Complications infectieuses des IS

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1 Complications infectieuses des IS
Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux

2 Pourquoi s’intéresser aux infections ?
Registre chinois de Hong-Kong 8367 PR 5243 LEAD 2154 SPA 1636 vascularites 778 Rhumatismes pso 449 sclérodermie SMR

3 Les infections constituent la première cause de DC des personnes affectées d’une maladie immunoinflammatoire systémique

4 Lupus et mortalité Lupus Aug;20(9): doi: / Epub 2011 Jun 23. The causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus over 11 years. 1010 patients with SLE who visited Seoul Saint Mary's Hospital from Over the period of the study, 59 deaths were observed. Among 44 patients who died in our hospital, the most common cause of death was infection (37.3%), with SLE-related death as the next most frequent cause (22.0%). In comparison with earlier data, the proportion of SLE-related deaths has fallen and the proportion of infections has risen. SLE-related death was the most frequent cause of early death, while infection was the most common cause of death in the overall population. In multivariate analysis, the risk factors for death were irreversible damage related to SLE, cyclophosphamide therapy and mean glucocorticoid dose for 1 month before death. CCL : The most common cause of death in Korean SLE patients was infection. The judicious use of immunosuppressive agents may be important to decrease infection and to improve survival in SLE patients.

5 Vascularites et mortalité
Analyzing Fatal Cases of Chinese Patients with Primary Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Renal Vasculitis: A 10-Year Retrospective Study Kidney Blood Press Res 2008;31:343–349 (DOI: / ) From 1997 to 2006, 101 patients with ANCA-associated renal vasculitis (70 microscopic polyangiitis, MPA; 14 Wegener’s granulomatosis, WG; 3 Churg-Strauss syndrome, CSS; 14 renal limited vasculitis, RLV) were diagnosed in Shanghai Ruijin Hospital and 26 deaths were recorded among them. Infection alone accounted for 13 deaths. Infection together with pulmonary involvement of active vasculitis accounted for 3. Organ-specific involvement of active vasculitis alone caused 8 deaths. Others died of acute myocardial infarction or gastric carcinoma. Conclusion: Infection is the major cause of death in patients with ANCA-associated renal vasculitis, and treatment response might not correlate to severity of disease in patients with poor prognosis. Rational use of immunosuppressants could improve the prognosis.

6 Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère? Au cours du Lupus Cohorte EUROLUPUS 1000 patients inclus en 1990 et suivis sur 10 ans

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8 Curr Opin Rheumatol 2011; 23 : 358 Le risque d’infection au cours du lupus est 5 fois plus élevé que dans la population générale (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006, pp 2550–2557)

9 Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère? Au cours des vascularites Etude française de cohorte rétrospective 113 patients Wegener 53 épisodes sévères chez personnes

10 Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère? Au cours des vascularites Cohorte rétrospective de 100 sujets vascularites (Montréal) suivie 17 mois en médiane 112 infections bactériennes chez 53 patients (39 hospitalisations)

11 Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère? Au cours des vascularites le taux d’infection sévère (associée à une hospitalisation) varie de 13 à 55% selon la durée de suivi et la population d’étude (14-18). Il s’agit en premier lieu d’infections bactériennes (environ 60%) suivies d’infections virales (environ 35%) et parasitaires ou fongiques (5%).

12 Quelles Infections Les infections dites opportunistes apparaissent rares au cours du lupus mais sont probablement sous-estimées. Le taux de pneumocystose pulmonaire chez les sujets porteur de maladies immuno-inflammatoires a été estimée à 2% dans une étude déjà ancienne (1994) Les maigres données observationnelles sur la survenue des infections opportunistes chez les personnes affectées de vascularites font état d’une incidence allant peut-être en diminuant par rapport a des petites cohortes historiques du fait de l’utilisation plus large de la prophylaxie par cotrimoxazole chez les patients traités par IS même si l’utilisation de celui-ci n’est pas recomendé

13 Quelles infections Au cours du lupus, les principales infections bactériennes requérant une hospitalisation sont représentées par les infections respiratoires (33 à 41%), urinaires (14 à 35%), de la peau et des tissus mous (10 à 19%). Les taux de bactériémie (24% dans une étude) et d’infection nosocomiale (24 et 27% dans deux études) semblent également élevés Les infections virales sont potentiellement nombreuses et vraisemblablement très sous-estimées car rarement hospitalisées mais à l’origine d’une morbidité fonctionnelle importante chez les personnes. Une des infections les plus rapportée chez les personnes porteuses d’un lupus est l’infection à virus varicelle-zona (VZV) Incidence de 6,4 à 12 pour 1000 PA, deux fois supérieure à celle qui est observée chez les patients porteurs de maladies musculosquelettique non inflammatoires L’infection à cytomégalovirus peut prendre des formes graves menaçant le pronostic vital des personnes immunodéprimées.

