Société Scientifique des Pharmaciens Francophones htpp://www. sspf

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1 Société Scientifique des Pharmaciens Francophones htpp://www. sspf
Société Scientifique des Pharmaciens Francophones htpp:// Les Nouveaux Médicaments par B. Masereel Département de Pharmacie, Université de Namur, FUNDP Université de Namur

2 Nouvelles Entités Chimiques
31 NEC en 2000 en Belgique Université de Namur

3 Orgaran (danaparoïde), un héparinoïde anti-thrombotique
Héparines non fractionnées (UFH) i.v. héparine calcique (Calparine°, Héparine Calcique°) héparine sodique (Liquemine°, Héparine°) Héparines de faible poids moléculaire (LMWH) s.c. énoxaparine (Clexane°) t1/2 élevé daltéparine (Fragmin°) nadroparine (Fraxiparine°) tinzaparine (Innohep°) Systeme cardio-vasculaire héparine = glycosaminoglycane sulfaté extrait de la muqueuse intestinale de porc, ou du poumon de bovidés monosaccharides par enchaînement, enchaînement par molécule UPH PM = kDa LMWH 1-10 kDa obtenu par filtration sur gel. Héparine => hemmoragies antidote = 10 mg protamine par 1000 UI héparine Université de Namur

4 Mécanisme d ’action de l ’héparine
facteur X facteur Xa 1 UFH antithrombine III prothrombine (II) thrombine (IIa) fibrinogène fibrine Abtithrombine III gycoprotéine, single chain, 58kDa synthétisée dans le foie Concentration = 2.6 µM inhibe Xa et thrombine Héparine forme un comlexe avec anti-III qui agit sur .... caillot.... Université de Namur

5 Mécanisme d ’action de l ’héparine
facteur X facteur Xa 2.5 1 LMWH antithrombine III prothrombine (II) thrombine (IIa) fibrinogène fibrine caillot.... Université de Namur

6 Mécanisme d ’action de l ’Orgaran
facteur X facteur Xa danaparoïde 20 antithrombine III prothrombine (II) thrombine (IIa) 1 fibrinogène fibrine caillot.... Université de Namur

7 Effets secondaires des héparines
Hémorragies, hématomes Réactions allergiques Thrombocytopénie induite (HIT) type I : action directe, transitoire (< 96h) , sans séquelles type II : auto-immune, restauration chez 90% (< 7jours) Thrombocytopénie + accident thrombotique (HITT) Université de Namur

8 Orgaran Mélange de mucopolysaccharides
sulfate d ’héparan (84%) sulfate de dermatan (12%) sulfate de chondroïtine (4%) Prévention de l’accident thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique Prévention des complications thrombo-emboliques chez les patients ayant des antécédents de HIT Antécedants de HIT avec héparine Université de Namur

9 Orgaran : 750 U antiXa/0.6 ml s.c.
Posologie U 2x/jour pendant 7-10 jours en s.c U 1-4h avant anesthésie en bolus i.v. Effets secondaires saignements sévères (3.1%) thrombocytopénie persistante ou récurrente (2.6%) trouble thrombo-embolique (1.7%) Thrombocytopénie récurrente ou persistente+ hématome ou douleur au point d ’injection Université de Namur

10 Orgaran : 750 U antiXa/0.6 ml s.c.
Contre-indication : thrombocytopénie réactions croisées avec l ’héparine (10%) Interactions : aucune avec AINS, anticoagulants, aspirine Pharmacocinétique : Tmax = 4-5 h T1/2 = 19-24h Contre indication : réaction croisée faible avec l ’héparine (10%) aucune activité anti-facteur X dans le sang ombilical chez le cobaye, 1.5% de la [ ] sérique passe dans le lait maternel Université de Namur

11 Colazide (balsalazide), un nouveau dérivé de la mésalazine
Traitement de l ’iléite de Crohn et de la colite ulcéreuse mesalazine Asacol°, Claversal°, Colitofalk°, Pentasa° olsalazine Dipentum° sulfasalazyne Salazopyrine° balsalazide Colazide° Maladie inflammatoire avec de nombreux médiateurs : LC PG IL O2. Mésalazine = rémission complète chez 50% défaut fort résorbé dans la partie haute : 52-93% => enrobage pour Asacol, Claversal, Colitofalk => diffusion a travers membrane pour Pentasa ou alors prodrogue : mesalazine +mesalazine = olsalazine France, Angleterre Allemagne Norvege... mesalazine + sulfapyridine = sulfasalazine 50% d ’allergies (sulfamidés) Université de Namur

