Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Rapport 2008 Recommandations du Groupe d’experts* Synthèse coordonnée par le Dr Cécile Goujard.

Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Rapport 2008 Recommandations du Groupe d’experts* Synthèse coordonnée par le Dr Cécile Goujard *Rapport original édité par Médecine-Sciences/Flammarion et le ministère de la Santé, de la Jeunesse, des Sports et de la Vie associative. Sous la direction du Pr Patrick Yeni

Rapport VIH 2008 Présentation
Épidémiologie - dépistage de l’infection par le VIH Traitement antirétroviral Suivi de l’adulte infecté par le VIH Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Infection par le VIH et procréation Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH Primo-infection par le VIH Pharmacologie des antirétroviraux Infections par les : VIH-1 sous-type non B, VIH-1 groupe O et VIH-2 Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux Co-infections par le VIH et les virus des hépatites Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH Prise en charge des situations d’exposition au risque viral 3 4-9 10-18 19-22 23-28 29-32 33-35 36-38 39-41 42-43 44-47 48-53 54-58 59-61

Rapport d’experts 2008 – Présentation
Environ personnes disposent aujourd’hui en France d’une prise en charge au titre de l’infection par le VIH : 6 300 personnes ont découvert leur séropositivité en 2006 La recrudescence des IST constatée depuis 2001 témoigne d’un relâchement des mesures de prévention, en particulier chez les hommes homosexuels Plus de 80 % des patients pris en charge reçoivent une trithérapie : Les 3/4 d’entre eux ont une charge virale (CV) plasmatique indétectable La reconstitution immunitaire est souvent partielle lorsque le traitement est débuté tardivement (objectif > 500 CD4/mm3) Un dépistage plus précoce reste nécessaire, car un tiers des patients n’accède à une prise en charge qu’au stade tardif de sida La morbidité se diversifie, avec une incidence des maladies cardio-vasculaires et des cancers qui a tendance à progresser Comme en 2006 : Une approche globalisée associant aux aspects thérapeutiques des approches psychologiques, préventives et sociales Des associations de patients qui ont contribué au rapport Des recommandations qui ont fait l’objet d’une gradation assortie de niveaux de preuves Des outils développés récemment permettent de mieux connaître l’épidémiologie actuelle de l’infection à VIH/sida et de mieux caractériser les patients pris en charge, en particulier dans la FHDH (French Hospital Database on HIV). Environ personnes disposent aujourd’hui d’une prise en charge au titre de l’infection par le VIH, et ce nombre s’accroît annuellement. Dépister plus précocement est d’autant plus nécessaire qu’un tiers des patients n’accède à une prise en charge qu’au stade tardif de sida. Plus de 80 % des patients pris en charge sont sous trithérapie, avec une CV indétectable pour les trois quart d’entre eux, mais avec une reconstitution immunitaire qui n’atteint que partiellement les objectifs fixés (> 500 CD4/mm3).

Épidémiologie Dépistage de l’infection par le VIH Rapport 2008

Épidémiologie - Dépistage de l’infection par le VIH
Estimation de la prévalence du VIH en France fin 2007 : entre 113 000 et personnes Taux de décès stable entre 2003 et 2006 : 1,3 pour 100 patients-années Patients pris en charge : + 3,5 % par an depuis 1997 Estimation de la prévalence de personnes suivies (ALD) pour une infection par le VIH : personnes début 2005 Soit environ personnes ne connaissant pas leur infection par le VIH ou ne se faisant pas suivre En 2006 : augmentation de la proportion de femmes (32,9 %) et des plus de 50 ans (23,6 %) Une exhaustivité de la notification obligatoire de l’infection à VIH qui demeure insuffisante : 36 % de sous-déclarations en 2006 Un taux de CD4 à la mise sous traitement de 221 cellules/mm3 malgré l’évolution des recommandations en 2006 La France possède un dispositif de collecte et d’analyse des données épidémiologiques unique au monde pour décrire les personnes atteintes et la progression de leur maladie. Ces sources de données (base de données hospitalière FHDH, cohortes et études ANRS, InVS au travers de la notification obligatoire des nouveaux diagnostics de VIH et du sida, centre national de référence du VIH) permettent d’estimer la prévalence de l’infection à VIH et les caractéristiques des personnes suivies ou nouvellement infectées. Selon les méthodes de calcul (rétrocalcul ou méthode directe), la prévalence de l’infection par le VIH en France est estimée entre 113 000 et personnes à la fin 2007, avec décès (Mortalité 2000) par an. Le nombre de patients suivis est estimé entre et Ainsi, le nombre de personnes infectées qui ne connaîtraient pas leur infection par le VIH ou qui ne se font pas suivre peut être estimé aux alentours de , avec un intervalle plausible entre et personnes.

Épidémiologie de l’infection par le VIH
Caractéristiques des patients (1) Patients suivis en 2006 81,4 % traités par ARV : 96,8 % par multithérapie Amélioration de la réponse au traitement Succès virologique (CV < 500 copies/ml) : 85 % (74 % avec CV < 50 copies/ml) Mais seulement 43,8 % des patients avec CD4 > 500/mm3 Prescription d’un premier traitement ARV en 2006 : 2 INTI + 1 IP (63,2 %), 2 INTI + 1 INNTI (27,9 %), 3 INTI (3,2 %) Diversification des causes de morbidité et de mortalité Survie identique à celle de la population générale si CD4 > 500/mm3 Comme en 2004, les patients naïfs qui initiaient un traitement en 2006 recevaient le plus souvent une multithérapie comprenant deux INTI et un IP (63,2 %), loin devant une multithérapie comprenant deux INTI et un INNTI (27,9 %), ce qui constitue une particularité française, les autres pays utilisant plus volontiers cette dernière approche. La trithérapie avec trois INTI est devenue beaucoup moins fréquente (3,2 % en 2006 versus 22,1 % en 2002 et 7,6 % en 2004). Les nouveaux traitements mis sur le marché pour les patients prétraités porteurs de virus multirésistants et qui sont en échec virologique permettent d’atteindre l’objectif d’une CV indétectable chez un nombre croissant de patients. Au total, pour l’ensemble des patients traités depuis au moins 6 mois par une multithérapie, le pourcentage de patients dont la CV est inférieure à 500 copies/ml est passé de 52 % en 1998 à 70 % en 2002, pour atteindre 85 % en 2006 (74 % < 50 copies/ml) et même 88 % au premier semestre de 2007 (77 % < 50 copies/ml). La figure illustre le taux de patients traités depuis au moins six mois et ayant une CV inférieure à 500 copies/ml, et la proportion de patients dont le taux de CD4 est supérieur à 500/mm3, qui plafonne à environ 40 % depuis 2000 (43,8 % en 2006).

Épidémiologie de l’infection par le VIH
Caractéristiques des patients (2) Figure. Proportion de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une charge virale < 500 copies/ml ou ayant un taux de CD4 > 500/m3

Épidémiologie – Dépistage de l’infection par le VIH
Découvertes de séropositivité : 6 300 en 2006 (versus en 2004) Dont 23 % des patients avec un profil sérologique d’infection récente (< 6 mois) et 14 % des patients diagnostiqués au stade sida 38 % chez des étrangers (versus 46 % en 2003) Pas de diminution dans la population des homosexuels masculins Retard à la prise en charge : 33,3 % des patients sont pris en charge à un stade avancé (sida ou CD4 < 200/mm3) La mise sur le marché de tests rapides devrait permettre d’optimiser l’accès aux tests et les délais de rendu des résultats Prévention en milieu carcéral : un point sensible en 2008 Mise en place et maintien des actions d’information et d’éducation Adaptation des outils de prévention (supports écrits en plusieurs langues et supports non écrits) Assurer le bon fonctionnement des stratégies de substitution des dépendances aux opiacés et l’accès aux seringues stériles Le nombre de cas d’infection par le VIH diagnostiqués en 2006 et déclarés au 30 juin 2007 est de 3 718. Après prise en compte du délai de déclaration et de la sous-notification (il est estimé que 36 % des cas diagnostiqués en 2006 ne sont pas notifiés), le nombre de nouveaux diagnostics est estimé à 6 300 en Il était de 7 000 en 2004 et de 6 700 en 2005. Il ne faut pas confondre ces estimations de nouveaux diagnostics avec le nombre de nouvelles infections. En effet, la proportion d’infections récentes (< 6 mois) parmi les patients nouvellement diagnostiqués est estimée à 23 % et la proportion des patients diagnostiqués alors qu’ils sont au stade sida est de 14 %. Le premier motif de dépistage reste la présence de signes cliniques ou biologiques (pour 25 % des femmes et 35 % des hommes en 2006). Dans ce contexte, la baisse du nombre de nouveaux diagnostics en 2006 n’est pas en faveur d’une diminution de l’épidémie. Les personnes qui découvrent leur séropositivité VIH en 2006 sont en majorité contaminées par des rapports hétérosexuels ; cependant, leur nombre diminue entre 2003 et 2006 (sauf chez les hommes de 45 ans et plus et les femmes de 60 ans et plus). La transmission du VIH par des rapports homosexuels reste importante et, en 2006, ce mode de contamination représente plus de quatre découvertes de séropositivité sur dix chez les hommes ; il est le seul pour lequel le nombre de découvertes ne diminue pas.

Épidémiologie – Dépistage de l’infection par le VIH
Recommandations Le Groupe d’experts recommande : De ne pas oublier de notifier tout nouveau diagnostic d’infection par le VIH D’évaluer l’impact des nouvelles recommandations de traitement antirétroviral sur la situation immunitaire des patients Aux pouvoirs publics, de définir de nouvelles stratégies de dépistage différenciées en fonction des zones de prévalence et en direction des populations les plus exposées (homosexuels, population originaire d’Afrique subsaharienne, population carcérale, etc.) De mener des études épidémiologiques en milieu carcéral et dans le champ de la santé mentale De recourir, dans certaines situations, aux tests rapides, notamment dans les Centres de dépistage anonyme et gratuit (CDAG) et les Centres de dépistage et de diagnostic des IST (CIDDIST), et de faire évoluer ces structures

Traitement antirétroviral Rapport 2008

Quand débuter un traitement antirétroviral ?
1 Patients symptomatiques ou asymptomatiques avec un taux de lymphocytes CD4 < 200/mm3 : le traitement est nécessaire dans tous les cas 2 Patients asymptomatiques et CD4 entre 200 et 500/mm3. Il est recommandé : De démarrer un traitement dès que le taux de CD4 atteint 350/mm3 et de ne le différer que s’il existe des arguments individuels De considérer l’initiation d’un traitement en cas de CD4 >350/mm3 , dans les situations suivantes : CV  100 000 copies/ml, baisse rapide des CD4 ou pourcentage de CD4 < 15 %, co-infection VHC ou VHB, néphropathies liées au VIH, sujets de plus de 50 ans et/ou facteurs de risque CV 3 Patients asymptomatiques et CD4 > 500/mm3 : pas de données permettant de recommander un traitement (sauf cas particuliers) 4 Dans tous les cas, le traitement antirétroviral doit être préparé, au besoin par un travail multidisciplinaire, pour optimiser l’adhésion au traitement 5 Les résultats du test de résistance génotypique réalisé lors du diagnostic de l’infection doivent être utilisés pour guider le choix thérapeutique Le moment de commencer un traitement antirétroviral reste débattu. Par rapport aux précédentes recommandations et si un rapport bénéfices/risques très favorable est démontré pour les patients avancés dans la maladie (sida et lymphocytes CD4 < 350/mm3), plusieurs arguments nouveaux, issus d’études de cohorte et d’essais thérapeutiques, plaident en faveur d’une introduction plus précoce chez les patients symptomatiques et chez certains patients asymptomatiques ayant des lymphocytes CD4 supérieurs à 350/mm3. Dans tous les cas, l’adhésion et la préparation au traitement sont essentielles pour assurer le succès thérapeutique. Comme en 2006, il est recommandé de réaliser un test de résistance génotypique lors du diagnostic de l’infection et de fonder le choix du premier traitement sur ses résultats. Si le test n’a pas été effectué dès la découverte de l’infection, il sera pratiqué avant l’instauration du traitement.