14 Quelles infections à Bordeaux, France
Evaluation des Complications infectieuses (hors infections bactériennes) survenus dans 15 services du CHU de Bordeaux entre janvier 2005 et décembre 2009 chez des sujets porteurs d’une maladie immuno-inflammatoire traitée par immunosuppresseurs. Les patients ont été identifiés par le service d’information médicale du CHU en combinant la recherche des maladies systémiques avec celle des infections étudiées. Les infections bactériennes à pyogènes et les hépatites B et C étaient exclues. Les patients immunodéprimés pour une autre raison que le traitement d’une maladie immuno-inflammatoire étaient également exclus de l’étude. Sur cette période de 5 ans, 82 infections chez 80 patients ont été recensées. âge médian au moment de l’infection : 55,4 [17-91] ans, sexe ratio F/H de 1,4. Une prophylaxie anti-infectieuse primaire était inexistante chez la plupart des patients.

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16 Fcateurs de risque des infections
Type de maladie (vascularite > LED?) Utilisation de corticoïdes et IS (dose? durée?) Degré de la lymphopénie globale (< ) Neutropénie, hypocomplémentémie Activité de la maladie (atteinte rénale, pulmonaire) Mesures préventives à valider...

17 Risque infectieux et corticoïdes
Impact sur l’immunité innée, cellulaire et humorale Inhibition de la transcription des gènes codant pour la synthèse des cytokines IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, INFγ et TNFα. lymphopénie CD4 par redistribution dans le secteur lymphoïde et apoptose des LT lymphopénie B (moins marquée que la T) ainsi que des altérations qualitatives se traduisant par une diminution de la production des immunoglobulines.

18 Risque infectieux et corticoïdes
Rôle de la posologie augmentation significative du risque infectieux liée à la corticothérapie de 1.6 (IC 95% : ) dans une métanalyse 12,7% vs 8% dans le bras Pas de complication < 10 mg/j Augmentation nette du risque > 20 mg/j (RR = 2,1) Augmentation du risque pour dose cumulée > 700 mg (RR = 2) Rôle de la durée La durée de corticothérapie nécessaire pour qu’apparaisse une immunodépression est inconnue étude sud-coréenne portant sur 269 patients traités entre 990 et 1995 pour une connectivite, montre que l’administration ponctuelle de bolus de méthylprednisolone était associée à une augmentation significative du risque de tuberculose [5]. Rôle de forte dose sur durée brêve / petite dose sur longue durée

19 Risque infectieux et corticoïdes
Infections bactériennes : Tuberculose : L’exposition à des doses de 15 mg/j 1 mois inhibe la réaction tuberculinique cutanée FDR de tuberculose maladie staphylocoques, BGN, tuberculose, nocardiose, listériose, salmonellose Infections virales : Herpès, varicelle-zona, cytomégalovirus, Réactivation des hépatites B et C Infections fungiques : Pneumocystose; dose et durée de la corticothérapie? aspergillose, cryptococcose et candidose Infections parasitaires : Anguillulose : RR = 3,3 toxoplasmose.

20 Risque infectieux et immunosuppresseurs
Methotrexate interfère à faible posologie avec la synthèse des purines inhibant l’activation des lymphocytes T et de la fonction granulocytaire Résultats contradictoires sur le surrisque d’infections sévère! Azathioprine empêche la prolifération clonale des lymphocytes au moment de l’induction de la réponse immunitaire et affecte ainsi toutes les cellules immunitaires et la réponse humorale. Grossesse? Mycophénolate mofétil L’acide mycophénolique exerce son action sur les cellules lymphocytaires T et B et inhibe aussi la production d’anticorps

21 Risque infectieux et immunosuppresseurs

22 Risque infectieux et immunosuppresseurs
Le cyclophosphamide Lymphopénie B et T Risque infectieux sur l’ensemble des germes aux doses habituellement utilisées Voie orale > voie IV Thérapeutique d’induction toxique nécessitant un relai à 6 mois

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24 Risque infectieux et nouveaux immunomodulateurs
Fabrice BONNET Médecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de Bordeaux Dominique SALMON Infectiologie, Hôpital Cochin

25 Biothérapies utilisant des anticorps monoclonaux
Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP... Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie dans l’organisme.

