Les vaccins antiméningococciques

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1 Les vaccins antiméningococciques
R Teyssou Introduction: - des

2 Historique du développement des vaccins
Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides apparaissent peu immunogènes chez l’homme Disponibles depuis plus de 3O ans Les filtrats de culture étaient tres immunogéniques, parceque contaminés par des antigènes capsulaires, des membranes externes et du LPS Les premiers extraites capsulaires étainet peu immunogènes parceque il étaient de faible poid moléculaire. On siat aujourd’hui qu’il faut de

3 En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe
une technique de purification permettant, d’obtenir des polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes chez l’homme Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes chez le jeune enfant Absence de vaccins contre le sérogroupe B Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B Insister sur la partie intérêt de la conjugaison

4 Les vaccins polysaccharidiques
- Non-conjugués - Conjugués

5 Les vaccins polyosidiques
les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50g de chacun des polyosides lyophilisés

6 Immunogénicité Parce qu’ils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination Les vaccins polysacchridiques sont thymo-indépendant, c’est à dire que la réponse immunitaire n’implique pas les lymphocytes T. Les anticors produits sont pour l’essentiel des IgM, de faibe affinités, en particuloier chez le jeune enfant don’t le système immunitaire est immature. “Intrinsic B-cell maturation”. La réponse immunitaire augmente avec l’âge. A 5 ans, son amplitude est d’environ 20% de celle de l’adulte (la réponse en d’anticorps bactéricides < 2% de celle de l’adulte. Chez l’enfant de mois de 2 ans, elle varie de un à 2 ans.

7 Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte
Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues Chez l’adulte, 4 ans apres une simple dose L’expérience dans l’armée américaine//française

8 Efficacité vaccinale De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature Pour le C,Canada, efficacité 41% IC –106 to 79 chez les 2 à 9, 5 à 20 65% (20 to 84) pendant les 2 premières années du suivi et 0% entre 3 et 5 ans apres la vaccination. Un autre étude dans ce même pays montre une efficacité vaccinale globale de 71% (21-89), avec un efficacité plus faible chez les enfants de moins de 2 ans et chez les adultesagés de plus de 20 ans; Dans cette étude l’efficacité vaccinale persiste à 2 et 5 ans. De la multitude de ces études on voit que cf diapos Pour le A, Burkina Faso: bébé et enfants de 3 mois à 16 ans, efficcaité globale 87% 70% 54% à 1, 2 et 3 ans. Elle décrit d’autant plus vite que l’on a été vacciné tôt. même avant 2 ans en Afrique l’efficacité paut être comprise 52% entre 3 et 18 mois….. (rôle du portage?) La décroissanc est d’autant plus rapide que les enfants ont été vaccinés tôt.

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10 Efficacité vaccinale De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

11 Portage et immunité collective
L’efficacité sur la colonisation: 2 situations Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique Population d’enfants et d’adultes: peu ou pas d’effet Pas d’impact sur l’immunité collective

12 Effets indésirables Vaccins extrêmement bien tolérés Réactions locales
Réactions allergiques : 1 pour doses Réactions anaphylactiques : 1 pour Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés

13 Polysaccharide conjugué
Les Vaccins conjugués n n glucose rhamnose galactose ribitol phosphate protein spacer Adapté de: La Recherche 297, Avril 1997 Polysaccharide seul Polysaccharide conjugué

14 Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001
Différence entre rappel et revaccination IgA sécrétoires Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001

15 Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C
Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours d’enregistrement aux États-Unis En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath) Il y a eu dans le pasé des expéiences A+C conjugué qui ont été arrétées

16 Immunogénicité Vaccins thymo-dépendants
Immunogènes après 2 ou 3 doses chez l’enfant de moins de un an. L’amplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez l’adulte Immunogène après une dose chez l’enfant de plus de un an, chez l’adolescent et l’adulte

17 Vaccin conjugué Vaccin polysaccharidique
Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois. Vaccin conjugué Enfant < 1 an Vaccin polysaccharidique Adulte 10 000 1000 100 10 1 1/GMT Anticorps bactéricides chez les enfants anglais vaccinés avec le vaccin Wyeth à 2, 3 et 4 mois. 1 dose doses doses dose Adapté de “Vaccines, Plotkin 4th edition

18 L’expérience anglaise

19 England & Wales - 1994 to 1999 (mid-year totals)
Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups Group B Group C Autres sérogroupes Non groupables TOTAL 1994/1995 871 307 51 11 1,240 1995/1996 872 618 65 1,555 1996/1997 1,060 753 86 422 2,321 1997/1998 1,099 775 112 308 2,294 1998/1999 1,400 954 103 320 2,777 1999/2000** 1,627 889 148 133 2,797 58% 32% 5.3% 4.7% 100% PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August 2000. *From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates. **Provisional data.

20 Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases
England & Wales to 1999 Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases Incidence per 100,000 population Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe. *Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter.