Par quel antirétroviral commencer (1) ?
Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (1) ? Options à préférer Trithérapie avec IP (choisir un médicament dans chaque colonne) Commentaires Abacavir Lamivudine Ténofovir Emtricitabine Atazanavir/r Lopinavir/r Fosamprénavir/r Abacavir/lamivudine : Kivexa® Ténofovir/emtricitabine : Truvada® ATV/r : 300/100 mg x 1/j FPV/r : 700/100 mg x 2/j LPV/r : 400/100 mg x 2/j Trithérapie avec INNTI Abacavir Lamivudine Ténofovir Emtricitabine Didanosine Éfavirenz L’utilisation d’abacavir ne peut être envisagée que chez les patients ne présentant pas l’allèle HLA-B*5701 EFV : 600 mg x 1/j, de préférence le soir Pour un premier traitement, il convient de recourir à une association de 2 INTI + 1 INNTI ou 1 IP potentialisé par le ritonavir (IP/r), en prenant en compte, outre l’efficacité, la tolérance, la simplicité de prise et les conséquences d’un échec sur les options ultérieures. Parmi les modifications par rapport au Rapport 2006, on remarque l’apparition de l’ATV/r en choix préférentiel (au vu des résultats de l’étude CASTLE chez le patient naïf), alors que le SQV/r devient une “autre option possible”, de même que l’association lamivudine + zidovudine (Combivir®) [intérêt démontré au cours de la grossesse, mais risque plus élevé d’anémie et de toxicité mitochondriale]. La névirapine apparaît toujours comme une alternative possible à l’éfavirenz, notamment en cas d’intolérance ou de syndrome dépressif (respecter les précautions d’emploi et l’administration en deux prises quotidiennes après 2 semaines à demi-dose). Enfin, l’abacavir ne peut être envisagé que chez les patients ne présentant pas l’allèle HLA-B*5701.

Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (2) ? Objectif du traitement : obtention d’une CV < 50 copies/ml à 6 mois Diminution de la CV > 2 log10 copies/ml à 1 mois CV < 400 copies/ml à 3 mois Stratégies alternatives non recommandées en première intention Les associations de 3 INTI pour des raisons d’efficacité virologique. Seule l’association zidovudine + lamivudine + abacavir (Trizivir) peut être utilisée en cas d’association avec un traitement antituberculeux et si la CV est < 100 000 copies/ml Les schémas “induction par une quadrithérapie-maintenance par une trithérapie” (en cours d’évaluation pour l’enfuvirtide) Les bithérapies avec 1 IP/r + 1 INNTI Les traitements constitués exclusivement d’IP/r (monothérapie ou bithérapie) Les traitements comportant les trois classes d’antirétroviraux (1 INTI + 1 INNTI + 1 IP/r) Les traitements avec un inhibiteur de l’intégrase ou du CCR-5 (études en cours) L’objectif du premier traitement est de rendre la charge virale indétectable (< 50 copies/ml) en 6 mois (diminution d’au moins 2 log10 copies/ml à M1 et CV < 400 copies/ml à M3). Certaines stratégies alternatives aux trithérapies conventionnelles ont fait l’objet d’essais. La stratégie d’induction par une quadrithérapie et de maintenance par une trithérapie n’a jamais démontré de bénéfice. L’introduction d’une stratégie d’induction par une trithérapie + enfuvirtide, puis de maintenance sans enfuvirtide est en cours d’évaluation. La bithérapie associant 1 IP/r + 1 INNTI a été peu étudiée et l’essai ACTG 5142 a montré que, en cas d’échec, ce schéma sélectionne rapidement des virus portant des mutations de résistance aux INNTI. L’association ZDV + 3TC + ABC doit être réservée aux patients dont la charge virale est < 100 000 copies/ml et ayant une contre-indication à une trithérapie classique. Aucune autre association de 3 INTI ne doit être utilisée. La monothérapie d’IP/r a été évaluée dans l’essai MONARK, qui montre un taux de succès virologique suboptimal. Concernant les trithérapies et les quadrithérapies à 3 classes, 3 grands essais (ACTG 384, INITIO, FIRST) ont abouti à la même conclusion : absence de supériorité virologique et plus grande fréquence des effets indésirables. Pour les inhibiteurs d’intégrase et du CCR-5, le raltégravir et le maraviroc sont en cours d’évaluation chez des patients naïfs dans le cadre d’essais randomisés. Les données disponibles actuellement ne permettent pas de les recommander dans un traitement de permière ligne.

Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (3) ? Les facteurs prédictifs d'une réponse virologique durable, après l'instauration d'un premier traitement antirétroviral, sont le niveau de la charge virale et de lymphocytes CD4 à l'initiation du traitement, l'observance du traitement et la vitesse de réduction de la charge virale après l'instauration du traitement

Gestion de situations particulières
Traitement antirétroviral Gestion de situations particulières Interruptions thérapeutiques Pas de bénéfice à espérer d’un arrêt de traitement antirétroviral chez un patient en succès thérapeutique En cas d’interruption transitoire décidée par le patient : l’accompagner médicalement Rappel des risques de l’interruption et du renforcement des mesures de prévention sexuelle de la transmission Éviter l’interruption si nadir de CD4 < 250/mm3 Prévoir la durée d’interruption la plus courte possible Réaliser une interruption de tout le traitement ARV Si le traitement comporte un INNTI, l’arrêter 2 semaines avant les INTI ou proposer son remplacement par un IP/r avant l’interruption Proposer une surveillance rapprochée des CD4 et prévoir une reprise de traitement dès < 350/mm3 La règle générale est qu’il n’y a pas de bénéfice à espérer d’un arrêt du traitement antirétroviral chez un patient en succès thérapeutique, et ces stratégies ne sont plus recommandées. Cependant, certains patients peuvent éprouver le besoin d’interrompre transitoirement leur traitement pour diverses raisons (retour au pays de patients migrants, séjour dans certains pays, volonté de tester l’hypothèse de la responsabilité du traitement dans certains signes généraux comme une fatigue inexpliquée, etc.). Plutôt que de laisser le patient prendre seul la décision d’interrompre son traitement, il est préférable de l’accompagner médicalement avec les points de repère décrits.

Prise en charge des situations d’échec virologique (1)
Traitement antirétroviral Prise en charge des situations d’échec virologique (1) Intervention thérapeutique rapide en cas de CV > 500 copies/ml, quel que soit le taux de CD4 Modification du traitement en tenant compte du traitement en cours si CV entre 50 et 500 copies/ml (pas d’indication à intensifier le traitement ARV) Analyse de l’échec Évaluation de l’observance Dosage plasmatique des concentrations résiduelles de l’INNTI ou de l’IP Test de résistance génotypique L’objectif reste l’obtention d’une CV < 50 copies/ml (quelle que soit la situation : première ligne, lignes ultérieures, y compris après multiéchecs) En pratique, le nouveau schéma thérapeutique comportera en règle générale un IP/r sélectionné au vu du génotype actuel associé à : Soit un ARV issu d’une nouvelle classe thérapeutique (enfuvirtide, maraviroc*, raltégravir**) non antérieurement reçue, et au moins 1 autre ARV actif appartenant ou non à une classe déjà reçue Soit au moins 2 autres - de préférence 3 - ARV actifs appartenant ou non à une classe déjà reçue * L’utilisation du maraviroc nécessite qu’un test de tropisme démontre l’absence de virus de tropisme non R5 ** L’association au raltégravir d’au moins 1, voire 2 ARV actifs est impérative (le raltégravir doit être considéré comme un ARV pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs d’intégrase) Il convient de distinguer l’échec virologique : – d’un arrêt de traitement ; – d’un blip (virémie transitoire entre 50 et 1 000 copies/ml sur un prélèvement), le prélèvement de contrôle réalisé dans les meilleurs délais retrouvant une CV indétectable. Les blips ne présentent pas de caractère péjoratif, ne nécessitent pas de changement de traitement, mais imposent une vérification précoce de la CV. Toute réplication virale persistante expose au risque d’accumulation de mutations de résistance, de compartimentalisation du virus résistant dans les sanctuaires, et impose une intervention. Le choix du nouveau traitement doit intégrer l’historique complet des ARV, de leur tolérance, les résultats du test de résistance sous le traitement actuel et de ceux réalisés auparavant (mutations archivées). En l’absence de mutations de résistance, il s’agit le plus souvent d’un défaut d’observance. En présence de mutations de résistance, il est recommandé d’utiliser au moins 2 nouvelles molécules actives, idéalement 3 (d’autant plus si CV > 30 000 copies/ml), dont une appartenant à une classe thérapeutique non utilisée, si cela est possible. Le raltégravir doit être considéré comme un ARV pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs d’intégrase.

Prise en charge des situations d’échec virologique (2)
Traitement antirétroviral Prise en charge des situations d’échec virologique (2) Il n’est pas non plus recommandé “d’épargner” des antirétroviraux pour une utilisation ultérieure, mais de sélectionner les molécules ayant une activité prévisible ou hautement probable, en tenant compte du risque d’interactions médicamenteuses et en respectant les contre-indications et/ou les adaptations posologiques nécessaires

Traitement antirétroviral
Recommandations Le Groupe d’experts recommande, pour le premier traitement : De commencer sans délai le traitement antirétroviral chez les patients symptomatiques (stade C) ou asymptomatiques ayant < 200 CD4/mm3 Chez les patients asymptomatiques avec des CD4 entre 200 et 500/mm3 De démarrer un traitement dès que le taux de CD4 atteint 350/mm3 et de ne le différer que s’il existe des arguments individuels De considérer l’initiation d’un traitement en cas de CD4 > 350/mm3 dans certaines situations L’objectif est l’obtention d’une CV < 50 copies/ml entre 3 et 6 mois En cas d’échec virologique, l’objectif doit toujours être l’obtention d’une CV indétectable < 50 copies/ml En l’absence de mutations sous traitement, privilégier l’observance En présence de mutations sous traitement, associer au moins 2 nouveaux médicaments actifs (idéalement 3 en cas de CV élevée) choisis en fonction des tests génotypiques, dont, idéalement, l’un appartenant à une classe thérapeutique non encore utilisée Ne pas interrompre le traitement pour quelque durée que ce soit Il n’est pas recommandé d’épargner les antirétroviraux

