PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge.

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1 PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust Organisme délégué en France Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) Investigateur coordonnateur Dr Xavier Puéchal Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques Paris Monitoring URC/CIC Cochin-Necker Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker Site Tarnier - Paris CP : Séverine Aït el Ghaz-Poignant ARC : Leyya Mansoor-Diallo Responsable scientifique Pr Loïc Guillevin Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques Paris

2 Rationnel : PEXIVAS Chez des malades ayant une créatininémie à l’inclusion > 500 micromoles/l, les échanges plasmatiques améliorent significativement la survie rénale (à court terme), mais pas leur survie globale (MEPEX) La dose efficace des corticoïdes est peu étudiée L’évolution défavorable des vascularites sévères est souvent liée à l’inefficacité et/ou aux complications des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs

3 Faut-il nécessairement une forte dose de corticothérapie ?
1. Inconnues : PEXIVAS Les EP sont-ils utiles en traitement d’induction, en plus des CS et IS, chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA et MPA) : en cas d’insuffisance rénale modérée ? en cas d’hémorragie alvéolaire ? Faut-il nécessairement une forte dose de corticothérapie ? pexivas_version du 11/03/2014

4 2. Hypothèses: PEXIVAS Dans une population de patients GPA ou MPA sévères  Les EP améliorent la survie et diminuent le risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale  Une dose réduite de corticoïdes n’aggrave pas le risque d’insuffisance rénale terminale ou de décès et réduit les effets secondaires pexivas_version du 11/03/2014

5 3. Objectifs et Critères de jugement
Objectif Principal Démontrer l’efficacité des EP en adjonction aux CS et aux IS Démontrer la non-infériorité d’une dose réduite de CS à diminuer le nombre de décès et d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale. Critère de Jugement Principal Critère composite comprenant toutes les causes de mortalité et/ou insuffisance rénale terminale pexivas_version du 11/03/2014

6 Objectifs Secondaires
4. Objectifs secondaires et Critères de jugement Objectifs Secondaires Comparer les effets des corticoïdes dans les différents groupes (+/- EP et/ou dose standard CS/dose réduite CS) Rémission prolongée Toute cause de mortalité Insuffisance rénale terminale Critères de Jugement Secondaires Effets indésirables graves Infections sérieuses Echelle de qualité de vie SF-36 EuroQoL EQ5D Index Score  pexivas_version du 11/03/2014

7 5. Méthodologie Etude de phase III, prospective, internationale, multicentrique, comparative, contrôlée, randomisée, en ouvert, réalisée en groupes parallèles, dans les vascularites sévères associées aux ANCA. Nombre de patients : 500 au total dont 60 en France 1ère inclusion: 08/06/2010 Nombre de patients inclus: 379 au 01/04/2014 Durée de l’étude : 7 ans - inclusion : 5 ans - suivi par patient : 2 à 7 ans (selon la date d’inclusion) Centres participants : 78 centres actifs dans le monde ; 18 pays 17 mois d’inclusion 2 à 3 ans de suivi/patient 1ère inclusion Début en France Fin des inclusions Fin de l’étude Juin 2010 Mai 2015 Mai 2017 Avril 2014 En France pexivas_version du 11/03/2014

8 Recrutement au 01 04 2004 : 379 inclus
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9 Echanges plasmatiques PAS d’échanges plasmatiques
6. Méthodologie GPA ou MPA, HIA ou IRale Traitement conventionnel Cyclophosphamide ou Rituximab Echanges plasmatiques PAS d’échanges plasmatiques Dose standard CS Dose réduite CS Randomisation Randomisation: Ratio 1:1 dans chaque groupe pexivas_version du 11/03/2014

10 7. Critères d’inclusion Diagnostic ou rechute
- d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener) - ou d’une polyangéite microscopique 2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite) 3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins : une atteinte rénale, et/ou une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite pexivas_version du 11/03/2014

11 7. Critères d’inclusion Diagnostic ou rechute
- d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener) - ou d’une polyangéite microscopique 2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite) 3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins : une atteinte rénale définie par : une biopsie rénale (retrouvant une glomérulonéphrite nécrosante) ou des anomalies du sédiment urinaire (hématurie et protéinurie) et un débit de filtration glomérulaire < 50 ml/min/1,73m² pexivas_version du 11/03/2014