12 Colazide une prodrogue de la mesalazine
azoréductase 4-ABA = 4-aminobenzoyl-b-alanine Azoréductase bactérienne Université de Namur

13 Colazide : 750 mg, gélules Posologie
3 x 2,25 g/jour aux repas durant 12 semaines 2 x 1,5 g/jour en traitement d ’entretien Très faible résorption de balsalazide, 5-ASA, 4-ABA Métabolisation par N-acétylation Tmax : balzalazide = 2h ASA= 9h 4-ABA = 10h Liaison aux protéines : mesalazine 40% NASA 80% Résorption <1% La faible quantité résorbée est acétylée La mésalazine, et la NASA sont éliminées par voie urinaire et fécale. Université de Namur

14 Colazide : 750 mg, gélules Contre-indications Effets indésirables
hypersensibilité aux salicylés et à la mesalazine insuffisance rénale sévère grossesse et allaitement Effets indésirables douleurs abdominales (11%), céphalées (9%), nausées (4%), diarrhées (5%), vomissements (3%) Interactions : possible avec la digoxine Contre indication néphrotoxicité potentielle de 5-ASA (néphrite intestitielle chronique réversible) -> surveillance de N uréique créatinie Effets secondaires : occurrence inférieure sulfasalazine si diarrhée => 40% de prodrogue dans les fèces Interactions : sulfasalazine avec digoxine donc.... Université de Namur

15 Celebrex (célécoxib) & Vioxx (rofecoxib) deux nouveaux inhibiteurs de la cyclooxygénase de type II
Université de Namur

16 Les inhibiteurs de COX - - COX 5-LO acide arachidonique PGG2 PGH2 PGD2
AINS - PGI2 vasodilatateur anti-agrégant (Flolan°) TXA2 vasoconstricteur pro-agrégant bronchodilatateur (Bronica°) PGE2 mucoprotecteur (Cytotec°) PGF2a leucotriènes Accolate° Resma° Singulair° - Université de Namur

17 agrégation plaquettaire
Les inhibiteurs de COX acide arachidonique COX-1 constitutive prostaglandines COX-2 inductible prostaglandines AINS - agrégation plaquettaire cytoprotection fonction rénale inflammation douleur fièvre Université de Namur

18 agrégation plaquettaire
Les inhibiteurs de COX acide arachidonique COX-1 constitutive prostaglandines COX-2 inductible prostaglandines Celebrex Vioxx - agrégation plaquettaire cytoprotection fonction rénale Fonction rénale = régulation hémodynamique et électrolytique COX2 macrophages, foyers inflammatoires... inflammation douleur fièvre Université de Namur

19 Sélectivité COX-1/COX-2
meloxicam (Mobic°) 0.09 nimésulide (Mesulid°) 0.04 celecoxib (Celebrex°) 0.11 rofecoxib (Vioxx°) naproxene (Apranax°) 1.79 ketoprofene (Rofenid°) 8.16 Valeurs ex-vivo Université de Namur

20 Celebrex : 100, 200 mg gélules Indications : traitement symptomatique de l’arthrite rhumatoïde et de l’ostéoarthrite Posologie : 200 mg 1-2x/jour Tmax = 2,8 h T1/2 = 11,2 h Cmax = 705 µg/l = pathologies affectant plus de 70% des patients > 70 ans arthrite rhumatoide = Maladie auto-immune médiée par les lymphocytes T, libérant des cytokines IL-1, TNF, PG... sclérose sub-chondriale et dégénérescence du cartilage douleur inflammation réduction de la mobilité réduit les symptomes de ostéoarthrite de hanche et genoux. Réduire dose 50% si < 50kg et insufisance hépatique liaison aux prot plasmatiques (97.4%) Métabolisation par CYP 2C Métabolites inactifs Elimination urinaire (27,1%) et fécale (57,6%) Université de Namur

21 Celebrex : 100, 200 mg gélules Contre-indications
patients asthmatiques ou souffrant d ’insuffisance rénale intolérance aux salicylés, aux AINS, aux sulfamides ulcères gastro-duodénaux = prudence Effets indésirables système gastro-intestinal 8% problème rénal 4% (hyponatrémie, hyperkaliémie…) œdème périphérique 2,1% Asthme et rein car modification du taux de PG Naproxene = 12% de ’effets secondaires gastro-intestianux peut masquer la fièvre Université de Namur