Suivi de l’adulte infecté par le VIH Rapport 2008

Suivi de l’adulte infecté par le VIH
Prise en charge initiale = prise en charge globale Objectifs Établir une relation de confiance, prendre en compte les problèmes psychosociaux Évaluer la situation immunovirologique, rechercher des comorbidités et complications Données à recueillir et explorations initiales Interrogatoire et examen clinique complets Biologie Confirmation de la sérologie VIH + Western-Blot CD4/CD8, charge virale VIH Génotypage de résistance NFS, bilan hépatique, rénal, bilan glucido-lipidique Sérologies : toxoplasmose, CMV, hépatites virales A, B et C, syphilis IDR à la tuberculine chez les patients originaires de pays à forte endémie tuberculeuse ECG et radio thoracique en fonction du contexte Consultation de gynécologie ou de proctologie Patients symptomatiques et/ou CD4 < 200/mm3 : TRIPLE URGENCE Traitement de l’affection en cours Mise en place IMMÉDIATE des traitements prophylactiques Mise en place RAPIDE du traitement antirétroviral Fond d’œil systématique si CD4 < 100/mm3 Organisation du suivi ultérieur La prise en charge d’un patient après le diagnostic d’infection par le VIH est importante, en favorisant dès la première consultation une relation de confiance pour faciliter et optimiser le suivi ultérieur ainsi que l’adhésion au projet thérapeutique : – dans l’interrogatoire initial, ne pas oublier les facteurs de risque cardiovasculaires (tabac, antécédents familiaux, etc.) ; – examen clinique : noter le poids, la taille, le tour de hanche, la tension artérielle, ainsi que l’examen des organes génitaux et de l’anus ; – dans les examens complémentaires : radiographie de thorax si symptomatologie pulmonaire, si antécédents respiratoires ou exposition à la tuberculose, et si CD4 < 200/mm3, ECG si un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires ; – chez les femmes n’ayant pas eu de bilan récent : frottis cervicovaginal. Ces données auront valeur de référence pour le suivi. La prise en charge des patients symptomatiques ou ayant des CD4 < 200/mm3 constitue une triple urgence thérapeutique. Au terme du bilan initial, le patient est informé de sa situation médicale, et un lien doit être établi entre le médecin traitant et le médecin hospitalier pour assurer l’organisation du suivi ultérieur et la prise en charge sociale. Les patients NON TRAITÉS seront vus tous les 6 mois si CD4 > 500/mm3, et tous les 3 à 4 mois si CD4 entre 350 et 500/mm3, avec un bilan comportant : typage lymphocytaire T CD4/CD8, CV, NFS, transaminases, gamma-GT, glycémie à jeun, créatinine, surveillance annuelle des sérologies toxoplasmose et CMV si négatives, et des hépatites virales et de la syphilis en cas d’exposition ou de manifestations compatibles avec une infection.

Mise en place et surveillance du traitement antirétroviral
Suivi de l’adulte infecté par le VIH Mise en place et surveillance du traitement antirétroviral Préparation du patient Bilan pré-thérapeutique : CD4, CD8, CV, génotype si non réalisé, NFS, bilan hépatique, rénal (créatininémie, clairance de la créatinine, phosphorémie, BU) et pancréatique, CPK, LDH, TP-TCA, bilan glucido-lipidique, recherche de l’allèle HLA-B*5701 si traitement par abacavir envisagé Suivi thérapeutique initial : consultations médicales et infirmières rapprochées (J15, M1, M3 puis tous les 3 mois la 1re année) Observance (< 95 % : risque d’échec virologique), tolérance Suivi biologique de l’efficacité : objectifs CV ≥ 2 log à M1 CV < 400 copies/ml à M3 CV < 50 copies/ml à M6 Suivi thérapeutique au long cours : Contrôle CV et CD4 tous les 3 à 4 mois si CD4 < 500/mm3 (tous les 4 à 6 mois si CD4 > 500/mm3) Au moins une hospitalisation de jour pour synthèse annuelle L’information du patient, avant la mise sous traitement, doit apporter des explications sur : – les objectifs du traitement en termes de charge virale et de CD4 ; – le contenu précis du traitement et ses modalités ; – la nature, la fréquence et la gravité potentielle des effets indésirables afin de faciliter leur prise en charge précoce et d’améliorer l’observance. Les consultations initiales doivent être rapprochées afin de : – détecter rapidement des difficultés de compréhension ou d’observance du schéma thérapeutique ; – vérifier cliniquement et biologiquement la tolérance du traitement (hémoglobine et AZT, rash sous abacavir ou névirapine ou éfavirenz, troubles neuropsychiques et éfavirenz, transaminases à J15 et M1 de névirapine, fonction rénale et ténofovir, etc.) ; – réaliser une évaluation de l’efficacité du traitement. La non-atteinte des objectifs d’efficacité témoigne presque toujours d’une mauvaise observance, parfois d’interactions médicamenteuses ou d’un sous-dosage qui doivent être recherchés et corrigés sans délai. Le médecin traitant peut suivre en ville un patient dans le cadre de son infection par le VIH, s’il dispose des compétences actualisées nécessaires et si ce suivi se fait en lien étroit avec un spécialiste hospitalier. Le calendrier du suivi diffère pour chaque personne. Après l’obtention d’une CV indétectable, les visites sont trimestrielles la première année, puis peuvent s’espacer, sans dépasser le semestre, en cas de succès thérapeutique avec une association ARV bien tolérée.

Suivi de l’adulte infecté par le VIH
Recommandations Le Groupe d’experts recommande De réaliser chez le patient traité une synthèse annuelle en hôpital de jour suivie d’une consultation avec un médecin spécialiste D’organiser des consultations consacrées à l’éducation thérapeutique, en incitant à la formation des équipes soignantes au soutien à l’observance, et des interventions spécifiques de soutien individualisé De réaliser un dépistage annuel de la syphilis et de l’infection par le VHC/VHB chez les homosexuels masculins ne se protégeant pas systématiquement D’assurer le suivi gynécologique et proctologique, d’aborder les questions de sexualité et de désir d’enfant De proposer systématiquement un dépistage aux partenaires sexuels des personnes infectées par le VIH Chez les patients avec un taux de CD4 > 200/mm3, outre les rappels du calendrier vaccinal, d’envisager certaines vaccinations spécifiques (grippe, hépatite B, pneumocoque) et les vaccinations destinées aux voyageurs Les interventions spécifiques de soutien individualisé peuvent être envisagées pour : – les patients qui viennent d’apprendre leur diagnostic, en particulier en primo-infection ; – les patients non encore traités par antirétroviraux ou en interruption thérapeutique ; – les patients ayant une CV plasmatique non contrôlée.

Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Rapport 2008

Risque cardiovasculaire et métabolique
Complications associées Risque cardiovasculaire et métabolique Maladies cardiovasculaires : 4e cause de décès des patients infectés par le VIH Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) Exposition aux antirétroviraux (durée d’exposition aux IP > 2 ans) Effets propres de l’infection par le VIH (SMART) Syndrome métabolique : Définition  3 critères parmi les 5 suivants : Obésité abdominale : tour de taille ≥ 102 cm (H) ou ≥ 88 cm (F) ou lipodystrophie clinique Pression artérielle ≥ 130/85 mmHg Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) HDL-c < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme et < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme Glycémie à jeun ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) Prévention et/ou prise en charge : Modification du traitement ARV si possible Conseils alimentaires : réduction des apports sucrés et des graisses Arrêt du tabac et reprise d’une activité physique L’augmentation du risque coronarien est maintenant démontrée au cours de l’infection à VIH ; elle est associée à la durée du traitement anti-VIH, en particulier par un IP, aux complications métaboliques des traitements, en particulier la dyslipidémie, et à l’insulinorésistance. Elle semble également liée aux effets propres de l’infection par le VIH mis en lumière par les résultats inattendus de l’étude SMART, essai de traitement intermittent, fondé sur les CD4, interrompu précocement, avec un taux d’événements cardiovasculaires plus élevé dans le bras “interruption”, en liaison avec la réplication virale. La prévention du syndrome métabolique passe par la surveillance du poids, ainsi que par la mesure du tour de taille, bien corrélée à la graisse périviscérale. À signaler que, désormais, la lipodystrophie clinique peut remplacer la simple valeur du tour de taille. Dans la cohorte APROCO-COPILOTE, la prévalence du syndrome métabolique est de 20 % à M12-M20 et reste constante pendant le suivi à 8 ans chez les hommes, alors qu’elle augmente de 20 à 27 % chez les femmes. L’accent est donc mis sur l’évaluation du risque vasculaire. Tout patient infecté par le VIH est considéré comme ayant un risque cardiovasculaire au moins intermédiaire. L’effet du sevrage tabagique, des traitements antihypertenseurs, des hypolipémiants et de l’aspirine pour la prévention primaire dans la population générale est souligné. L’aspirine demeure recommandée pour les patients infectés par le VIH à risque cardiovasculaire élevé. Le traitement d’une coronaropathie est identique à celui d’un patient non infecté par le VIH.

Troubles métaboliques
Complications associées Troubles métaboliques Métabolisme glucidique : insulinorésistance liée aux IP Prévalence (APROCO-COPILOTE) chez des patients traités par IP depuis 12 à 20 mois : résistance à l’insuline, 40 % ; diabète de type 2 ; 3,8 % Prise en charge : glycémie à jeun (valeur seuil à 1 g/l), dosage de l’HbA1c (objectif < 6,5 %), régime, adaptation du traitement ARV, metformine, glitazones Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel Rôle des ARV, de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD4 et de l’inflammation liée au VIH Seuils : hypertriglycéridémie (> 2 g/l), hypercholestérolémie (LDL > 1,6 g/l), diminution du HDL-c (< 0,35 g/l) Prise en charge : Règles hygiéno-diététiques Modification ARV si possible IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou SQV/r INNTI (préférer névirapine) raltégravir ou maraviroc : peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme Hyper-LDL cholestérol : statine (pravastatine ; rosuvastatine ; fluvastatine) Hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson Certains IP induisent une insulinorésistance par action directe sur le tissu adipeux. L’indinavir paraît le plus pourvoyeur de résistance à l’insuline, les IP de nouvelle génération (atazanavir) semblant avoir un meilleur profil de tolérance métabolique. Ces données sont cependant à valider sur le long terme. La toxicité des INTI, en particulier les analogues de la thymidine et des IP sur l’adipocyte, est un déterminant majeur d’insulinorésistance. Le diagnostic des troubles glycémiques doit comporter une glycémie à jeun : si elle est > 5,6 mmol/l, réaliser un dosage de l’HbA1c (l’HGPO n’est plus systématiquement recommandée) et mettre en œuvre la prise en charge thérapeutique (identique à celle des patients non VIH). Du fait de la prédominance de l’insulinorésistance chez les patients infectés par le VIH, il est logique de commencer le traitement médicamenteux par des molécules insulinosensibilisatrices (glitazones, metformine). Les critères de prise en charge des anomalies lipidiques sont calqués sur les recommandations édictées pour la population générale, en rapport avec la définition du risque cardiovasculaire (ANAES-ANDEM) et les recommandations de l’Afssps 2005. Pour les triglycérides, le seuil d’intervention thérapeutique est toujours fixé à 4 g/l. Pour les statines utilisables chez les patients infectés par le VIH, la rosuvastatine s’est montrée efficace à la dose de 10 mg/j dans l’essai ANRS VIH-Statine, malgré une interaction pharmacocinétique avec le LPV/r. Les premiers résultats de tolérance des nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs d’intégrase ou inhibiteurs de CCR5) suggèrent que ces molécules ont peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme. Leur utilisation mérite d’être évaluée dans des essais cliniques contrôlés dans cette indication.