26 Classification des nouvelles biothérapies à visée anti inflammatoire
Anticorps monoclonaux Anticorps anti TNF a (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°) Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°) Analogue de l’IL-1RA (Kineret°) Anti intégrine a 4 (natalizumab, Tysabri°) Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°) Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°) Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)…

27 AntiTNF a : mécanisme d’action
Infliximab ou Adalimumab Etanercept sTNF Interaction stable and durable mTNF Interaction instable ? ADCC CDC Internalisation Apoptose ADCC

28 Rôle du TNF-a dans la défense anti-infectieuse
Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Favorise l’expression des molécules d’adhésion Stimule le relargage d’enzymes protéolytiques Rôle essentiel dans la formation de granulomes par l’induction de l’apoptose des cellules infectées Rôle dans la lyse d’organismes intracellulaires 28

29 TNF et tuberculose TNFa nécessaire pour l’homéostasie des granulomes particulièrement le TNF membranaire des monocytes et lymphocytes

30 Que nous apprennent les registres ?

31 Intérêts des registres vs RCT
Essais randomisés Pour AMM Peu de patients, “très sélectionnés” Exposition limitée Exclusion comorbidités Peu adaptés à détecter évenements rares Durée suivi < Registres ou Cohortes Patients “différents” N > Détection évènements rares Durée de suivi prolongé Meilleur reflet de la pratique clinique Curtis JR, Jain A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in selected European and U.S. rheumatoid arthritis registries. Semin Arthritis Rheum Aug;40(1):2-14. 31 31 31

32 Risque infectieux et anti TNFa Registres internationaux 2006-2007
Pts anti TNF Témoins* Suivi mois Type d’infection OR IC95% Autres FdR USA rétro spective1 2393 2933 17 bactérienne 1,9 1,3-2,8 Corticoides >10mg/j Age, Comorbidités Méta-analyse2 3493 1512 Inf sévère 2 1,8-5,1 Registre allemand3 858 601 2,8 1,4-5,9 DMARD, Age Registre Britannique4 7664 1354 15 1,03 0,68-1,57 Age, Sexe M Dose corticoides * traitement conventionnel 1Curtis,Arthritis Rheum 2007; 2Bongartz,JAMA 2006; 3Listing , Arhtritis Rheum2005; 4Dixon Arthritis Rheum 2006

33 Risque maximal au début du traitement
Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARD dans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9]) sur une cohorte de patients .0002 .00015 .0001 .00005 Anti-TNF Dans les 90 jours : INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1]) ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2]) ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8]) Tous anti TNF : RR = 4,6 (1,8-11,9) Ce risque augmenté dans les 3 premiers mois se normalise apres 1 an La diminution graduelle du risque sur 6 mois est en partie liée à l’exclusion progressive des patients à haut risque DMAR 600 Durée du traitement (jours) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56: Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56: 33 33

34 BACTERIES

35 Type de pathologie à sur-risque infectieux sous anti TNF : registre britannique
Incidence/1000 patients-années RR ajusté (IC95%) Infections respiratoires basses 20.6 ( ) 0.77 ( ) Peau et tissus mous 12.0 ( ) 4.23 ( ) Os articulations 6.9 ( ) 1.12 ( ) Voies urinaires 4.6 ( ) 1.7 ( ) Dixon WG Arthr Rheum 2007;56:2896

36 Observatoire RATIO : infections bactériennes graves (62 cas)
33 Ostéo-arthrites (dont 16 sur matériel) 25 Septicémies sans arthrite 4 Fasciites Délai survenue : 63 sem [1-312] Age : 54 ans ( ) Admission réanimation : 27 % (15) Décès : 5 % (3/55) Cocci à Gram + : 84% 29 : Staphylocoque doré 8 : Streptocoque 5 : E. Coli 2 : Capnocytophaga,,anaérobies Loulergue p. critical care medecine (soumis) 36