22 Celebrex : 100, 200 mg gélules Interactions Grossesse et allaitement
surveillance de la coagulation antifongiques azolés inhibiteur du CYP 2D6 Grossesse et allaitement risque inconnu durant la grossesse => contre-indiqué au 3° trimestre risque de fermeture prématurée du ductus artériosus Surveiller coagulation si warfarine antifongiques = inhibiteur CYP ductus arteriosus = vaisseau connectant l ’artère pulmonaire à l ’aorte chez le fœtus=> Poumons court-circuités Université de Namur

23 Vioxx : 12,5 et 25 mg comprimés Posologie
1 x 12,5 mg/jour jusqu’à 1 x 25 mg/jour dose de charge : 50 mg Tmax = 2-3 h T1/2 =17h ; Cmax = 207 µg/l après 25 mg Biodisponibilité = 93% Liaisons aux protéines = 87% Métabolisation hépatique Excrétion rénale (70%) et fécale (14%) Indications identiques au Celebrex° Maximum 12.5 mg si insuffisance rénale ou hépatique interdit si Cl < 30 ml/min Prise d ’aliments sans influence Université de Namur

24 Vioxx : 12,5 et 25 mg comprimés Contre-indications Effets indésirables
insuffisance hépatique ou rénale modérée et sévère précautions chez les asthmatiques précautions en cas d’ulcères gastro-duodénaux Effets indésirables douleurs abdominales et épigastriques céphalées, diarrhées, nausées... hypertension et œdème si > 50mg/jour Université de Namur

25 Vioxx : 12,5 et 25 mg comprimés Interactions Grossesse et allaitement
taux circulant diminué de 50% par la rifampicine augmentation du taux de métothrexate (+23%) potentialise la warfarine : temps de prothrombine +8% Grossesse et allaitement proscrit car toxicité embryofœtale chez l’animal Rifampicyne (inducteur enzymatique)= 600mg/j pendant 8 jours 75 mg => [ métothrexate] + 23% Université de Namur

26 Arava (leflunomide), une nouvelle arme contre l’arthrite rhumatoïde
Médicaments améliorant les symptômes (douleur et raideur articulaire) AINS, corticoïdes Médicaments réduisant l ’inflammation sulfasalazine, methotrexate, cyclosporine, .... Médicaments préservant ou restaurant la structure Université de Namur

27 Arava (leflunomide), une nouvelle arme contre l’arthrite rhumatoïde
Maladie auto-immune % Activation et multiplication des lymphocytes T Arava° - IL-1, TNFa, PG Maladie auto-immune médiée par les lymphocytes T, libérant des cytokines IL-1, TNF, PG... Inflammation, douleur... Université de Namur

28 Arava (leflunomide), une nouvelle arme contre l’arthrite rhumatoïde
glutamine, aspartate HCO3- dihydro-orotate orotate Arava° - UMP ADN, ARN UTP, CTP Inhibe dihydro orotate déshydrogénase in vitro. division cellulaire Université de Namur

29 Arava, une prodrogue : 20 et 100 mg, comprimés
paroi gastrique plasma foie Noyau oxazole Université de Namur

30 Arava : 20 et 100 mg, comprimés Posologie
100 mg/jour pendant 3 jours puis 20mg/jour amélioration significative après 4 semaines Pharmacocinétique du métabolite T1/2 = 48 h Cmax = mg/l liaison aux protéines plasmatiques : 99,4% excrétion rénale (43%) et fécale (48%) Amélioration plus tôt qu ’avec sulfasalazine ou méthotrexate. Université de Namur

31 Arava : 20 et 100 mg, comprimés Contre-indications
insuffisance immunitaire ou hépatique patient(e) désirant procréer (tératogène & fœtotoxique) Grossesse et allaitement formellement contre-indiqué contraception après arrêt du traitement arrêt du traitement chez l’homme désirant procréer Tératogène et foetotoxique chez l ’animal Transmission de la foetotoxicité non étudiée Université de Namur

32 Arava : 20 et 100 mg, comprimés Effets indésirables Interactions
diarrhées (27%), nausées (13%) infections respiratoires (21%), céphalées (13%) éruption cutanée (12%), alopécie (9%) élévation des transaminases chez 10% des patients Interactions cholestyramine et charbon réduisent l ’AUC (50-65%) rifampicine augmente taux sérique (+40%) aucune interaction avec methotrexate, contraceptifs, .... -> surveillance de la fonction hépatique rifampicine = inducteur P450 3A4 Université de Namur