Complications rénales Type d’atteinte rénale
Complications associées Complications rénales Liées au virus (HIVAN), aux médicaments, aux comorbidités virales (co-infection VHC/VHB), vasculaires ou au diabète IRC (DFG< 60 ml/mn/1,73 m2) : 4,7 à 5,6 % des patients IRC : facteur de risque CV majeur Greffe rénale : possible si CV contrôlée et CD4 > 200/mm3 Type d’atteinte rénale Médicaments en cause IRA, nécrose tubulaire ddI, RTV, TDF IRA, néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique ABC, ATV Lithiases rénales ATV, IDV, SQV Tubulopathie proximale ddI, 3TC, d4T, TDF Si les atteintes rénales spécifiques de l’infection par le VIH tendent à diminuer en fréquence depuis l’utilisation des multithérapies, l’augmentation de la survie des patients et donc le vieillissement de la population et ses conséquences sont des facteurs de risque d’atteinte rénale. L’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par les formules de Cockroft et Gault ou de MDRD est indispensable. Ces formules intègrent le poids, comme estimation de la masse musculaire, ainsi que l’âge. Elles n’ont pas été validées dans l’infection par le VIH, mais représentent le meilleur moyen à ce jour d’estimer le DFG. La recherche d’une protéinurie à la bandelette est également indispensable. Si celle-ci est positive, le résultat doit être confirmé et quantifié par la protéinurie ou l’albuminurie sur échantillon rapportée à la créatininurie. L'HIVAN (HIV-associated nephropathy) est un syndrome néphrotique d’installation brutale, avec insuffisance rénale rapidement progressive évoluant vers l’insuffisance rénale terminale en quelques mois. Elle survient essentiellement chez les sujets à peau noire et constitue la troisième cause d’insuffisance rénale chronique. La prise en charge repose sur l’initiation rapide du traitement antirétroviral, qui doit être débuté quel que soit le niveau des CD4 et de la charge virale. Parmi les antirétroviraux les plus utilisés actuellement, le ténofovir mérite une attention particulière. Si, dans les essais cliniques, la tolérance rénale est globalement bonne, les résultats de la cohorte suisse montrent que l’utilisation du ténofovir est associée à une réduction, certes faible, mais significative, du DFG au cours du temps (réduction de 10 ml/mn selon l’équation de Cockroft). Les facteurs de risque associés à cette diminution de la fonction rénale en modèle multivarié sont, outre le ténofovir, un diabète, une fonction rénale initiale perturbée et l’utilisation d’un IP/r. Atteintes rénales liées aux antirétroviraux

Complications osseuses - Troubles Neurocognitifs
Complications associées Complications osseuses - Troubles Neurocognitifs Anomalies osseuses Ostéoporose : 3 à 22 % (ostéodensitométrie)/Ostéopénie : 23 à 65 % Si T-score < – 2,5 : avis rhumatologique, apports en calcium et vitamine D Si autre facteur de risque fracturaire : biphosphonates Si – 2,5 < T-score < – 1 : prévention et contrôle à 2 ou 3 ans Ostéonécrose : rare, pas de spécificité de prise en charge Troubles neurocognitifs Trois niveaux de gravité croissants : déficit neuropsychologique asymptomatique, TNC léger et démence associée au VIH Dépistage : test des 5 mots de Dubois ou Batterie rapide d’efficience frontale (BREF) Prise en charge: ARV ayant la meilleure pénétration dans le système nerveux central La prévention de l’ostéoporose et de l’ostéopénie consiste en des apports en calcium suffisants, une activité physique régulière, un arrêt du tabac et l’éviction des corticoïdes au long cours. L’ostéonécrose est favorisée par le VIH : stade sida, nadir de CD4 bas, longue durée d’exposition aux ARV. Les troubles cognitifs légers (TCL), dont la prévalence pourrait dépasser 25 % dans certaines cohortes, restent encore trop souvent méconnus. Ils doivent être dépistés compte tenu de leur impact négatif sur la réalisation des activités les plus exigeantes de la vie courante et sur l’observance des traitements. De la précocité de ce dépistage dépend l’optimisation du traitement et de la prise en charge. En cas d’atteinte des fonctions cognitives liée au VIH, le traitement standard repose sur une multithérapie antirétrovirale associant au moins 3 molécules, dont l’objectif est de bloquer la réplication virale en périphérie et dans le système nerveux central. Un tel schéma thérapeutique a fait la preuve de sa capacité à améliorer, au moins partiellement, le déficit cognitif, même si les critères d’évaluation varient d’une étude à l’autre. Plusieurs travaux récents ont montré que l’usage préférentiel d’antirétroviraux dits neuroactifs, c’est-à-dire dotés d’un meilleur niveau de pénétration et d’efficacité dans le compartiment cérébral, apporte un bénéfice supplémentaire sur le plan virologique, sur le plan cognitif et sur la survie. Classe 1 (élevé) 0,5 0 (bas) INTI ABC, FTC, ZDV d4T, 3TC ddI, TDF INNTI NVP EFV IP IDV/r, LPV/r ATV/r, DRV/r, FPV/r NFV, SQV/r, TPV/r ENF Pas encore de données pour raltégravir et maraviroc Score CHARTER de pénétration-efficacité des ARV dans le SNC

Complications associées
Recommandations Le Groupe d’experts recommande Dans le cadre de la prise en charge des complications métaboliques : Le suivi des règles hygiénodiététiques et l’arrêt du tabac La modification du traitement antirétroviral avec l’utilisation des molécules les moins toxiques Avant d’envisager, si nécessaire, un traitement spécifique de ces anomalies métaboliques D’inscrire dans le bilan annuel de synthèse l’évaluation des différents risques métaboliques D’évaluer l’impact à court et moyen terme des nouvelles molécules sur les complications et comorbidités liées aux traitements antirétroviraux dans le cadre d’essais thérapeutiques De dépister une atteinte rénale précoce liée au VIH et/ou aux traitements antirétroviraux De rechercher un dysfonctionnement cognitif chez des patients âgés de plus de 50 ans et/ou co-infectés par le VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne. Il est important de promouvoir les consultations d’évaluation et de prise en charge des fonctions cognitives

Infection par le VIH et procréation Rapport 2008

Infection par le VIH et procréation
Grossesse - Prévention de la TME Risque de transmission mère-enfant : 0,3 % si CV à l’accouchement < 50 copies/ml Principales causes d’échec de la prévention : CV élevée au dernier trimestre ou à l’accouchement et durée brève du traitement Traitement préventif (sauf cas particuliers) : 2 INTI + 1 IP/r dès 26 semaines (voire 20 semaines si risque de prématurité ou CV élevée) ARV et toxicité pour l’enfant INTI Dysfonction mitochondriale chez 0,3 à 1 % des enfants exposés à ZDV ± 3TC (troubles neurologiques) TDF : risque potentiel de toxicité rénale et troubles de l’ossification INNTI EFV : anomalies du tube neural ; contre-indiqué au premier trimestre IP : passage transplacentaire faible et différent selon les IP Données de tolérance des IP récentes insuffisantes (ATV, TPV, DRV) Passage transplacentaire de la bilirubine libre : vigilance renforcée si ATV ENF : expérience clinique limitée/pas de passage placentaire Nouvelles classes (maraviroc, raltégravir) : non recommandées Les experts insistent sur l’importance du dépistage de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes : un tiers des femmes enceintes infectées découvrent leur séropositivité au moment de la grossesse. Les experts insistent également sur le dépistage chez les futurs pères, encore trop peu réalisé. Il est recommandé de proposer un second dépistage en cours de grossesse (visite du 6e mois) aux femmes séronégatives exposées à un risque de transmission virale. Le traitement antirétroviral recommandé est une trithérapie associant deux INTI et un IP/r, en utilisant les molécules pour lesquelles on dispose de données de tolérance pendant la grossesse. Le traitement sera débuté dès la 26e semaine, voire avant en cas de risque de prématurité ou de CV élevée. Les principaux risques pour la mère relèvent, d’une part, de la toxicité mitochondriale des INTI (spécialement l’association d4T et ddI, formellement contre-indiquée) et, d’autre part, d’un risque majoré de toxicité de la névirapine (toxidermie 5 à 7 fois plus fréquente chez la femme et risque d’hépatite sévère multiplié par 10 si CD4 > 250/mm3). La névirapine ne doit pas être commencée au cours d’une grossesse, mais la poursuite d’un traitement antérieur par névirapine bien toléré ne présente pas de risque particulier. Le passage transplacentaire peut être responsable chez l’enfant de toxicité, notamment mitochondriale, décrite à ce jour avec l’association ZDV + 3TC (hypertonie, retard cognitif, convulsions). Il existe un risque potentiel de toxicité lié au ténofovir. Les données sur l’exposition sont insuffisantes en 2008 pour conseiller l’utilisation des molécules les plus récentes (IP/r) chez la femme enceinte, de même que pour les nouvelles classes (maraviroc, raltégravir).

Aide médicale à la procréation (AMP) Deux objectifs principaux : Permettre au couple de procréer sans renoncer aux méthodes de protection contre la transmission du VIH Traiter une infertilité du couple Technique d’AMP (insémination, FIV ou ICSI) choisie en fonction du bilan de fertilité Aucune contamination rapportée à ce jour en cas d’homme séropositif Mêmes contraintes et mêmes délais que pour un couple infertile non infecté par le VIH Environ un couple sur 2 peut espérer avoir un enfant (mais la fertilité de la femme infectée par le VIH baisse rapidement après 35 ans) Le traitement ARV préalable de l’homme ou de la femme n’est pas systématiquement requis pour l’AMP L’Agence de la biomédecine a récemment actualisé les règles de bonne pratique d’AMP en contexte viral (arrêté du 11 avril 2008). La technique d’AMP (insémination, FIV ou ICSI) est choisie en fonction du bilan de fertilité et non en fonction des données virologiques du sperme. Le Groupe d’experts recommande que les centres d’AMP accueillant des couples avec infection par le VIH leur proposent toutes les techniques d’AMP disponibles (que l’homme, la femme ou les deux soient infectés) sans discrimination, comme cela est la règle pour la prise en charge des couples inféconds.