37 Alerte Légionellose 27 cas survenus en 3 ans
Origine communautaire : 100% Durée moyenne d’anti TNFa = 37,5 mois (24-36) Réanimation : 1/3 pts Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de 5,9 mois sans rechute Incidence en pop générale : 2/ Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/ Risque relatif entre 16,5 et 23 Tubach et al, CID, nov 2006, Lanternier, ICAAC 2010 37

38 dont 64 en zone à faible risque
1ère desription: 2001 70 cas sous infliximab dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001) Infusion Number % of Patients 20 40 60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TUBERCULOSE

39 39

40 Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894
Observatoire RATIO : risque de tuberculose persistant malgré la prophylaxie 69 cas en France sur une période de 36 mois Aucun cas après prophylaxie correcte Atteinte extra-pulmonaire : 55% des cas A 18 mois :100% guérison Reprise anti TNFa possible : sans rechute Risque : X 4,5 par rapport à population générale Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894 40

41 Observatoire RATIO : risque selon l’anti TNF a
70 Total 60 50 Cumulative frequency of tuberculosis 40 30 Infliximab Adalimumab 20 10 Etanercept 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time from onset of last anti TNF treatment (months)  Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

42 Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti TNF
Rechercher tuberculose latente -ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), -contage, Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon IDR < 5 mm ou QTF - et RP Nle IDR > 5 mm (BCG > 10 ans) Ou QTF+ou calcification > 1 cm Tubages - Tubages + Débuter anti TNF Prophylaxie anti TB (INH+RIF 3 mois) TTT de tuberculose > 6 mois Différer de 3 sem l’anti-TNF 42

43 IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF
Femme 69 ans Colite inflammatoire traitée par AZA M de Horton corticodépendante Histoire de la maladie Janvier début de adalimumab Mars : tuberculose disseminée, Mtb sensible IDR négative TDM thorax normal Traitement: Arrêt de l’adalimumab, Prednisone 20mg/j Quadrithérapie anti-tuberculeuse Evolution: Disparition de la fièvre, de l’hépatalgie Normalisation CRP 2007: PHU, Médecine Interne, UFR Paris 7, Hôpital Saint-Louis

44 IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF
Un mois plus tard: Fièvre, arthralgies, CRP 90 Cytolyse hépatique Bilan infectieux négatif Pas de résistance au traitement Bonne observance TDM Apparition d’un nodule pulmonaire nécrotique ELISpot-IFN-g (IDR in vitro) Réponse fortement positive pour PPD, Ag RD1 C RIvoisy, JBS in press

45 IRIS sous Anti-TNF Tuberculose Champignons +++
>13 cas isolés dans la littérature Aggravation 4-6 sem après l’arrêt de l’IS PR, MICI; infliximab, adalinumab Manifestations cf VIH 2 cas traités par réintroduction anti-TNF! Fréquence? facteurs de risque? prise en charge thérapeutique? Champignons +++ Candidoses Histoplasmoses Cryptococcoses (Cadena 2009)

46 VIRUS

47 Risque de réactivation d’infections VZV* : registre RABBIT
Cohorte prospective nationale allemande 5 040 PR inclus du 1er mai 2001 au 31 décembre 2006 Groupe anti-TNF Début d’un traitement avec Etanercept, Infliximab, Adalimumab ou Anakinra Groupe Contrôle Début d’un nouveau traitement de fond après échec d’au moins 1 traitement de fond Cette étude nationale prospective est prévue de durer jusqu’à la fin de l’année 2011. Les évènements survenus jusqu’au 1 novembre 2007 ont été inclus dans l’analyse. Exclusion des cas sous Anakinra pour l’analyse ( 76 patients) Les cas sont validés par le rhumatologue praticien. Les patients considérés comme recevant un anti TNF sont ceux sous anti TNF au moment de la survenue de l’infection ou ayant arrêté dans le mois précédent. Une fois inclus les patients étaient suivis de manière régulière à 3 mois, 6 mois et tous les 6 mois. L’incidence de survenue de cas de zona a été évaluée dans l’ensemble de la population anti TNF mais également compte tenu d’un mode d’action différent et de données préliminaires , chez les patients recevant des ACM d’une part et chez ceux recevant de l’ETN d’autre part. Les résultats ont été analysés en incidence brut et également par des méthodes d’analyse de suivi ( régression de Cox, modèle d’Andersen-Gill) afin d’identifier les facteurs de risque de zona et d’estimer au mieux la contribution des anti TNF L’hypothèse pour calculer le nombre de patients a été d’avoir une augmentation d’un facteur 2 du « Hazard Risk » (HR) de développer un zona sous anti TNF et une augmentation de ce HR de 2,5 pour les patients recevant un ACM ou l’ETN Incidence des zonas/1000 PA FDR de zona par calcul d’un HR * Varicella Zoster Virus Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7): 47 47

