Le binding en mémoire de travail

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1 Le binding en mémoire de travail
Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène Quelques mots sur la schizophrénie La neurophysiologie du binding Notion de noyau dynamique Résultats préliminaires, questions … Eveil attention, connectivité anatomique, confirmation par rTMS Concarneau

2 La schizophrénie, un problème de définition
Recouvrement physiopathologique ? La schizophrénie, un problème de définition Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path) Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'évolution connue) Probablement plusieurs maladies différentes d'expression symptomatique commune génétiques (i.e. syndrome vélo-cardio-facial), métaboliques (i.e. dystrophie métachromatique), dégénératives (démences fronto-temporales) ou lésionnelles (i.e. syndrome de perte d’auto-activation psychique). Mld PK, que l'on traite avec un meme médicament quelque soit la cause, idem avec les neuroleptiques dans schizophrénie

3 Symptomatologie Approche dimensionnelle
Dimension positive (symptômes psychotiques) (1)  Délire (2)  Hallucinations Désorganisation (proche du syndrome dissociatif) Discours et comportement désorganisé Dimension négative Emoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique … Liddle (1992)

4 Critères diagnostiques DSM 4
Symptôme caractéristiques (>=2 pdt 1mois) : (1)  Idées délirantes (2)  Hallucinations (3)  Discours désorganisé (c.-à-d., coq-à-l’âne fréquents ou incohérence) (4)  Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique (5)  Symptômes négatifs, p.ex., émoussement affectif, alogie ou perte de la volonté Dysfonctionnement social / des activités. Durée : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois.   Exclusion d’un trouble schizo-affectif et d’un trouble de l’humeur, d’une affection médicale générale ou due à une substance. American Psychiatric Association. (1996) “DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux” Opératoires, définissent ++ la psychose Comportement désorganisé peut être simplement suite à l'agitation, idem pour discours, que l'on retrouve dans la manie

5 Critères diagnostiques "français"
Syndrome dissociatif = rupture de l'unité psychique (1)  Contact : bizarrerie (2)  Pensée : relâchement des associations, barrages (3)  Affectif : ambivalence (4)  Comportement : discordance, ambivalence Supposé permanent et pathognomonique. Problème de distinction avec désorganisation dans la manie Bleuler (1911, traduction 1950) “La démence précoce ou le groupe des schizophrénies” Conceptions Bleulerienne Définissent le trouble sous-jacent, permanent Les uns préfèrent poser un diagnostic sur des éléments facilement identifiables mais transitoires, alors que les autres se basent sur un ensemble de symptômes plus subtils, mais persistants même pendant les intervalles libres. Athymhormie = perte de l'élan vitale anamogie avec le syndrome de perte d'utoactivation psychique

6 Fréquence et évolution
Fréquente (1% - 5%) Identique chez homme et la femme, mais âge début H < F Et sévérité H > F Fréquence et évolution 10 20 30 40 50 60 70 80 Eléments prémorbides Phase prodromale Période floride Accès psychotiques + Σpt négatifs résiduels Accalmie 30% d'évolution démentielle Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques) Efficaces surtout sur la psychose (délire, hallucinations, agitation) moindre expressivité émotionnelle, présence d’anomalies motrices mineures non retrouvées chez les frères et sœurs, QI plus faible avant même l’éclosion des symptômes

7 Approche cognitive Postulat :
La schizophrénie est un trouble du traitement de l'information Lequel ? Pas de "module" lésé, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques présentent un gradient d'atteinte Fonctions instrumentales de base Fonctions hautement intégrées Mémoire épisodique Mémoire de travail Attention Fonctions executives Mémoire implicite (amorçage, procédurale) Gnosie Langage Visuo-spatiale Vitesse de traitement Modèle pour de nouveaux modules, e.g. reality monitoring Métacognition pour Frith

8 Atteinte de la mémoire épisodique
Performances non/peu altérées en reconnaissance de cible Déficit en rappel libre Déficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur …) Déficit de la remémoration consciente, préservation relative de la familiarité Hypothèse d'une atteinte de la mémoire associative Plus largement des associations ou "binding" des informations L'atteinte doit dépasser le cadre de la mémoire épisodique Qu'en est-il en mémoire de travail ?