12 8. Critères d’inclusion une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite définie par : un aspect compatible (infiltrats pulmonaires diffus) sur la radiographie ou le scanner thoraciques et l’absence d’autre cause d’infiltrats pulmonaires (par exemple un œdème aigu pulmonaire ou une infection pulmonaire) et au moins un des critères suivants : mise en évidence d’une hémorragie alvéolaire à la fibroscopie bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire hémorragique présence d’hémoptysies anémie inexpliquée (< 10 g/dl) ou constatation d’une baisse du taux d’hémoglobine (> 1 g/dl) augmentation de la capacité de diffusion du Dioxyde de Carbone 4. Signature du consentement éclairé par le patient ou son représentant légal. pexivas_version du 11/03/2014

13 9. Critères de non inclusion
1. Diagnostic d’une vascularite autre qu’une granulomatose avec polyangéite ou qu’une polyangéite microscopique 2. Présence d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou dépôts glomérulaires linéaires d’immunoglobulines sur la biopsie rénale 3. Dialyse > 21 jours immédiatement avant la randomisation ou transplantation rénale antérieure 4. Age < 18 ans pexivas_version du 11/03/2014

14 10. Critères de non inclusion
5. Femme enceinte 6. Traitement antérieur par > 1 dose de Cyclophosphamide en IV et/ou >14 jours de Cyclophosphamide oral et/ou >14 jours de Prednisone/Prednisolone (> 30 mg/j) et/ou >1 dose de Rituximab dans les 28 jours immédiatement avant la randomisation 7. Présence d’une comorbidité ou d’une contre-indication à l’utilisation du Cyclophosphamide/Rituximab, des corticoïdes ou des EP ou qui requiert absolument l’utilisation des EP 8. EP effectués au cours des 3 mois précédant la randomisation. pexivas_version du 11/03/2014

15 Conditions d’obtention :
11. Procédures de Randomisation Connexion au e-CRF sur le site internet : Attention: L’identifiant et le mot de passe sont personnels et confidentiels. Conditions d’obtention : Signature du formulaire de délégation de fonctions CV daté et signé Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques pexivas_version du 11/03/2014

16 12. Procédures de Randomisation
1) Inclusion nouveau patient pexivas_version du 11/03/2014

17 13. Fin d’étude (Mai 2017) Les patients sortiront de l’étude, après 2 à 3 ans de suivi, selon la date d’inclusion Modalités de sorties d’étude prématurée Critères retenus pour interrompre les EP: - abord veineux difficile, - intolérance aux produits de substitution, - infection évolutive, sepsis, - mauvaise tolérance hémodynamique des échanges plasmatiques, collapsus. Décision de l’investigateur Retrait du consentement Patient perdu de vue Devenir de ces patients, Q et prélèvements ? pexivas_version du 11/03/2014

18 14. Traitements Traitement conventionnel Cyclophosphamide
Vascularites associées aux ANCA Traitement conventionnel Cyclophosphamide ou Rituximab Echanges plasmatiques PAS d’échanges plasmatiques Dose standard CT Dose réduite CT Randomisation pexivas_version du 11/03/2014

19 1. Traitements Immunosuppresseurs (IS) Induction de la rémission
Cyclophosphamide (CYC) Pendant au moins 13 sem et au plus 26 sem Per Os (2mg/kg/jr) ou En IV (15mg/kg/dose) Modifications de la posologie: Leucopénie, selon l’âge et la fonction rénale Adjonction MESNA selon pratiques locales Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 24h suivant une injection de CYC Si EP et CYC oral ou IV le même jour: EP puis CYC Si CYC oral attendre au moins 12h par rapport à la dernière prise CYC pour effectuer EP pexivas_version du 11/03/2014

20 1. Traitements Immunosuppresseurs
Induction de la rémission Rituximab (RTX) En IV : 4 bolus, de 375mg/m2 , à une semaine d’intervalle 1er bolus au cours des 14ers jours à partir de l’inclusion Ensuite 1 bolus tous les 7 jours Dernier bolus à J42 maximum par rapport au 1er bolus Prophylaxie selon le RCP du produit Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 48h suivant une injection de RTX Traitements fournis par l’hôpital ↔ prise en charge habituelle de la pathologie pexivas_version du 11/03/2014