48 Risque de réactivation d’infections VZV dans le registre RABBIT
Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7): 48

49 Hépatites virales Hépatite B+++1, 2
257 patients Ag HBS+ (89 cas ) ou AC anti HBC isolés (168 cas) recevant des anti TNF Taux de réactivation + élevé : AgHBs+ (39%) > AC anti HBc isolés (5%) Infliximab > Etanercept en absence de prophylaxie (69% vs 23%, p=0.003) décès d’insuffisance hépatique : 5% des cas Hépatite C 3 Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous étanercept 1Pérez-Alvarez R, Medicine (Baltimore). 2011, 90(6):359-7; 2 Lan JL, Ann Rheum Dis. 2011;70(10): 3 Brunasso AM, Rheumatology (Oxford) Sep;50(9):

50 AUTRES INFECTIONS OPPORTUNISTES

51 Observatoire Ratio: 45 infections opportunistes
33% bactéries 4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non Typhii 40% virus 8 zona multimétamériques , 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV 22% champignons 5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses 4% parasites : 2 leishmanioses Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis apr;70(4):

52 RATIO : facteurs de risque d’infections opportunistes
Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis apr;70(4):

53 Infections fongiques et anti TNFa
Revue rétrospective de 1996 à 2007 281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%) Au moins un autre IS que l’anti TNF dont corticoides : 98% Décès : 23% S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83:

54 Autres biothérapies utilisées au cours des maladies systémiques ou hématologiques
54

55 Rituximab - Mathera° AC mo anti CD20. Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes B cible les lymphocytes B Administration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 mois Risque d’infection sévère augmenté en association avec d’autres immunosuppresseurs 1 Infections à pyogènes (pulmonaires ++) 10% des pts Infections virales Réactivation du VHB +++ en absence de prophylaxie 2 Rares cas de LEMP (< 1/10.000) 1Cohen SB, Arthr Rheum, 2006; 54:2793; 2Kenneth et al, Blood, 2009; 113 55

56 Profil de tolérance au long cours du rituximab prescrit dans les maladies immuno-inflammatoires.

57 Objectifs Objectif primaire Objectifs secondaires
Evaluer la tolérance clinique et biologique du rituximab prescrit dans les maladies auto-immunes. Objectifs secondaires Evaluer le taux de rémission à 6 mois. Calculer les doses cumulées des immunosuppresseurs. Evaluer la corticothérapie à 6 mois de traitement par le rituximab.

58 Tableau 5 : Caractéristiques générales de la population.
Nombre (%) Population Personnes-Années 94 234 Sexe - Homme -Femme 28 (28.9%) 66 (70.2%) Age moyen (ans) 49.1 ± 19.8 Temps médian de suivie 2.49 ans Durée médiane d’évolution de la maladie auto-immune (ans) 7.35 (IIQ : ) Type de maladie auto-immune Lupus Polyarthrite rhumatoïde PTI AHAI Neuropathie à IgM Syndrome de Sjogren Syndrome d’Evans Cryoglobulinémie Encéphalite à NMDA Syndrome de Sharp Nombre d’organe atteint, médiane 1 2 ≥ 3 18 (19.15%) 15 (15.96%) 8 (8.51%) 6 (6.38%) 5 (5.32%) 11 (11.7%) 3 (3.19%) 1 (IIQ : 1-2) 60 (63.83%) 13 (13.83%) 21 (22.34%)