33 Mifegyne (mifepristone), un anti-progestatif abortif
Antagoniste des récepteurs à la progestérone Diminution de la production de hCG Réduction de la sécrétion de progestérone 1981 VIII congrès international de Pharmacologiede Tokyo RU486 rapporte que cette substance est antiglucocorticoide et anti-progesterone 1982 : E. Beaulieu devant l ’académie française des Sciences montre que cette substance interrompt le cycle menstruel et la grossesse. 1988 :RU-486 est commercialisée en France progestérone essentielle au maintient de la grossesse affinité grand que la progestérone antiglucocorticoide anti-androgène induit contractions utérines Augmente les sécrétions de PG Accroît les contractions utérines, liquéfie le mucus cervical Université de Namur

34 Indications du Mifegyne
Interruption de grossesse intra-utérine évolutive (< 50j) Préparation à l’IVG par aspiration au 1° trimestre Préparation aux PG lors d’une ITG après le 1° trimestre Induction du travail lors de la mort fœtale in vivo Université de Namur

35 Mifegyne : 200 mg, comprimé Interruption de grossesse intra-utérine évolutive (< 50j) 600 mg de Mifegyne° (mifepristone) puis après h 0,4 mg de Cytotec° (misoprostol) ou 1 mg de Cervageme° (gemeprost) Préparation à l’IVG par aspiration au 1° trimestre 200 mg de Mifegyne° h avant l’aspiration Cytotec = analogue PGE1 Université de Namur

36 Mifegyne : 200 mg, comprimé Préparation aux PG pour ITG après le 1° trimestre 600 mg de Mifegyne° (mifepristone) puis après h, administration de PG éventuellement répéter l’administration de PG Induction du travail lors de la mort fœtale in vivo 600 mg de Mifegyne° par jour pendant 2 jours Échec de la séquence mifeprystone/PG = 1.3 à 7.5% Université de Namur

37 Mifegyne : 200 mg, comprimé Pharmacocinétique
Tmax = 90 min T1/2 = 18h Cmax = 1,98 mg/l après 600 mg Liaison aux protéines plasmatiques : 98% Elimination fécale (90%) Métabolisation par N-déméthylation et par hydroxylation Biodisponibilité orale de 70% Les métabolites ont une activité 1-5 fois plus faible pour le récepteur à la progestérone. déméthylation hydroxylation Université de Namur

38 Mifegyne : 200 mg, comprimé Contre-indications
insuffisance surrénale asthme sévère non-équilibré grossesse extra-utérine grossesse non-confirmée Effets indésirables et précautions métrorragies importantes (ad 12 jours), douleurs pelviennes nausées, vomissements, diarrhées imputables aux PG retrait préalable du dispositif intra-utérin détermination du groupe sanguin et du facteur rhésus Efet antigluccocorticoide risque d ’hémorragie gave (1.4%) => attention si trouble de la coagulation Université de Namur

39 Mifegyne : 200 mg, comprimé Interactions Grossesse et allaitement
aucune interaction n ’a été relevée avec d’autres médicaments Grossesse et allaitement En cas d ’échec, une autre méthode sera proposée Université de Namur

40 Implanon (etonogestrel), un nouvel implant contraceptif
Oestro-progestatifs : éthinyloestradiol + progestatifs monophasiques (Fémodène°, Méliane°, Yasmin°...) biphasiques (Binordiol°, Gracial°) triphasiques (Trigynon°, Trinordiol°....) séquentiels (Ovidol°) Progestatifs : minipilules (Cérazette°, Exluton°, Microlut°....) dépot (Depo Provera°) implant intra-utérin (Mirena°) implant sous-cutané (Implanon°) 97-98% de protection :1°-21° biphasiques : pour femmes présentant des règles abondantes triphasiques : pour minimiser les doses séquentiels = oestro puis oestro avce progesto % : bloquent ovulation, épaississent la glaire cervicale, Minipilules, réservées aux cas ou la protection maximale n ’est pas indispensable : lactation, risque thrombotique élevé (avec oestrogènes) dose souvent trop faible pour inhiber l ’ovulation médroxyprogestérone acétate (dépot) : sécurité plus grande réversibilité aléatoire -> en cas de grossesse effets androgènes prise de poids hyperandrogénie dispositif intra-utérin = sécurité, réversibilité..… 13 février Foidart Namur Université de Namur

