GALNT13) Deux catégories de gènes « neuronaux » surexprimés par les oligo avec codélétion 1p19q S blanche S grise EGFR+ 1p19q Catégorie principale de chaque cluster de gènes

20 Classification transcriptomique de Phillips: 3 groupes de gliomes de haut grade Phillips et al. Cancer Cell 2006 Proneural (bon pc) Proliferative Mesenchymal

21 Proneural genes Proliferative genes Mesenchymal genes Clustering des 13 échantillons à partir de la signature de Phillips et al.

22 Validation en RT-PCR 22/23 gènes étudiés validés dans une série indépendante de 16 gliomes (8 A/8 B) En comparaison avec du cerveau normal 10 gènes surexprimés dans le groupe A: - Cerveau normal: L1CAM, GALNT13, CTTNBP2, AKR1C3, C20ORF42 - Neuro/gliogenèse: DCX, NOGGIN, BMP2, ATOH8, OLIG2 12 gènes surexprimés dans le groupe B: - Prolifération: CDK2, CCNB1, EGFR - Gènes des CS: IQGAP1, PDPN, REST - Autres: IGFBP2, GBP1, YKL40, OSF2, RNF135, PLAT Surexpression de gènes « neuronaux » dans le groupe A > cerveau nl (DCX, GALNT13)

23 Conclusion Les oligodendrogliomes avec une codélétion 1p19q surexpriment une certaine catégorie de gènes « neuronaux » et ont un profil « proneural » Expression de gènes « neuronaux »? - Cellule dorigine = progéniteur bipotentiel neurono- oligodendroglial ? - Rôle de gènes « neuronaux » dans loligodendrogliogenèse ?


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