9 Object ds bonne cellule ?
Tâche de binding en mémoire de travail 1000ms Phase d'étude Phase de test Tps (s) or Test Y N Delai 1. Essais objet 2. Essais localisation 3. Essais combinaison objet-localisation 4 12 14 Objet presenté ? Cellule occupée ? Object ds bonne cellule ? Presentation

10 Altération du "binding" chez les schizophrènes
Exactitude Vitesse Temps de réponses correctes Objet Localisation Combinaison Temps de réponse (ms) 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 Cont distracteurs SCZ distracteurs Cont cibles SCZ cibles Fausses alarmes Proportion de fausses alarmes 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 Cont SCZ Altération du "binding" chez les schizophrènes Burglen et al. in press ** Polémique : atteinte spécifique, ou disproportion du à la difficulté ? Pb d'inégalité de la difficulté

11 Controler l'effet de difficulté ?
Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes : B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z Ces informations seront affichées par groupe de 3 (3 lettres et/ou 3 positions) Les positions seront choisies parmis 12 possibles disposées en cercle sur l'écran et materialisées par des parenthèses ( ) ou { }. + ( ) Controler l'effet de difficulté ? Inspiré de Prabakaran et al. 2000

12 4 Conditions – ordre variable
+ R G Q q V F 3 sec 10 sec 1 sec 12 sec 17 sec 4 Conditions – ordre variable 5 répétitions L P L&P L+P La tâche

13 Lettres dans positions
R G Q Lettres + ( ) Positions Lettres et positions (Q) (R) (G) Lettres dans positions L P L&P L+P 4 conditions

14 R G Q q V p F Condition lettres Lors du test 1 lettre est présentée
Lors de la présentation de l'information, les trois lettres vous sont présentées au centre de l'écran R G Q Lors du test 1 lettre est présentée q Si la lettre a bien été présentée = cliquez à G V p F Si la lettre est nouvelle = cliquez à D Condition lettres

15 + { } F V ( ) Condition positions Lors du test
1 position est présentée + { } F Si la position est nouvelle = cliquez à D Si la position a bien été présentée = cliquez à G V L'information consiste en 3 positions ( ) Condition positions

16 Condition lettres & positions
R G Q ( ) L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions Test : 1 lettre et 1 position q { } Si la lettre ET la position sont les mêmes = cliquez à G V F Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez à D p Condition lettres & positions

17 Condition lettres + positions = condition liée
(Q) (R) (G) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position {r} Si la paire lettre-position a bien été présenté = cliquez à G V {q} F Si la paire lettre-position est nouvelle = cliquez à D Condition lettres + positions = condition liée

18 Prédiction B+ B- % erreurs N Sch
Il y a une meilleure adéquation entre difficulté de la tâche B+ (L+P) et la tâche B- (L&P) Prédiction Si les schizophrènes ne lient pas les éléments en B+, ils se retrouvent avec une tâche très similaire à B- Pb, 1 chunk = 1 item ou 2 item ou 1,4 item en niveau de difficulté ? Avoir les 2 meilleur contrôle, puisque visuo-spatial pas même empan et schizo plus atteint en visuospatial qu'en verbal

19 Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes
(Q) (R) (G) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position {r} Si la lettre et la position ont bien été présentées = cliquez à G V {z} F Si la lettre ou la position est nouvelle = cliquez à D Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes {q} Congruante Incongruante

20 Prédiction Congruante Non congruante Temps de réponse N Sch
Dire oui en condition incongruente nécessite la vérification de 2 paires, donc un temps de réponse plus long (observé chez le sujet sain) Prédiction Si le sujet schizophrène ne lie pas les informations, cet effet disparaît

21 Problème Il existerait une explication alternative à l'effet de congruence : l'amorçage (différence au niveau perceptif et non décisionel) + Q R G 500 ms Consigne : nommez la lettre TR = 605 ms TR = 621 ms Qu'en est-il pour un ISI plus long ?