41 Implanon : 68 mg d’etonogestrel
Placement entre le 1° et le 5° jour du cycle le lendemain du dernier œstro-progestatif combiné immédiatement après un avortement (j < 90) entre le 21° et le 28° jour du cycle si l ’avortement est postérieur ou après accouchement U.H. Placement nécessite anesthésie locale, pansement compressif Placé : durant 1-5 °jours du cycle le lendemain de la prise du dernier comprimé d ’oestro-progestatifs combinés immédiatement après un avortement (j< 90) entre 21-28° jour si avortement postérieur ou accouchement efficacité dans les 24H , supression du pic de LH au 1° cycle 120 pg/ml suffisent cycle entéro-hépatique => t1/2 = 25 h Université de Namur

42 Implanon : 68 mg d’etonogestrel
Pharmacocinétique T1/2 = 25 heures Cmax efficace = 120pg/ml Cmax = pg/ml (J1-J13) 300 pg/ml (durant 1° année) 190 pg/ml après 2 ans Liaison aux protéines plasmatiques = 95,5-99% Contre-indications endométriose, métrorragies antécédents de thromboses, de cancer mammaire insuffisance hépatique sévère U.H. Placement nécessite anesthésie locale, pansement compressif Placé : durant 1-5 °jours du cycle le lendemain de la prise du dernier comprimé d ’oestro-progestatifs combinés immédiatement après un avortement (j< 90) entre 21-28° jour si avortement postérieur ou accouchement efficacité dans les 24H , supression du pic de LH au 1° cycle 120 pg/ml suffisent cycle entéro-hépatique => t1/2 = 25 h Université de Namur

43 Implanon : 68 mg d’etonogestrel
Effets indésirables métrorragies, aménorrhées acné (19%), céphalées (17%),tensions mammaires (10%) prise de poids (6,5%), nausées (3%).... tolérance au glucose chez les diabétiques Interactions interaction avec les inducteurs enzymatiques induction enzymatique maximale après 2-3 semaines persistance de l’induction 1 mois après le traitement Grossesse : retrait de l ’implant en cas de grossesse U.H. Phénytoine, rifampicine...... Université de Namur

44 Aromasin (exemestane), un nouvel inhibiteur stéroïdien de l’aromatase
androstènedione testostérone œstradiol œstriol œstrone - Arimidex° (anastrozol) Fémara° (létrozole) Lentaron° (formestane) Aromasin° (exemestane) Anti-oestrogènes mammaires Nolvadex (tamoxifène) Fareston (torémifène) - Chez la femme ménopausée , la production des œstrogènes provient esentiellement de la transformation des androgènes. Tumeurs mammaires hormono-dépendant administration anti-oestrogènes : tamoxifène : Nolvadex (antagniste sein mais agoniste sur squelette et foie) torémifène : Fareston ((raloxifène)) : Evista (agoniste au niveau des os) Lentaron (uniquement france) = 14 hydroxyandrostènedione Traitement de carcinomes mammaires résistants aux anti-œstrogènes chez la femme ménopausée Université de Namur

45 Aromasin: 25 mg, comprimés
Inhibiteur suicide de l ’aromatase Ne modifie pas les taux de cortisol, aldostérone affinité très faible pour les récepteurs androgènes Posologie : 25 mg/jour après repas 0.28% de l ’affinité de dihydrotestostérone (effet androgène) Université de Namur

46 Aromasin: 25 mg, comprimés
Pharmacocinétique Tmax = 1,2 h T1/2 = 24 h Cmax = 17,7 µg/l Liaison aux protéines plasmatiques : 90% Excrétion rénale et fécale Métabolisation CYP 3A4 aldocétoréductase métabolite un peu androgène réduction Cmax après une dose orale de 25 mg Excrétion rénale et fécale similaire 17-dihydroexemestane, légèrement androgène (100x son composé parent) oxydation Université de Namur

47 Aromasin: 25 mg, comprimés
Contre-indications : la femme non-ménopausée et l’enfant Effets indésirables et précautions bouffées de chaleurs (12%), nausées (9%), asthénie, fatigue... augmentation de l ’AUC en cas d ’insuffisance rénale et hépatique conduite de véhicule déconseillée Interactions aucune interaction rapportée avec d ’autres médicaments prudence avec les inducteurs de CYP 3A4 Interactions Après prise unique de 25 mg => AUC X3 si insuffisance rénale ou hépatique pas d ’inhibition des autres CYP toxicité sur la reproduction chez l ’animal passe dans le lait maternel => s ’adresse aux femmes ménopausées Université de Namur