21 Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK – 1994-1999
United Kingdom was the first country to use MCC vaccines in a routine infant immunization program that started in November 1999 [26]. The country is now extending its catch-up program to include all those under the age of 25 years. Published results for the years 2000 and 2001 show a significant decrease of C meningococcal disease cases in the target population, with a reduction in the number of deaths caused by this serogroup. Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK –

22 Programme de vaccination en Grande-Bretagne
1999: mise en place de la vaccination méningococcique C en utilisant le vaccin conjugué 3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage chez les sujets de 5 mois à 17 ans Campagne de presse + sensibilisation des médecins 15 millions d’enfants vaccinés en 12 mois

23 England & Wales : impact of the vaccination programme
Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases Cumulative cases aged 15 to 17 years old PHLS Meningococcal Reference Unit. Cases confirmed by culture and/or PCR.

24 Réduction des cas confirmés de méningite dues
au séroroupe C en1999 et 2001 1999 2001 Conclure en positivant sur le succès de la stratégie!!!!! Source : PHLS Source: Balmer P, 2002

25 Nombre de décès causés par le serogroupe C
en Angleterre (1999–2001) Source : PHLS

26 Évolution de l’efficacité vaccinale
Adapté de L Trotter et al. Research letters Efficacité au cours de la 1ère année Population vaccinée Nombre de doses Efficacité après deux ans 2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99) -81% (-7430,71) 5 à 11 mois 2 doses 87% (11,99) 82% (-8,97) 1 à 2 ans 1 dose 88% (65,96) 61% (-327,94) 3 à 4 ans 1 doses 98% (91,100) 93% (78,98) 11 à 16 ans 1 dose 96% (90,98) 90 (77,96) Ce vaccin a clairement été efficace Mais combien de temps dur la protection? Il y a pau d’étude sur la presistance des anticorps bacytéricides. Il y a peu d’études sur l’efficacy. Prendre les conclusions de Mary: 1. The protection given by MCC vaccination is age dependant, and cohort vaccinated at older age seem to have greater and long-lasting protection than those vaccinated in infancy. The greater vaccine effectiveness in infant vaccinated at 5-11 months compared to those vaccinated at 2 – 4 shows than the age of the last dose is most important than a booster later on. Just have a glance to the sitaution in Spain: The new meningococcal C conjugate vaccine became available in Spain and was included in the infant vaccination schedule in A catch-up campaign was carried out in children under six years of age. As a consequence, the incidence of meningococcal disease caused by serogroup C has fallen sharply during the last three epidemiological years in Spain. The risk of contracting serogroup C disease in 2002/2003 fell by 58% when compared with the season before the conjugate vaccine was introduced. There was also an important decrease in mortality. Three deaths due to serogroup C occurred in the age groups targeted for vaccination in 2002/2003, compared with 30 deaths in the same age groups in the season before the launch of the vaccine campaign. In the catch-up campaign the vaccine coverage reached values above 92%. For the 2001, 2002 and 2003 routine childhood immunisation programme coverage values ranged from 90% to 95%. During the past three years a total of 111 cases of serogroup C disease have been reported in patients in the vaccine target group. Most of the vaccination failures occurred during the epidemiological year 2002/2003. Eight (53%) vaccine failures occurred in children who had been routinely immunised in infancy, and could be related to a lost of protection with time since vaccination

27 Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez
les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la vaccination Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés: 67% Absence de problème de réponse faible liée au sérogroupe C Effets indésirables rares un effet indésirable pour 2875 doses distribuées une réaction allergique pour doses On retrouve ce que l’on connait pour haemophilus Commenter le 3eme point

28 Switch ou Remplacement ?

29 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex
Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

30 Switch C B Diapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteur
de Paris Antibodies (local pressure giving a selective advantage) C B 2a 2a P 1-2 ,5 P 1-2 ,5 Le Remplacement de la souche par un autre clone ou une autre espèce Recombinaison des gènes codant pour la capsule

31 La campagne vaccinale a eu un impact majeur sur la
répartition des sérogroupes Mais le nombre de souches B ST-11 n’a pas progressé La majorité des souches C isolées en UK étaient C ST11. Vaccine pressure. Situation différente en Espagne, mais également stratégie et épidémiologie différente. Ouvre la porte, comme E. Miller l’a dit, aux autres vaccins The new meningococcal C conjugate vaccine became available in Spain and was included in the infant vaccination schedule in A catch-up campaign was carried out in children under six years of age. As a consequence, the incidence of meningococcal disease caused by serogroup C has fallen sharply during the last three epidemiological years in Spain. The risk of contracting serogroup C disease in 2002/2003 fell by 58% when compared with the season before the conjugate vaccine was introduced. There was also an important decrease in mortality. Three deaths due to serogroup C occurred in the age groups targeted for vaccination in 2002/2003, compared with 30 deaths in the same age groups in the season before the launch of the vaccine campaign. In the catch-up campaign the vaccine coverage reached values above 92%. For the 2001, 2002 and 2003 routine childhood immunisation programme coverage values ranged from 90% to 95%. During the past three years a total of 111 cases of serogroup C disease have been reported in patients in the vaccine target group. Most of the vaccination failures occurred during the epidemiological year 2002/2003. Eight (53%) vaccine failures occurred in children who had been routinely immunised in infancy, and could be related to a lost of protection with time since vaccination. The isolation of several B:2a:P1.5 strains (ST-11 lineage) is noteworthy. These may have their origin in C:2a:P1.5 strains which, after undergoing genetic recombination at the capsular operon level, express serogroup B. These strains could have relevant epidemic potential. Source : PHLS