21 2. Traitements Immunosuppresseurs
Maintien de la rémission Azathioprine (AZA) Per Os (2mg/kg/jr) Patients ↔ CYC en traitement d’induction et en rémission Immédiatement après la dernière prise de CYC per os ou 7 jours après le dernier bolus de CYC Intolérances AZA: maintien AZA à une dose plus faible ou Traitement de substitution: Méthotrexate ou Mycophenolate Mofetil Modifications de la posologie: diminution à 1,5mg/kg/jr pour les patients > 60 ans et 1mg/kg/jr pour les patients > 75 ans Surveillance Hémogramme et Bilan hépatique pexivas_version du 11/03/2014

22 3. Echanges plasmatiques (EP)
Randomisation: 50 % des patients ↔ EP en adjonction aux CS et IS 7 EP de 60 ml/kg → dans les 14 jours suivant la randomisation (Calendrier flexible) EP par centrifugation ou filtration selon les pratiques locales  Aphérèse par double filtration : NON autorisée EP par Voie veineuse ou centrale Solution de substitution: Albumine sérique humaine (3 ou 5 %)  +/- colloïdes  volume minimum de la solution de substitution = 3000ml Anti-coagulation : par héparinisation ou citrate selon les pratiques locales  Les patients avec saignement actif ↔ du plasma supplémentaire pour remplacer les facteurs de coagulation conformément aux usages locaux Fréquence des EP peut être diminuée en cas de complications selon appréciation du médecin pexivas_version du 11/03/2014

23 CT non fournis ↔ prise en charge habituelle de la pathologie
4. Corticostéroïdes Introduction CS per os  Randomisation - 50 % des patients ↔ “dose standard CS” - 50 % des patients ↔ dose réduite de CS (± 50 % de la dose standard au cours des 6 premiers mois)  Si contre-indication: poursuite en IV Prednisone ou Prednisolone  Dosage en fonction du poids du patient avec 3 catégories de poids  Possiblité d’alterner les doses 1j/2 si la différence < 5mg CT non fournis ↔ prise en charge habituelle de la pathologie pexivas_version du 11/03/2014

24 5. Prélèvements Visite 1: INCLUSION VISITES DE SUIVI ADN ARN SERUM
PLASMA Visite 2: Semaine 2 Visite 3: Semaine 12 Visite 4: Semaine 52 Documents pour la biothèque disponibles dans le classeur patient « Inclusion/Prélèvements » pexivas_version du 11/03/2014

25 6. Kits de Prélèvements Pour chaque patient :
1 tube PAXgene ↔ DNAthèque (visite d’inclusion) 3 tubes PAXgene ↔ RNAthèque (visite d’inclusion, V3-S12 et V4-S52) 24 cryotubes (de 2 ml) ↔ Plasmathèque et Sérothèque (visite d’inclusion, V2-S2, V3-S12 et V4-S52, 3 aliquots par visite) ÉTIQUETTES Boîtes de stockage pexivas_version du 11/03/2014

26 Conservation dans le centre
7. Conservation des échantillons ADN et ARN SERUM et PLASMA Tubes PAXgene à -80C Aliquots à -80°C Conservation dans le centre L’envoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre d’inclusion) Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques Paris pexivas_version du 11/03/2014

27 8. Procédures d’enregistrement et notification des EIG
A déclarer dans les 24h par l’investigateur EIG 1/ Compléter le formulaire EIG dans l’e-CRF 2/  Faxer au Ou envoyer par mail 3/  Faxer au CP DRCD ou à l’URC au pexivas_version du 11/03/2014 27

28 PEXIVAS : ouverture des centres en France
Modalités : Réception CV et Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques (GCP) pour l’Investigateur principal et tous ses collaborateurs ↔ accès à l’e-CRF Signature de la convention hospitalière avec surcoût Pour obtenir le GCP : Programmation possible des mises en place : HOPITAL COCHIN PARIS Médecine Interne Dr PUECHAL HOPITAL HAUT L'EVEQUE PESSAC Médecine Interne Pr VIALLARD HOPITAL CHU GRENOBLE GRENOBLE Néphrologie Dr CARRON HOPITAL CHU ANGERS ANGERS Médecine Interne Dr LAVIGNE CHU NANCY NANCY Médecine interne Pr KAMINSKY HOPITAL Ste BLANDINE METZ Médecine Interne Dr MAURIER HOPITAL CHG VALENCIENNES Médecine Interne Pr VANHILLE HEGP PARIS Néphrologie Dr KARRAS HOPITAL BICHAT PARIS Néphrologie Pr DAUGAS HOPITAL CHU DUPUYTREN LIMOGES Néphrologie Pr ESSIG

29 BACK UP pexivas_version du 11/03/2014

30 Schémas de décroissance des corticoïdes