Recommandations Le Groupe d’experts recommande De poursuivre, chez les femmes traitées avant leur grossesse, un traitement efficace et bien toléré De commencer le traitement pour la prévention de la TME à la fin du 2e trimestre, voire plus précocement en cas de CV élevée ou de risque d’accouchement prématuré De prescrire, sauf cas particuliers, une trithérapie associant 2 INTI et 1 IP/r, en privilégiant les traitements pour lesquels le recul est plus long, et en favorisant l’observance par un suivi attentif De contre-indiquer : L’EFV, l’association d4T + ddI L’instauration d’un traitement par NVP au cours de la grossesse De ne pas pratiquer de césarienne systématique lorsque la CV est indétectable à la fin du 8e mois De solliciter un hépatologue pour la prise en charge des co-infections VHC/VHB D’intensifier le traitement chez le nouveau-né en cas de risque accru de TME De s’assurer de la poursuite du suivi VIH et gynécologique au décours de l’accouchement

Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH Rapport 2008

Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH
Indications thérapeutiques : recommandations du Groupe d’experts Objectifs virologiques (CV < 50 copies/ml) désormais identiques à ceux de l’adulte Enfant > 12 mois Enfant symptomatique (stade B ou C) et/ou CD4 < 20 % (25 % si 1-3 ans)  traitement antirétroviral nécessaire Enfant peu ou pas symptomatique (stade N ou A) et CD4 > 25 % (30 % si 1-3 ans) et CV < 100 000 copies/ml  traitement non recommandé - à réévaluer tous les 4 mois Enfant peu ou pas symptomatique (stade N ou A) et CD4 entre 20 et 25 % (ou 25 et 30 % pour les 1-3 ans ) ou CV > 100 000 copies/ml  traitement à discuter Enfant < 12 mois Nouveau-né à haut risque de forme précoce et sévère  traitement nécessaire d’emblée Nouveau-né ou nourrisson asymptomatique sans facteur de risque de forme précoce et sévère  2 options : traitement dès confirmation diagnostique ou traitement différé (suivi/mois ; mise en route si  CD4 < 30 %, CV > 1 000 000 copies/ml et/ou cinétique d’ rapide) L’utilisation des antirétroviraux reste extrapolée des résultats observés chez l’adulte, et aucune étude ne fixe un seuil prédictif pronostique en termes de charge virale ou de pourcentage de CD4. La recherche de nouveaux marqueurs doit être poursuivie en pédiatrie, chez le très jeune enfant particulièrement. Le rapport bénéfices/risques d’une multithérapie précoce pour les 15 % de nourrissons à risque de forme sévère, encéphalopathie incluse, est en faveur d’un traitement précoce malgré les difficultés thérapeutiques maximales à cet âge : manque d’information sur la pharmacocinétique et la tolérance des molécules, conditions sociomatérielles de la famille, formes galéniques, etc. Pour les autres, le bénéfice est à mettre en balance avec les inconvénients potentiels d’une multithérapie. Les seuils de CD4 en deçà desquels un traitement antirétroviral est formellement recommandé ont été relevés par rapport aux dernières Recommandations 2006.

Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH
Choix thérapeutiques : recommandations du Groupe d’experts Le traitement initial suivant Recours à un Centre pédiatrique spécialisé en cas de difficultés thérapeutiques Options à préférer (à adapter au génotypage viral) 2 INTI + 1 IP/r ABC* + 3TC ou ZDV + ABC* ou ZDV + 3TC LPV/r ou FPV/r après 6 ans Choix alternatif : réservé aux enfants dont l’adhésion au traitement est certaine 2 INTI + 1 INNTI (AMM : EFV 3 ans et NVP 2 mois) Choix alternatif : chez le nouveau-né dont la CV est élevée 3 INTI + 1 INNTI (NVP) Les experts recommandent des multithérapies comportant 2 INTI + 1 IP/r, les associations incluant un INNTI ne pouvant être mises au même niveau en raison de leur faible barrière génétique à la sélection de mutants résistants et de la fréquence des difficultés d’adhésion chez l’enfant. En cas d’impossibilité ou de refus d’ingérer le lopinavir/r, le seul autre IP pédiatrique disponible est, depuis le retrait du nelfinavir, le fosamprénavir/r, mais l’expérience en est beaucoup plus limitée chez le jeune enfant que celle du LPV/r. Une association incluant 2 INTI + 1 INNTI doit être réservée aux cas où la parfaite observance de l’enfant est certaine. L’éfavirenz a l’avantage de la prise quotidienne unique, mais son AMM ne débute qu’à 3 ans. L’utilisation de trois INTI (ZDV + 3TC + ABC) associés à la NVP a été proposée chez des nouveaux-nés dont la charge virale est élevée. * Recherche systématique du groupe HLA-B*5701 avant prescription d’ABC

Primo-infection par le VIH Rapport 2008

Primo-infection par le VIH
Épidémiologie Environ 5 000 nouvelles contaminations en France en 2007 Pourcentage de diagnostics au moment d’une primo-infection symptomatique en augmentation ; 10 % en 2007 versus 7 % en 2005 Stabilité du pourcentage d’infections récentes (< 6 mois) entre 2003 et 2007 : 23,6 % des nouveaux diagnostics, avec une fréquence plus élevée : Chez les hommes (28 % versus 15 % chez les femmes) Chez les homosexuels (41 % versus 35 % pour les hétérosexuels) Chez les personnes de nationalité française (35 % versus 8 % pour les personnes originaires d’Afrique subsaharienne) En , seuls 8 % du nombre estimé de nouvelles contaminations étaient diagnostiqués au moment de la primo-infection Le diagnostic de primo-infection demeure insuffisamment évoqué, même si les symptômes de la primo-infection représentent une cause potentielle de recours médical. Cette méconnaissance est principalement liée à la faible spécificité des symptômes. L’analyse des notifications obligatoires en France montre cependant que la proportion de diagnostics d’infections par le VIH portés au moment d’une primo-infection symptomatique augmente parmi les nouvelles découvertes d’infection sur la période Un nombre important de personnes sont dépistées à distance de la contamination, alors que l’on évalue à % la proportion de primo-infections par le VIH symptomatiques.

Indications du traitement antirétroviral
Primo-infection par le VIH Indications du traitement antirétroviral Le traitement ARV (2 INTI + 1 IP/r) est recommandé : En cas de symptômes sévères (en particulier neurologiques) et/ou durables et/ou en cas d’infection opportuniste Si CD4 < 350/mm3 au moment du diagnostic Il peut être envisagé : Chez les patients avec un taux de CD4 entre 350 et 500/mm3, en particulier si CV > 100 000 copies/ml et/ou ADN VIH cellulaire > 3,4 log copies/106 PBMC En l’absence de traitement  surveillance rapprochée Il n’est pas recommandé : Dans les primo-infections paucisymptomatiques ou asymptomatiques avec CD4 > 500/mm3 Excepté situations particulières justifiant une inhibition rapide et complète de la réplication virale La primo-infection diagnostiquée en cours de grossesse relève d’une indication de traitement  Nouveauté 2008 : le traitement initié doit être poursuivi à long terme comme dans l’infection chronique En l’absence de traitement, le risque de baisse rapide des CD4 est important lorsque, au moment de la primo-infection, le taux de CD4 est inférieur à 500/mm3 ou lorsque les niveaux d’ARN VIH et/ou d’ADN VIH sont élevés. En l’absence de traitement, cette situation nécessite une surveillance rapprochée dans les premiers mois. Le traitement, s’il est indiqué, doit être instauré rapidement en expliquant au patient la nécessité d’une adhésion maximale. Il privilégie une trithérapie comportant 2 INTI et 1 IP/r pour des raisons de puissance, de rapidité de l’efficacité dans une phase de réplication virale très active, de forte barrière génétique et d’épidémiologie virologique. Le traitement initié au moment d’une primo-infection doit désormais être poursuivi à long terme, comme dans l’infection chronique, et son interruption systématique n’est plus recommandée. Enfin, il est recommandé aux cliniciens de privilégier l’inclusion des patients dans les essais thérapeutiques, s’ils existent, et dans la cohorte ANRS PRIMO.

Pharmacologie des antirétroviraux Rapport 2008

Pharmacologie des antirétroviraux
Points forts Multiples facteurs de variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacocinétique des ARV Association IP + ritonavir faible dose systématique Amélioration des caractéristiques pharmacocinétiques de l’IP Cmn > CI90 des virus sensibles Interactions avec les ARV Interactions entre nouveaux ARV: seules quelques associations ont été évaluées Précaution avec les médicaments substrats du CYP3A (IP, EFV, NVP, TMC125, maraviroc) associés à des molécules à marge thérapeutique étroite En raison de leur effet inhibiteur:  efficacité et toxicité des médicaments associés En raison de leur effet inducteur :  efficacité des médicaments associés Seules certaines statines peuvent être associées aux IP/r (CI simvastatine et atorvastatine) Absence d’interaction significative du raltégravir avec les autres ARV (métabolisme par glucuroconjugaison) Dosage – en dehors des essais cliniques – du raltégravir et du maraviroc non recommandé, en l’absence de marge thérapeutique définie Les facteurs de variabilité des ARV sont multiples : âge, génétique, situations pathologiques associées (insuffisance rénale ou hépatique) et interactions médicamenteuses. De plus, leur variabilité intra-individuelle est souvent importante du fait de leur courte demi-vie plasmatique (IP et INTI) et de l’influence de l’alimentation sur l’absorption (IP). Le ritonavir est désormais associé à dose infrathérapeutique pour améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques de l’IP (augmentation de la biodisponibilité, diminution de la clairance et allongement de la demi-vie) et, ainsi, augmenter l’exposition et donc l’efficacité virologique. Cependant, cet effet inhibiteur puissant du ritonavir peut avoir des conséquences délétères : – les interactions entre 2 IP associés au ritonavir sont difficiles à prévoir, et seules quelques associations ont été évaluées ; – toute association avec des médicaments substrats du CYP3A prescrits pour des pathologies associées doit être prudente. Des interactions inattendues ont été mises en évidence : – le ténofovir augmente les concentrations de didanosine. Par ailleurs, il a été démontré une diminution de l’efficacité de cette association par rapport à d’autres associations d’INTI ; – pour des raisons encore inconnues, le ténofovir diminue les concentrations d’atazanavir. Le raltégravir est caractérisé par une élimination par glucuroconjugaison indépendante des CYP. Le RTV et, donc, la majorité des IP/r et des INNTI diminuent de façon le plus souvent modeste les concentrations de raltégravir mais, compte tenu de l’absence de relation bien définie entre concentration et efficacité pour des posologies de raltégravir comprises entre 200 et 600 mg, ces diminutions sont jugées sans conséquence clinique. L’interaction existante entre TPV/r et raltégravir ne semble pas justifier d’adaptation de posologie. Le dosage, en dehors des essais cliniques, du raltégravir et du maraviroc n’est pas recommandé, en l’absence de marge thérapeutique définie. Mieux comprendre les relations concentration/efficacité et/ou toxicité doit rester un objectif de recherche, en particulier pour les nouveaux antirétroviraux.

Pharmacologie des antirétroviraux
Recommandations Le Groupe d’experts recommande La mesure des Cmn des IP et/ou des INNTI si : Échec Interactions médicamenteuses attendues Insuffisance hépatique ou co-infection par le VHC ou VHB Enfant Femme enceinte dans certaines situations L’interprétation des dosages au cours de réunions multidisciplinaires Le contrôle rapide des adaptations de posologie sur Cmn et CV L’évaluation des relations entre concentrations et efficacité et/ou tolérance pour les nouvelles associations thérapeutiques D’utiliser le TDF avec prudence en cas d’insuffisance rénale, en particulier s’il est associé avec un IP/r D’utiliser avec prudence le maraviroc en association avec des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques Compte tenu de la variabilité pharmacocinétique des ARV, le suivi thérapeutique pharmacologique a été proposé pour adapter la posologie des IP et des INNTI aux mesures des concentrations plasmatiques. Il repose sur l’existence d’une relation concentration/ efficacité. Des zones de concentrations généralement efficaces sur des virus sensibles et bien tolérées sont établies pour la plupart des IP/r et des INNTI et mentionnées dans le rapport. La mesure de la concentration résiduelle (Cmn) est la plus facile à réaliser. L’indication des dosages est actuellement limitée aux échecs et à des situations particulières telles que les interactions médicamenteuses, la survenue d’effets indésirables, la présence d’une insuffisance hépatique, le traitement de l’enfant ou de la femme enceinte. Toute adaptation de posologie doit être suivie d’un contrôle rapide de son effet sur la concentration et, surtout, sur la CV. L’interprétation des dosages plasmatiques doit être pluridisciplinaire et concerner les cliniciens, les pharmacologues et les virologues. L’évaluation de la relation entre concentrations, efficacité et/ou tolérance doit être encouragée pour toute nouvelle association thérapeutique. Le TDF est désormais déconseillé chez tout patient présentant une diminution de la fonction rénale, et des études récentes montrent que la toxicité du TDF est augmentée lorsqu’il est associé à un IP/r. La posologie du maraviroc, substrat du CYP3A, doit être adaptée aux ARV associés (voir RCP).