22 Résultats préliminaires
Sujets sains : présence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorçage perceptif à 10 sec  on teste bien une interférence au niveau décisionnel. Différence sujets sains vs schizophrènes avec diminution de l'effet de congruence. Congruente Non congruente Erreurs (%) N Sch Temps de réponse (ms) 1100 1200 1300 10 20 Pas de tendance à une différence entre témoins et patients en situation B+ / B-

23 Approche physiopathogénique
Hypothèses Modèle neurodévelopemental Hypothèse dysconnectivité Modèles neurologiques Modèle parkinsonien – hypermétabolisme dopaminergique Modèle lésionel – déficit frontal Un modèle spécifique ?

24 Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité
Trouble du cours de la pensée Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Délires Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif Connectivité anormale (ou réduite) Disintégration fonctionnelle Notion anatomique Réduction synaptique (localisée, spécifique ?) Anomalies diffusion (SB – leucoencéphalopathie métachromatique) Hypothèse glutamatergique (Rc NMDA)

25 Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ?
Attention Conscience Binding Intégration Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ? Problèmes associés ?

26 Le binding – la solution statique
Nouvelle unité représentationnelle Le binding – la solution statique Comment la couleur rouge est-elle attribuée correctement à la pomme et pas à la banane ? Aires présenties : hippocampe, cortex frontale A du sens dans la schizophrénie Hypothèse metarepresentationnelle

27 Le binding – solution dynamique
Oscillations synchrones = noyau dynamique Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohérent ?

28 Synchronies - pourquoi ?
Fonction de débruitage (différenciation) Augmentation de la probabilité du PA | | | | || | | | | | | | ||| | | | | | | | || | | | || | || | | | | || | | | | | | | | | | | | | | | | | | |   Nbr EPSP : 58 25 ms | | | | || | | | | | | || | | | | || | | | | | | | | | | | | | ||| | | | | | || | | | | | | | | | | | | | |      Le neurone comme détecteur de coincidences LTD LTP EPSP asynchrones = bruit non signifiant décharges rares et aléatoires affaiblissement synaptique EPSP synchrones message signifiant décharges fréquentes et prédictibles renforcement synaptique

29 Synchronies - pourquoi ?
Les modulations d'efficacité synaptique Renforcement synaptique fonction du délai entre stimulation synaptique et émission du spike t LTP  pds synapse tps en ms -10 -5 5 10 LTD

30 ? Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité
Connectivité réduite ou anormale DA Altération conscience Disintégration fonctionnelle Symptomes positifs Hallucinations Délires ? Fonctions reposant sur la coopération aires distantes Trouble du cours de la pensée Relachement des associations Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif  de l'efficacité synaptique Déconnection Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention

31 Operationalisation de l'hypothèse
Génération de verbe sur indices sémantiques Table 2200 ms 500 ms 5000 ms 2000 to 3600 ms To Eat Rest preparation Audition Comprehension Response checking Inhibition of a new generation Holding the response in WM Spoken response preparation Signaling Verbalization Generation Semantic network activation Response selection Decision OK Rejected Inhibition 2nd Indices generation Strategic choice Holding the indices in WM

32 Magnéto Encéphalo Graphie
Technique de mesure Nécessité de conserver une bonne résolution spatiale Peu de distorsion du signal MEG Simplification du problème inverse Meilleure résolution spatiale Mauvais rapport S/N Sensible à 40 % des sources (tangentielles) Pas de référence Sensibles aux courants intracellulaire EEG Magnéto Encéphalo Graphie MEG Forte diffusion du signal EEG Bon rapport S/B Sensible à 99 % des sources (++ perpendiculaires) Sensible au courant extracellulaire De plus le signal MEG correspond à la dérivé première du signal EEG, ce qui a une influence sur l'angle de phase avec l'EEG, mais sans conséquence en intramodalitaire