32 Le sérogroupe B: un nouveau défi

33 Worldwide distribution of Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000’s
SG, serogroup; NG, non groupable Refs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, 31-32

34 Données EU-IBIS sur l’incidence du sérogroupe B
en fonction de l’âge en Europe

35 Pourquoi le sérogroupe B est différent
Le polyoside B est peu immunogène, même lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et l’acide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes Risque de tolérance immunitaire Risque de phénomènes autoimmuns D’autres approches sont possibles et doivent être développées

36 Diversité antigénique de N. meningitidis
1-2 Pili Anticorps Capsule: 13 sérogroupes PorB: sérotypes PorA: séro-soustypes TbpA TbpB Lipopolysaccharide: immunotypes B:15:P1.7,16:L3,7,9

37 Vaccins utilisant l’antigène capsulaire
Utilisé conjugué à: Anatoxine tétanique : problème de tolérance rPorB OMP : essais cliniques en cours Vaccins utilisant le LPS 12 différents immunotypes mais régions conservées Le LPS est immunogène Toxicité importante Détoxication obligatoire

38 Les vaccins préparés à partir des protéines de membrane externe

39 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex
Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

40 Action de détergents sur la cellule bactérienne
Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15 NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16 Ces vaccins ont été testés au cours d’essais d’efficacité clinique depuis les années 80s

41 Résumé des essais cliniques publiés
Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

42 Protection et spécificité
Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized with 3 doses of the NIPH OMV vaccine (P1.7,16) Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

43 …. En résumé, Les vaccins OMV sont bien tolérés
Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux d’efficacité acceptable Ils sont, en particulier chez l’enfant, spécifiques de séro-soustype Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable) Ils ne représentent pas une approche « universelle B »

44 Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003
Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2003. Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.

45 Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques
Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la production d’anticorps bactéricide dans les modèles animaux Danve et al, 1993, Vaccine 11, TbpB représente la partie importante du complexe Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production à haut niveau d’anticorps chez la souris Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321, Preclinical results The rational of using Tbp as a vaccine candidate Tbp was thought to be an interesting candidate for the following reasons: 1) Anti-Tbp antibodies are present in human convalescent sera1. In other words, people that have been infected with Meningococci B in the past do have anti-Tbp antibodies, 2) Tbp is present in all clinical isolates analyzed so far, 3) Tbp is a surface exposed protein. Tbp has indeed proven to be a interesting vaccine candidate Studies using the purified native protein: 1) We showed in animal models studies with the native (purified) transferrin-binding complex (TbpA-TbpB), that bactericidal antibodies were elicited and the animals protected. 2) In other animal models, using the native Tbp complex, we showed that TbpB is the protective component within the Tbp complex. Studies using the recombinant protein: 3) We showed that the recombinant rTbpB had the same characteristics as the native protein. rTbp induced very high bactericidal titers in mice. 4) And last, but not at least, it was shown in our laboratory that rTbpB induces cross-reactive and bactericidal antibodies against genetically diverse serogroup B strains. 1) Ala’Aldeen et al, 1994, Infect Immun 62,

46 Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997
le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulte présence d’anticorps bactéricides chez 2/11 sujets Un autre essai clinique en 2000 avec une autre souche bactérienne Cependant, dans cet essai des anticorps bactéricides étaient très rarement obtenus NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour Clinical results The first clinical trial was conducted in The vaccine was shown to be safe and immunogenic in adults. Two out of eleven subjects showed a significant rise of bactericidal antibodies. These subject had the highest IgG titers suggesting a correlation between the presence of high IgG titers and bactericidal activity. To improve the immunogenicity of the vaccine, we are currently studying the adjuvantation and formulation, as well as the stability of the vaccine.

47 L’approche génomique Computational Selection of ORFs Molecular biology
Cloning, Expression Patent Filing Screen Animal models Immunization Challenge…. Biochemistry Culture, Purification Genome sequence 2158 0RFs

48 Références Pizza M. et al, Science 2000, 287: 1816-20
Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26 Différentes stratégies d’utilisation Approche sous-unitaire Antigène sur-exprimé chez une souche de N. meningitidis + préparation d’OMV

49 Conclusion Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués Vaccin B
Efficacité chez l’enfant Durée de protection Portage/Transmission Réduction d’incidence chez les non-vaccinés Vaccin B Approche classique Approche protéique LPS Approche génomique Diversité génétique et pression vaccinale