Infections par les : Rapport 2008
VIH-1 sous-type non B VIH-1 groupe O VIH-2

Infections par les VIH-1, sous-type non-B et groupe O, et VIH-2
Recommandations Le Groupe d’experts recommande Infections par le VIH-1 du groupe M de sous-type non B (en augmentation, 41,8 % des nouveaux diagnostics en 2006) D’identifier les sous-types des VIH du groupe M lors du premier génotype de résistance D’appliquer les modalités de prise en charge, les indications et le choix du traitement recommandé en fonction du sous-type De surveiller attentivement les patients infectés par le sous-type D (évolution rapide) Infections par le VIH-1 de groupe O (rares, 0,1 % des nouveaux diagnostics ) De rechercher une infection par un virus VIH-1 du groupe O lorsqu’il existe une discordance immunovirologique, en fonction de l’origine géographique De ne pas prescrire d’INNTI ni d’ENF Infections par le VIH-2 (1,8 % des nouveaux diagnostics ) Chez les patients asymptomatiques non traités : de contrôler la CV tous les 6 mois si elle est indétectable, et tous les 3 mois si elle est détectable D’envisager un traitement antirétroviral dès que les CD4 sont < 500/mm3, et de le débuter d’emblée à < 350 CD4/mm3 ou si la CV est détectable De prescrire un traitement préventif de la transmission mère-enfant De ne pas prescrire d’INNTI ni d’ENF, et d’utiliser avec prudence le FPV/r, l’ATV/r et le TPV/r (sensibilité possiblement réduite) Le VIH-2 est naturellement sensible aux inhibiteurs d’intégrase Les VIH sont classés en deux types : VIH-1 et VIH-2. Il y a trois groupes de VIH-1 : le groupe M (majeur), le groupe O (outlier) et le groupe N (non M, non O). Les VIH-1 du groupe M sont responsables de la pandémie du VIH/sida : 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J et K) et plus de 20 formes recombinantes ont été caractérisés. Le sous-type B est à l’origine de l’épidémie dans les pays du Nord. Les autres sous-types sont regroupés sous la dénomination de VIH-1 non B et sont à l’origine de plus de 90 % de la pandémie, notamment sur le continent africain ; leur fréquence augmente en France. Plusieurs systèmes de surveillance ont permis d’estimer la prévalence des différents VIH-1 et VIH-2 ces dernières années en France: – notification obligatoire des nouveaux diagnostics d’infection par le VIH ; – données issues d’études de cohortes. Il est nécessaire de bien différencier une infection par le VIH-1 ou par le VIH-2, du fait des différences de pathogénicité des deux virus, de la résistance naturelle du VIH-2 aux INNTI et à d’autres antirétroviraux, et de la non-détection de la charge virale du VIH-2 en dehors de l’utilisation de techniques spécifiques. Parmi les nouveautés du Rapport 2008, on retient l’indication du traitement antirétroviral plus précoce chez les patients infectés par le VIH-2 : l’envisager dès que les CD4 sont inférieurs à 500/mm3 et le débuter à 350 CD4/mm3 ou si CV détectable (moins de 50 % des patients ont une CV détectable > 100 copies/ml dont la valeur médiane est de l’ordre de copies/ml).

Résistance du VIH aux antirétroviraux Rapport 2008

Résistance du VIH aux antirétroviraux
Épidémiologie de la résistance En primo-infection En , 10 % des virus résistants à ≥ 1 ARV (5,4 % pour les INTI, 4,4 % pour les INNTI et 2 % pour les IP) ; situation stable depuis 1996 Patients chroniquement infectés non traités Augmentation globale de la résistance entre 2001 (3,9 %) et (10,6 %), concernant la résistance aux IP et INNTI (respectivement 4,7 % et 2,8 % en ) Patients traités, avec CV détectable 88 % porteurs d’un virus résistant à ≥ 1 ARV en 2004 La prévention de la résistance nécessite de maintenir la CV en dessous du seuil de détection (< 50 copies/ml) La différence de fréquence des virus résistants chez les patients en primo-infection et chez les patients naïfs de traitement s’explique par le fait que les variants mutés transmis au moment de la primo-infection vont, au cours du temps, en l’absence de traitement, avoir une capacité réplicative réduite et s’effacer devant les souches sauvages, qui deviennent alors majoritaires. La prévention de la résistance nécessite de maintenir la charge virale en dessous du seuil de détection (< 50 copies/ml). L’intérêt de modifier rapidement le traitement en cas d’échec virologique est illustré par de nombreuses études montrant une accumulation de mutations de résistance quand le patient garde le même traitement en cas d’échec, même à des niveaux de CV bas.

Indications des tests de résistance
Résistance du VIH aux antirétroviraux Indications des tests de résistance Situation clinique Recommandation Primo-infection et infection récente (< 6 mois) Recommandé Avant l’initiation du traitement – À la découverte de la séropositivité – Sinon sur le prélèvement disponible le plus ancien – Ou avant d’instaurer le traitement Échecs thérapeutiques Prophylaxie postexposition À réaliser au cas par cas Enfants Mêmes indications que chez l’adulte Grossesse De nombreux arguments plaident pour la réalisation d’un test génotypique de résistance au moment de la découverte de la séropositivité, ou, au plus tard, au moment de l’instauration du traitement : – la fréquence d’infection par des virus résistants ; – l’impact délétère de la présence de mutations de résistance sur la réponse au premier traitement, que ce soit chez des patients traités au moment de la primo-infection ou au stade chronique de l’infection ; – le rôle pronostique de la réponse au premier traitement sur la progression de l’infection ; – le bénéfice en termes de coût-efficacité. Nouveauté par rapport au Rapport 2006, les indications chez l’enfant sont identiques à celles de l’adulte. Un “blip” est défini par une élévation transitoire de l’ARN VIH plasmatique, à moins de 1000 copies/ml, observée sur un seul prélèvement, et ne justifie pas la prescription d’un test de résistance.

Résistance du VIH aux antirétroviraux
Recommandations Le Groupe d’experts recommande : De réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection par le VIH, ou sur le dernier prélèvement disponible avant de commencer le traitement De renouveler ce test avant l’initiation du traitement en cas de risque de surinfection De réaliser les tests de résistance en cas d’échec virologique alors que le patient est sous traitement antirétroviral De rendre le premier résultat du génotype de résistance accompagné de l’identification du sous-type de VIH-1 De réinterpréter les anciens résultats des tests génotypiques avec l’algorithme le plus récent De réaliser un test de tropisme avant de prescrire un inhibiteur du corécepteur CCR-5 De conduire des études de recherche clinique sur la prévalence et la signification des variants minoritaires

Co-infections par le VIH et les virus des hépatites Rapport 2008

Co-infections par le VIH et les virus des hépatites
Bilan initial VHC Sérologie VHC (ELISA dernière génération) NFS-plaquettes AST/ALT/PAL/GT/bili T et C/albumine TP, facteur V si TP  CV qualitative (PCR VHC) Génotype VHC si sérologie+ et PCR+ VHB Ag HBs, Ac anti-HBs, anti-HBc Ag Hbe, Ac anti-HBe ADN VHB et sérologie ∆ si Ag HBs+ Évaluation de l’atteinte hépatique Échographie abdominale PBH et/ou examens non invasifs (élastométrie) Marqueurs biochimiques d’activité et de fibrose La séroprévalence de l’infection par le VHC chez les patients infectés par le VIH a été estimée en France à 24,3 % en Les lésions hépatiques induites par l’infection chronique due au VHC sont actuellement une cause importante de morbi-mortalité chez les patients VIH : de 2004 à 2006, la proportion de patients ayant bénéficié d’une évaluation de l’activité inflammatoire et de la fibrose hépatique est passée de 58 à 78 %, et près de la moitié de ces patients évalués ont reçu un traitement. La fibrose hépatique a une vitesse de progression plus rapide chez le patient co-infecté VIH-VHC que chez le patient mono-infecté par le VHC ; le taux de cirrhose est multiplié par un facteur 2 à 5 et son délai d’apparition est deux fois plus court (de 7 à 14 ans). Un taux de CD4 < 200/mm3 est un facteur associé à la progression rapide de la fibrose. Il existe des cofacteurs importants : alcool, stéatose hépatique et toxicité des ARV. Il est recommandé de : – rechercher des anticorps anti-VHC par un test ELISA de dernière génération chez tout patient VIH ; – refaire un test ELISA de dernière génération chez les patients évalués par un test ancien ( ) ; – maintenir une surveillance sérologique annuelle chez les patients avec un risque persistant d’exposition au VHC. La PCR-VHC est indiquée chez les sujets immunodéprimés, en cas d’augmentation inexpliquée des ALT malgré une sérologie négative et/ou chez les sujets exposés au VHC. L’évaluation histologique hépatique a pour objectifs de discuter l’indication thérapeutique pour les génotypes 1 et 4 et de diagnostiquer une fibrose sévère ou une cirrhose nécessitant une prise en charge spécifique. Les tests non invasifs de fibrose (élastométrie ultrasonore impulsionnelle [Fibroscan®]) et les tests biochimiques (score d’activité et de fibrose, dont Fibrotest®) sont recommandés en première intention mais peuvent être discordants en cas de comorbidité ou d’anomalie d’un marqueur impliqué dans le score. Dans ce cas, la PBH reste justifiée. La prévalence de l’infection par le VHB est estimée à 7 % chez les patients infectés par le VIH. L‘infection par le VIH aggrave l’histoire naturelle et le pronostic de l’hépatite B. Une évaluation de l’atteinte hépatique par PBH est recommandée. La place des marqueurs non invasifs de fibrose, probablement superposable à celle proposée pour le VHC, est insuffisamment évaluée. Enfin, la co-infection ou la surinfection par le virus de l’hépatite delta n’est pas recherchée dans plus de 20 % des cas, alors que ce dernier est un facteur d’aggravation de l’hépatite B chronique. En cas de cirrhose Échographie, α-fœtoprotéine tous les 3 à 6 mois Fibroscopie œsogastro-duodénale initiale