33 Les oscillations locales et longues distances
Analyse du signal Les oscillations locales et longues distances 1 - Analyse des phases 2 - Extraction des réseaux Signal Scalogramme PLV (phase locking value) Std > 3 / essai 1er vecteur propre Filtrage (passe bande 2Hz) Convolution (ondelette de Morlet complexe) FWHM 7 cycles Agrégation hiérarchique (dendrogramme) Critère de Ward généralisé (représentation logarithmique) Signal analytique (pour la fréquence choisie) 7 cycles Module = Puissance Réseau Normalisation Module = PLV Angle de phase Sommation vectorielle temporelle

34 Synchronies longue distance
Réseau d'oscillations synchrones proche du réseau impliqué en IRMf F P Synchronies locales Synchronies longue distance

35 Question du délai Il existe un temps de conduction non négligeable entre les neurones d'une même aire (~ 2 à 5 ms) Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas à la même aire (faisceau arqué ~15 ms, transcalleux ~20 ms) Comment des aires distantes se synchronisent'elles ? Synfire chains 2 aires en décalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la période (PE) 2 aires en antiphase sur une fréquence dont la période est de 2  tps de conduction (réentrée) En phase (maximisation de "l'effet de masse" ?)

36 Mesure du délai pour les oscillations longue distance
NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcément à 0 délai Ne distingue pas hypothèse à 180° d'une hypothèse à 0° trial 1 ... trial n 18-20 Hz est un peu faible, supposerait que temps de condiction serait de 20ms, ce qui correspond à 5 ms de trop 180° 0° 180° 0°

37 Le problème des 3 aires La synchronisation de 3 aires représente une difficulté pour certains modèles Il pourrait permettre de trancher Seule l'hypothèse 3 correspond à une véritable notion d'intégration

38 Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail
Tester ces hypothèses Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail R G Q q + ( ) { } +

39 Maintient d'une information spatiale et verbale liée
Tester ces hypothèses Maintient d'une information spatiale et verbale liée R G Q ( ) q { } + + (Q) (R) (G) {q}

40 Au delà de la notion d'intégration
La notion d'intégration sous-entend aussi la notion de différenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998) Intégration forte Forte différenciation C'est le rapport : intégration noyau / différenciation noyau et restant qui doit être optimal. Noyau "Restant"

41 1 seul noyau dynamique Le noyau a un effet maximum sur tout le système (noyau et restant) en raison de son intégration (effet de masse) A l'inverse, le "restant" devrait être très différencié pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.

42 Un cadre théorique général
Issu de la théorie de l'information définit pour un système discret e.g. EPI, EEG … Information I = log (1/p) = - log (p) L'information (I) apportée par un évènement est proportionel au logarythme de l'inverse de sa probabilité d'apparition (p). Autrement dit, plus un évenement est rare, plus sa survenue apporte d'information. Unité : les bits (log2) ou les nats (ln) Entropie L'entropie (H) d'un système quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel évenement. Pour l'évenement E1, sa contribution à la valeur informationnelle d'un évenement à venir correspond à l'information (I) qu'elle apporterait multipliée par sa probabilité (p) de survenue. pE1 . IE1 = pE1 . log (1/pE1) L'entropie (H) correspond à la contribution informationnelle de chaque types d'évenement (1 à n), pondérée de leur probabilité de survenue H =  pi . Ii H =  pi . log (1/pi) n n i = 1 i = 1 L'entropie quantifie l'incertitude  augmente avec l'équiprobabilité