59 Infections bactériennes Infection respiratoire basse
Tableau 8 : Evènements cliniques recensés rétrospectivement au cours du suivi à long terme. Evènements cliniques Nombre (%) Infections Infections bactériennes Infection respiratoire basse Infection respiratoire haute Infection urinaire basse Infection urinaire haute Bactériémie et choc septique Infection ORL – sinusite Infection ostéo-articulaire Infection cutanée Autres Infections virales Grippe Gastro-entérite virale Herpès Zona Infections mycosiques Dermatophytie Cryptococcose neuro-méningée Candidose broncho-pulmonaire Candidose buccale Aspergillose sinusienne Réactivation d’une hépatite virale B chronique LEMP Neutropénie tardive 53 (56.4%) 81 20 (24.7%) 19 (23.5%) 19 (11.1%) 4 (4.9%) 11 (13.6%) 9 (11.1%) 2 (2.5%) 3 (3.7%) 15 9 (60%) 3 (20%) 2 (13.3%) 1 (6.7%) 6 2 (33.2%) 1 (16.7%) 2 (2.13%) 0 (0%) 9 (9.6%)

60 Kaplan-Meier survival estimate
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 20 40 60 80 Temps (mois) Kaplan-Meier survival estimate

61 Cinétique des lymphocytes totaux
Cinétique des lymphocytes CD3-

62 Tocilizumab AC mo humanisé ciblant le récepteur de l’IL6 62

63 Tocilizumab Blocage des effets de l’IL6 impliquée dans cascade cytokines de la PR, affectant fonction PN, lymphocytes T et B et monocytes, ostéoclastes. Indiqué en cas d’échec des traitements antérieurs notamment anti TNF Risque d’infection sévère : 2,29-9,98 pour 100 patients années Maini RN, Arthr Rheum 2006; 54:

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65 Belimumab (BENLYSTA) Anticorps monoclonal humain de type IgG1lambda spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocyteslambdaB, également appelée BAFF et TNFSF13B). Benlysta bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines. Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique

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67 Abatacept (ORENCIA) Protéine de fusion entre domaine extracellulaire de l’ag CTL A4 des lymphos cytotoxiques et le fragment Fc des IgG1 Bloque la voie de co stimulation des lymphos T par les cellules dendritiques Utilisée dans la PR en cas d’échec aux anti TNFa Risque d’infections sévères plus limité qu’avec les anti TNF 3% d’infection sévères dans suivi long terme post phase III 1 Risque non significativement augmenté dans méta-analyse 2 Weshovens R, J Rheumatol, 2009;36: ; Salliot C, Ann Rheum 2009; 68: 25-32 67

68 Conclusion Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs
Majoré sous anti TNFa, Environ 2% des patients feront une infection grave Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Infections rencontrées : Germes banals : pneumocoque, S doré Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose, légionellose, pneumocystose..) Réactivation hépatite B Anti CD20 : infections bactériennes et opportunistes graves 68

69 Conclusion Risque infectieux s’ajoute à celui de la maladie sous jacente (PR+++) et des immunosuppresseurs, (corticothérapie prolongée ou à fortes doses) On ne peut pas « tout prévenir » : Prévenir le risque de Tuberculose et de réactivation d’une hépatite B Dépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinations Avertir le patient pour qu’il consulte rapidement en cas de fièvre ou de signes infectieux; Possibilité de reprise des anti TNF au décours d’une infection guérie sans risque majeur de rechute, en dehors des zonas Globalement , rapport bénéfice risque très positif 69

70 Recommandations Tuberculose
IDR + Quantiféron avant anti-TNF (HAS 2011) Prophylaxie en bithérapie 3 mois si + Et les autres IS? Corticothérapie forte dose? PCP : bactrim si vascularite ou LED(?) sous IS CI si Méthotrexate HSV : valacyclovir si récurrence Hépatites et VIH à dépister systématiquement HPV à dépister vaccinations +++ de l’individu...et de l’entourage! Grippe Anti pneumococcique (Prevenar/Pneumovax) HBV, HAV Déparasitage des sujets ayant séjourné en zone d’endémie pour S Stercoralis

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72 Nombreuses questions en suspend!
Monitorage De la lymphopénie Totale, CD4/CD8/B Des Ig Evaluation du rapport bénéfice risque entre la réponse thérapeutique et le risque infectieux (monitorage de l’activité de la maladie / du risque infectieux) Monitoring de l’ADN CMV Traitement préemptif ou préventif Mieux préciser les Facteurs de risque des infections Antibioprophylaxies? Supplémentation en IgIV? Optimisation des Stratégies vaccinale (réponse immune)