Quel traitement chez les patients co-infectés VIH-VHC ? Traitement anti-VIH Ne doit pas être retardé En cas d’insuffisance hépatocellulaire modérée, utiliser avec prudence les INNTI, certains IP/r (TPV/r) et l’ABC En cas d’insuffisance hépatocellulaire sévère, éviter les INNTI, certains IP/r (TPV/r) et l’ABC, sauf s’il n’y a aucune alternative thérapeutique Suivi thérapeutique pharmacologique conseillé Traitement anti-VHC Hépatite C aiguë Bithérapie interféron pégylé et ribavirine pendant 24 à 48 semaines Hépatite C chronique Interféron pégylé : 1,5 µg/kg/sem. ou 180 µg/sem. Ribavirine : 1 000 à 1 200 mg/j (ou 15 mg/kg/j) pour génotype 1 ou 4 et 800 mg/j pour génotype 2 ou 3 Durée : 48 semaines si réponse virologique précoce (PCR VHC indétectable ou  > 2 log à S12) Prescription de facteurs de croissance hématopoïétiques si neutropénie (< 600 PNN/mm3) ou anémie (< 10 g Hb/ml) Cirrhose décompensée ou carcinome hépatocellulaire Bithérapie anti-VHC contre-indiquée, discussion de la transplantation hépatique En cas d’infection chronique par le VHC, les indications thérapeutiques antirétrovirales suivent les recommandations actuelles. Le risque d’hépatotoxicité des ARV (2 à 20 %) est lié aux modifications pharmacologiques induites par la co-infection, mais aussi à des phénomènes immuno-allergiques, à une toxicité directe, à une restauration immunitaire et/ou à une stéatohépatite. Dans l’hépatite C aiguë, le traitement permet de prévenir le passage au stade chronique. En l’absence de guérison spontanée précoce, un traitement anti-VHC doit être proposé avant la fin du 3e mois, la probabilité de négativation spontanée après 3 mois étant quasi nulle. Dans l’hépatite C chronique, l’objectif du traitement est l’éradication virale soutenue, définie par la persistance d’un ARN VHC indétectable 6 mois après arrêt du traitement anti-VHC. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse virologique prolongée ont été identifiés : génotype 2 ou 3, charge virale VHC basse (< 800 000 UI/ml), absence de cirrhose, absence d’alcool, âge < 40 ans, ALT > 3 x VLN. Le traitement de référence est la bithérapie par interféron pégylé (PEG-IFN) et ribavirine pendant 48 semaines : réponse virologique soutenue comprise entre 27 et 40 % (15 à 29 % pour les génotypes 1), avec un intérêt de doses plus importantes de RBV de 1 000 à 1 200 mg/j en cas de génotype 1 ou 4 (étude PRESCO : obtention de taux de réponse de 35 %). Le recours au traitement par facteurs de croissance est justifié en cas de neutropénie ou d’anémie sévère (algorithme Afssaps 2007).

Indications du traitement de l’hépatite C chronique Génotype 1/4 Génotype 2/3 Manifestations extrahépatiques Hépatite aiguë quel que soit le génotype en l’absence de négativation spontanée de la virémie dans les 3 premiers mois ARN VHC+ < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml Fibrose F0/F1 Fibrose ≥ F2 Les indications thérapeutiques pour les génotypes 1 et 4 dépendent des lésions histologiques. Il est préférable que la maladie VIH soit stabilisée ; il faut obtenir un arrêt ou une réduction maximale de la consommation d’alcool. Le traitement est indiqué en cas de score Metavir montrant des lésions : – de fibrose hépatique significative (≥ F2), quel que soit le niveau d’activité ; – de fibrose hépatique modérée (F1), associée à une activité ≥ A2 ; – de faible charge virale VHC < 800 000 UI/ml. En l’absence de fibrose significative (F0/F1), le traitement du VHC de génotype 1 ou 4 n’est pas recommandé en dehors de cas particuliers. Une surveillance est proposée, avec biologie, tests biochimiques de fibrose et échographie hépatique annuels, et éventuellement PBH contrôlée à trois ans. Le traitement peut être instauré sans évaluation histologique en cas de maladie extrahépatique isolée, ou de tentative d’éradication virale systématique pour les génotypes 2 ou 3. La diminution des CD4 sous traitement doit être surveillée. Si le patient est traité pour le VIH, le traitement anti-VHC expose au cumul des effets indésirables et au risque d’interactions médicamenteuses : ddI proscrite, d4T déconseillée (toxicité mitochondriale majorée avec la RBV), ZDV déconseillée (hématotoxicité cumulée à celle de la RBV). Quel que soit le génotype, l’absence de réponse virologique précoce (indétectabilité ou diminution > 2 log de la virémie VHC à S12) est prédictive d’un échec virologique à distance. Un arrêt précoce de la bithérapie est justifié si la fibrose est modérée. La réponse virologique précoce à S4 (négativation de l’ARN VHC plasmatique) a une valeur prédictive positive de réponse virologique prolongée de 85 %. Les patients en échec (absence de réponse virologique soutenue - virémie positive 6 mois après l’arrêt du traitement) doivent être adressés à des services spécialisés en hépatologie. PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines Abstention thérapeutique Surveillance annuelle PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines Consultation préthérapeutique : prise en charge psychologique ; adapter ARV Surveillance mensuelle : efficacité virologique et effets indésirables

Qui traiter pour le VHB ? Si traitement anti-VIH non indiqué : traitement anti-VHB (PEG-IFN, adéfovir + telbivudine) si ADN VHB > 2 000 UI/ml et ALAT élevées (si ALAT normales, surveillance tous les 3 mois, évaluation histologique, traitement si lésions Metavir ≥ A2 et/ou ≥ F2) En cas de double indication VIH-VHB : Patient déjà sous traitement anti-VIH Patient initiant un traitement anti-VIH ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml Cirrhose L’objectif du traitement est moins d’obtenir une séroconversion HBs (< 10 %) que de limiter de façon durable la réplication du VHB pour ralentir la progression de l’atteinte hépatique. Les indications pour le VHB sont fondées sur l’existence d’une réplication virale significative associée aux mêmes critères histologiques que pour le VHC. Du fait du faible nombre d’études réalisées dans la co-infection VIH-VHB, les indications thérapeutiques découlent des acquis obtenus chez les mono-infectés par le VHB. Les trois paramètres pris en compte pour l’initiation du traitement sont le niveau d’ADN-VHB sérique (> 2000 UI/ml), l’élévation des ALAT et les lésions histologiques. Le choix thérapeutique repose sur deux éléments : indication ou non d’un traitement antirétroviral (en l’absence de l’indication d’un traitement anti-VIH à court terme – dans les 2 à 3 ans, les médicaments qui présentent une double activité anti-VIH et anti-VHB ne devront pas être utilisés) et présence éventuelle d’une cirrhose. Pas de R à 3TC R à 3TC Multithérapie incluant TDF + 3TC/FTC Multithérapie incluant TDF + 3TC/FTC Multithérapie incluant TDF + 3TC/FTC Remplacer 3TC par TDF* ou ajouter TDF Multithérapie au choix** * Si cela est possible et approprié au contrôle de la réplication VIH. ** Certains experts préconisent d’inclure systématiquement TDF + FTC/3TC si un traitement antirétroviral est indiqué, même en cas de non-indication du traitement VHB

Recommandations Le Groupe d’experts recommande : De renforcer la prévention du VHC et de maintenir une surveillance chez les sujets séronégatifs pour le VHB et/ou le VHC dont l’exposition au risque persiste De vacciner contre le VHB les sujets non immunisés et de vacciner contre l’hépatite A les patients co-infectés par le VHC ou le VHB De ne pas restreindre les thérapeutiques anti-VHC chez les patients infectés par le VIH De traiter une hépatite C aiguë par interféron pégylé et ribavirine 48 semaines si l’ARN VHC n’est pas éliminé spontanément dans les 3 mois suivant le début de l’infection De traiter une hépatite C chronique par interféron pégylé et ribavirine 48 semaines et de maintenir ce traitement en ayant recours aux facteurs de croissance en cas de neutropénie et/ou d’anémie sévères D’évaluer la charge virale du VHC à 4 et 12 semaines, pour décider de la poursuite du traitement De rechercher des anticorps anti-∆ chez tout porteur de l’Ag Hbs D’utiliser les médicaments à double activité anti-VIH et anti-VHB si indication double de traitement anti-VHB et anti-VIH De ne jamais interrompre sans relais un traitement ARV actif contre le VHB De surveiller, sous traitement anti-VHB la charge virale VHB, au moins tous les 3 mois De proposer chez les patients en détention un dépistage systématique du VIH, du VHB et du VHC à l’entrée et en cours de détention en cas de prise de risque

Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH Rapport 2008

Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH
Infections opportunistes - IRIS Principales infections opportunistes : les grandes règles Pneumocystose-toxoplasmose : prophylaxie si < 200 CD4/mm3 (ou < 15 %) Tuberculose : pathologie classant sida la plus fréquente souvent révélatrice (intérêt de l’IDR) - durée de traitement variable de 6 à 12 mois Infections moins fréquentes : M. avium (prophylaxie si CD4 < 75/mm3), CMV (FO et PCR CMV si CD4 < 100/mm3), cryptococcose, infections à Candida, leishmaniose viscérale, etc. LEMP : au cours d’infections non contrôlées (75 nouveaux cas/an en France) - utilisation privilégiée d’antirétroviraux neuroactifs Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS) Définition : apparition de manifestations cliniques après l’introduction d’un traitement ARV efficace ( CV > 1 log copies/ml) -  CD4 habituelle mais non constante Diagnostic difficile : clinique non spécifique mais contexte évocateur (M. tuberculosis, M. avium complexe, C. neoformans, CMV) Prise en charge : poursuite des ARV sauf si l’IRIS menace le pronostic vital, poursuite ou initiation du traitement spécifique de l’agent infectieux, abstention thérapeutique ou traitement symptomatique par antalgiques, antipyrétiques et AINS, voire corticothérapie (0,5 à 2 mg/kg/j) si signes graves La prise en charge des infections opportunistes reste d’actualité en raison d’une incidence toujours élevée, liée en particulier aux carences de prescription d’un traitement prophylactique. Il est toujours impératif de prescrire une prophylaxie de la pneumocystose et de la toxoplasmose chez les patients ayant moins de 200 CD4/mm³ (ou < 15 %). La restauration immunitaire reste la meilleure stratégie pour prévenir la survenue d’infections opportunistes. La prophylaxie primaire des MAC n’est pas recommandée sous réserve d’une surveillance clinique rapprochée si les CD4 sont < 75/mm³. La mise en route d’un traitement antituberculeux ou antifongique impose de tenir compte des interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux. La rifampicine est remplacée par la rifabutine en cas d’association avec les IP. Sa posologie est diminuée en fonction de l’IP. Un dosage des IP est recommandé. L’IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) répond à la révélation d’une infection opportuniste latente, ou à la majoration de la réponse de l’hôte à des antigènes en faible quantité dans les tissus alors que l’infection est contrôlée microbiologiquement, lors de la restauration immunitaire survenant après le début du traitement antirétroviral. La prévention de l’IRIS passe par le dépistage d’une infection opportuniste latente chez les patients très immunodéprimés. Un délai de quelques semaines entre l’instauration du traitement des infections opportunistes à fort risque d’IRIS (surtout tuberculose et mycobactéries atypiques, cryptococcose) et celle des antirétroviraux est parfois justifiée. L’évolution est variable, et justifie un traitement anti-inflammatoire, en maintenant les antirétroviraux, excepté si l’IRIS menace le pronostic vital.