43 Eléments de théorie de l'information définit pour un système discret
e.g. EPI, EEG … Entropie (suite) L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X après avoir été informé de Y H (X|Y) =   rij . log (qj / rij) rij = P (X = ai, Y = bi) (qj étant la probabilité de bj) L'entropie conjointe donne l'incertitude du système formé de X et de Y H (X,Y) =   pi qj . log (1/(pi qj)) m n j = 1 i = 1 m n j = 1 i = 1 Information mutuelle Si l'entropie est analogue à la variance, l'IM est analogue à la covariance en stat univariée Elle quantifie la dépendance entre 2 systèmes : la quantité d'information prédictible du système X connaissant le système Y. Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y : IM (X,Y) = H(X) – H(X|Y) = H(X) + H(Y) – H(X,Y) =   rij . log (rij/(pi qj)) rij = P (X = ai, Y = bi) (pi étant la probabilité de ai) n m i = 1 j = 1

44 Diagramme de Venne H(X) H(Y) H(X,Y) IMXY H(Y|X) H(X|Y)

45 Un indice de qualité pour le noyau
Un sous-système (Xk) de X est un cluster fonctionnel si ses éléments sont intégrés et indépendants du reste du système (X-Xk) I(Xk) = S H(xki) – H(Xk) i = 1 N IMXk,X-Xk = H(Xk) + H(X-Xk) – H(X) CI(Xk) = I(Xk) / IMXk,X-Xk Tononi 1998

46 Propriétés du noyau dynamique
Un sous-système (Xk) de X fortement intégré (maximum ?). Il a donc un effet de masse maximum  il est l'instrument principal de son évolution à t+1 et des modulations synaptiques. Isolé du reste du système pour minimiser les interférences. Exempmle de problème lié à la présence d'une activité synchrone (donc non différenciée) qui altère la conscience pour les épilepsies paritelles Au nveau de l'aire elle-même l'activité est différenciée Seul à disposer d'un effet de masse aussi important  le reste du système est différencié. Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrénie ?

47 Etude du noyau dynamique en IRMf
2 séances Encodage Reconnaissance 12 patients / 12 témoins appariés Recallage, normalisation, régression des paramètres de mouvement et de la moyenne Segmentation de la substance grise Découpage en 90 composantes

48 Résumé Le binding en mémoire de travail
Hypothèse statique ou métareprésentationnelle = nouvelle aire (hpp, CxDLPF)  IRMf Schizophrénie = hypofrontalité, anomalie hpp Hypothèse dynamique = noyau intégré vs fond différencié  IRMf, mais surtout MEG Hypothèse réentrée Hypothèse "tout synchrone" Schizophrénie = anomalie du noyau, laquelle ?

49 Contrôler le problème du déficit d'éveil – déficit d'attention ?
Problèmes d'intégration ou problème d'éveil ? Eveil cortical Attention Attention Intégration Binding Conscience

50 Implications pour la schizophrénie
La schizophrénie s'accompagne d'un déficit de l'éveil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogène et neuroleptiques) La schizophrénie s'accompagne d'un déficit du système attentionnel top-down La schizophrénie s'accompagne d'une hypo-frontalité dans les tâches de mémoire de travail (fonction de la difficulté) La schizophrénie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal métabolique Si on retrouve une hypofrontalité dans l'étude binding, pourrait-elle être expliquée par une déficit du système d'éveil ?

51 ACI 2002 temps et cerveau Franck Burglen David Luck Pierre Salamé
Jean-Marie Danion Daniel Gounot Hélène Otzenberger Yann Hodé Laurent Soufflet U405 UMR 7004 CNRS/ULP FORENAP ERIT-M ? Mais rien ne serait possible sans des collaborations LENA - Paris Jacques Martinerie Michel Le van Quyen Sylvain Baillet Line Garnero INSERM U280 - Lyon Jean-Philippe Lachaux CEA - Orsay Jean Baptiste Poline INSERM EMR205 - Orsay Jean Luc Martinot