IST et encéphalopathie
Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH IST et encéphalopathie Infections sexuellement transmissibles Traitement curatif Première intention Alternative Syphilis Syphilis précoce : benzathine pénicilline G i.m. (2,4 MU) Syphilis tardive : benzathine pénicilline G i.m. (2,4 MU x 3) Neurosyphilis ou syphilis ophtalmique : pénicilline G i.v. (18 à 24 MU/j) 10 à 14 jours Si allergie : désensibilisation ou tétracyclines 15 jours pour la syphilis précoce, 28 jours si syphilis tardive (non validé chez le patient VIH) Si allergie : désensibilisation ou ceftriaxone i.v. (2 g/j) 10 à 14 jours Infections gonococciques Ceftriaxone i.m. en dose unique (250 à 500 mg) Céfixime (400 mg, dose unique) Ciprofloxacine (500 mg dose unique) mais 30 % gonocoques résistants Lymphogranulome vénérien Doxycycline (200 mg/j) 21 jours Infections à Chlamydia Azithromycine (1 g en dose unique) Doxycycline (200 mg/j en 2 prises) pendant 7 jours La syphilis précoce correspond à une sérologie positive datant de moins d’un an : phase primaire, secondaire ou latente précoce. La syphilis tardive correspond à une sérologie positive datant de plus d’un an : syphilis tertiaire avec ou sans neurosyphilis et syphilis latente tardive. Un dépistage large et répété (au moins une fois par an) de la syphilis est recommandé chez les patients ayant des rapports sexuels non protégés. Un traitement anti-Chlamydia associé est systématique en cas d’infection gonococcique. Un dysfonctionnement cognitif doit être recherché, non seulement dans les situations avec trouble manifeste, mais aussi en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne, en cas d’échec inexpliqué d’une première ligne de traitement antirétroviral et chez les patients de plus de 50 ans. Les anomalies cognitives légères peuvent être dépistées par des tests simples (test des 5 mots de Dubois et BREF) disponibles dans le rapport Elles évoluent vers une encéphalopathie VIH avérée si la prise en charge thérapeutique n’est pas rapidement adaptée à la souche virale (génotypage de la souche isolée dans le LCR en plus de la souche plasmatique) et aux caractéristiques pharmacologiques des antirétroviraux (bonne diffusion dans le LCR, voir score CHARTER). Conseils généraux : messages de prévention, traitement des partenaires du cas index, statut vis-à-vis des autres IST et des hépatites virales. Encéphalopathie VIH Dépistage des troubles cognitifs si CD4 bas ou symptômes neurologiques Traitement par au moins 3 ARV adaptés au génotype de la souche du LCR,et ayant une bonne diffusion cérébrale

Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH
Tumeurs et VIH Cancers classant sida : 39 % des cancers diagnostiqués en 2006 (ONCOVIH) Risque : augmenté de 24 %/année d’exposition à une CV > 500 copies/ml et de 33 %/année d’exposition à des CD4 < 200/mm3 Risque de lymphomes non-hodgkiniens (LNH) et de maladie de Kaposi (MK) : en  persistante (risque relatif x 20) chez les patients infectés, avec un taux de survie à 2 ans plus faible que dans la population générale (sauf pour le cancer anal) Cancer du col : risque relatif resté stable (environ 5) Prise en charge thérapeutique associant le traitement spécifique (sauf pour les MK localisées) et le traitement antirétroviral, en milieu spécialisé Cancers non classant sida : incidence 2 à 3 fois plus élevée que dans la population générale Risque : augmenté de 18 %/année d’exposition à des CD4 < 500/mm3 Carcinome bronchique : risque relatif de 2 à 4 Maladie de Hodgkin : risque relatif de 30 Hépatocarcinome : favorisé par le déficit immunitaire Risque augmenté de cancers liés aux infections à l’HPV (anus, vulve, pénis) Attention aux interactions chimiothérapie/ARV IP/r : inhibition du métabolisme des IP et  concentration des cytotoxiques INNTI et certains IP/r : induction enzymatique et  concentration des cytotoxiques Si l’incidence des LNH et de la maladie de Kaposi a beaucoup diminué à l’ère des multithérapies, leur risque de survenue reste toujours augmenté (d’un facteur 20) par rapport à celui de la population générale. En revanche, le risque relatif de cancer du col est resté stable (environ 5), sans impact clair des traitements sur les courbes d’incidence. L’immunodépression semble également jouer un rôle dans la survenue de ces cancers : l’enquête ANRS CO3 a montré que le risque de cancers classant sida augmente de 24 % par année d’exposition à une CV > 500 copies/ml et de 33 % par année d’exposition à des CD4 < 200/mm3. Le risque de cancers non classant sida augmente de 18 % par année d’exposition à des CD4 < 500/mm3. Chez les patients sans déficit immunitaire majeur, la prise en charge des néoplasies doit être similaire à celle d’un sujet non infecté par le VIH. Le lymphome non hodgkinien est la première cause de décès chez le patient VIH. Dans l’enquête ONCOVIH, sur 537 tumeurs déclarées chez les hommes, les plus fréquentes étaient les lymphomes non hodgkiniens (120), les maladies de Kaposi (92), les cancers de l’anus (49), du poumon (48), les cancers cutanés non mélanome (43), les maladies de Hodgkin (40), les cancers du foie (32) et ORL (25). L’analyse de la cohorte française FHDH-ANRS CO4 montre, en accord avec d’autres études, qu’il existe une augmentation significative de l’incidence des cas de cancer du canal anal malgré l’introduction des trithérapies, principalement chez les patients homosexuels masculins, mais aussi chez les autres patients porteurs du VIH : 40/100 000 patients-années dans la période (75/100 000 patients-années chez les patients homosexuels masculins). La fréquence des néoplasies pulmonaires et ORL chez les patients séropositifs justifie de lutter contre le tabagisme. Le dépistage de l’hépatocarcinome repose toujours sur le dosage de l’-fœtoprotéine et une échographie abdominale tous les 3 à 6 mois. Toute prescription de chimiothérapie doit faire vérifier les interactions pharmacologiques possibles entre antirétroviraux et cytotoxiques : les posologies des cytotoxiques peuvent être adaptées, en concertation avec un pharmacologue spécialisé, ou le traitement antirétroviral suspendu pendant la chimiothérapie. L’immunodépression induite par les chimiothérapies et les radiothérapies implique la mise en place d’une prophylaxie systématique de la pneumocystose et de la toxoplasmose par cotrimoxazole (400 mg/j) et, éventuellement, de l’infection à CMV.

Recommandations du Groupe d’experts
Infections et tumeurs au cours de l’infection par le VIH Recommandations du Groupe d’experts Le groupe d’experts rappelle qu’il faut Prescrire une prophylaxie adéquate des infections opportunistes dès que les CD4 sont < 200/mm3 ou < 15 % Suspecter un “IRIS” devant des manifestations atypiques chez les patients très immunodéprimés initiant un traitement ARV Tenir compte des interactions entre ARV et traitements anti-infectieux ou agents cytotoxiques Le groupe d’experts recommande un dépistage plus systématique des cancers comportant Un frottis cervical annuel pour le dépistage des dysplasies chez les femmes Un examen proctologique annuel chez les hommes ayant des rapports sexuels anaux, les femmes ayant une dysplasie ou un cancer du col utérin et chez tout patient ayant un antécédent de condylomes anogénitaux La lutte contre le tabagisme Le dépistage systématique des co-infections VHB/VHC et de l’hépatocarcinome chez les patients cirrhotiques et co-infectés par les virus des hépatites Chez les patients infectés par le VIH et atteints d’une néoplasie, l’initiation d’un traitement ARV efficace quel que soit le taux de CD4, et la prophylaxie systématique de la pneumocystose et de la toxoplasmose, voire du CMV

Prise en charge des situations d’exposition au risque viral Rapport 2008

Prise en charge des situations d’exposition au risque viral
AES professionnels et expositions non professionnelles AES professionnels Risque de séroconversion VIH estimé à 0,32 % (percutané) en l’absence de prophylaxie post-exposition, 10 fois plus faible après exposition cutanéo-muqueuse Situation en France : 14 séroconversions documentées et 34 infections présumées au 31 décembre 2007 Risque estimé entre 6 et 45 % pour le VHB en l’absence de vaccination, et à 0,5 % pour le VHC (59 séroconversions au 31 décembre 2007) Expositions non professionnelles Risque de transmission du VIH après exposition sexuelle : 0,04 % lors d’un rapport oral (fellation réceptive) 0,1 % lors d’un rapport vaginal 0,82 % lors d’un rapport anal réceptif entre hommes Ce risque augmente avec la CV VIH, l’existence d’une infection ou lésion génitale et les menstruations, et diminue en cas de CV contrôlée sous traitement La primo-infection est une période à haut risque de transmission La circoncision diminuerait des deux tiers le risque d’infection chez l’homme Le risque de transmission du VIH lors du partage de matériels d’injection (seringue, aiguille) est évalué à 0,67 % En France, le dispositif de prise en charge des AES, professionnels ou non, repose sur les structures de consultations externes des hôpitaux qui assurent la prise en charge des patients infectés par le VIH et sur les services des urgences. Il est prévu que les urgentistes puissent solliciter un avis téléphonique auprès d’un médecin référent dans les situations difficiles. La rédaction de procédures écrites diffusées aux différents personnels est essentielle. Le rôle des services d’urgences doit être facilité. Des formations spécifiques sont indispensables afin d’assurer une prise en charge de qualité, qui doit être assurée par un senior. La sous-déclaration d’AES est très nette pour les chirurgiens. Presque toutes les séroconversions VIH ont été observées à la suite de piqûres avec des aiguilles de gros calibre.

Prise en charge des situations d’exposition au risque viral
Recommandations Points forts et recommandations La prise en charge des expositions au risque viral a été réactualisée par la circulaire du 13 mai 2008 (n° DGS/R12/DHOS/DGT/DSS/2008/91) Sont recommandés : L’accès 24 heures sur 24 à une structure de prise en charge des expositions au risque viral, y compris dans les établissements pénitentiaires Un renforcement de l’information relative à la transmission du VIH et des hépatites et au dispositif du traitement postexposition (TPE) Le TPE consiste en une trithérapie comportant deux INTI et un IP/r, pour une durée totale de 28 jours Pour les professionnels, il est désormais recommandé de poursuivre le suivi sérologique VIH jusqu’à 4 mois en cas de traitement et jusqu’à 3 mois en l’absence de traitement (idem pour les expositions non professionnelles) La prise en compte des autres risques viraux (VHB et VHC) et des autres IST ne doit pas être négligée L’enfant exposé bénéficie d’une prise en charge spécifique Le rôle des COREVIH dans l’organisation de la mise en place et l’évaluation du dispositif de prévention et de prise en charge des accidents d’exposition est rappelé La principale différence avec les recommandations précédentes réside dans la suppression du suivi sérologique des personnels de santé à 6 mois. Enfin, le cas de l’enfant a fait l’objet d’un chapitre spécifique avec une prise en charge adaptée (TPE consistant parfois en une bithérapie en cas de situation jugée comme étant à faible risque - prophylaxie par trithérapie en cas de risque significatif).

Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Rapport 2008 Recommandations du Groupe d’experts* Synthèse coordonnée par le Dr Cécile Goujard.

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