48 Mirapexin° (pramipexole), un nouvel antiparkinsonien
D ACh Glu Université de Namur

49 La maladie de Parkinson
Perte de neurones dopaminergiques de la substance noire Tremblements rythmique au repos hypertonie et rigidité musculaire réduction du nombre des mouvements (akinésie) réduction de la rapidité des mouvements (bradykinésie) Perte de neurones à l ’origine de la voie nigrostriée (pars compacta du locus liger) Projection des neurones dopaminergiques vers 1. Le néostriatum (voie nigro-striée) 2. Le système limbique (voie méso-limbique) 3. Le cortex frontal (voie mésocorticale) Université de Namur

50 La maladie de Parkinson
Déséquilibre entre les neurotransmetteurs excitateurs et la dopamine D Stratégie : administrer des anti-cholinergiques à action centrale Glu ACh Université de Namur

51 Traitement de la maladie de Parkinson
Anti-cholinergiques belladone Akineton° (bipéridène) Artane° (trihexyphénidyle) Disipal°, Norflex° (orphénadrine) Tremblex° (dexétimide) souvent associés à la lévodopa Historiquement les plus anciens 1870, la belladone est utilisée par Charcot contre les tremblements Employés seul en début de traitement ou en association avec la L-Dopa Inconvénients classiques : sécheresse buccale, constipation, défaut d ’accommodation (mydriase), tachycardie, arythmie, rétention urinaire… Troubles de mémoires, hallucinations, confusion => à éviter chez les patients âgés. Université de Namur

52 La maladie de Parkinson
Déséquilibre entre les neurotransmetteurs excitateurs et la dopamine D ACh Glu Autre stratégie : administrer de la dopamine Problème : la dopamine ne passe pas la BHE Administration de son précurseur : la L-dopa Université de Namur

53 Métabolisme de la dopamine
Tyrosine + OH = Dopa Dopa + Dopa décarboxylase = dopamine… Action sur récepteurs pré-synaptiques D1 et D2 Action sur récepteurs post-synaptiques D1-D5 Répartition anatomique précise au niveau du SNC D1 et D2 sont synergiques D1 : activité motrice et mémoire du travail D2 : motricité D3 : régulation de la motivation D4, D5: impliqués dans les manifestations psychiatriques Université de Namur

54 Administration de lévodopa associée à un IDDC périphérique
- Prolopa° (lévodopa + bensérazide) Sinemet° (lévodopa + carbidopa) Inhibiteur de la dopa décarboxylase périphérique empêche le métabolisme du lévodopa. => la concentration en lévodopa atteignant le SNC es plus grande. Lévodopa Résorption individuelle variable car compétition avec certains acides aminés Université de Namur

55 Inhibition de la COMT périphérique et de la MAO-B centrale
COMTAN° (entacapone) ELDEPRYL° (selegiline) ELDERYL : prolonge l ’action de la lévodopa en inhibant la MAO B (centrale), enzyme responsable de la dégradation de la dopamine. => retarde l ’utilisation de lévodopa ou réduction de la dose de celle-ci COMTAN : inhibe la COMT périphérique, enzyme catabolisant le lévodopa Utilisé en association avec lévodopa et IDDC Université de Namur

56 Agonistes dopaminergiques
Parlodel° (bromocriptine) Permax° (pergolide) Requip° (ropiniprole) Mirapexin° (pramipexole) Dérivés de l ’ergot sont aussi alpha adrénergiques et sérotoninergiques Parlodel = antago D1 et ago D2 Permax = ago D1 et ago D2 Requip = ago D2, ago D3 et ago D4 Mirapexin = ago D2, D3 , D4 affinité modérée pour alpha-2, très faible pour alpha-1, beta et pour 5-HT potentiellement neuroprotecteur pas de différence avec le Requip dans une étude associant le lévodopa. Université de Namur

57 Mirapexin° : 0,18 et 0,7 mg, comprimés
Indication : maladie de Parkinson en association avec lévodopa Posologie : 3 x mg/jour durant la 1° semaine 3 x mg/jour durant la 2° semaine 3 x 0.5 mg/jour durant la 3° semaine puis paliers de 0.75 mg/semaine avec 4.5 mg/jour maximum Pharmacocinétique : biodisponibilité = 90% liaison aux protéines < 20% T1/2 = 8 heures excrétion rénale peu métabolisé Université de Namur

58 Mirapexin° : 0,18 et 0,7 mg, comprimés
Contre-indications troubles psychiques ou psychiatriques Effets indésirables hypotension orthostatique nausées, constipation somnolence, accès soudain de sommeil, hallucinations Interactions : cimétidine réduit la clairance de 35% Grossesse et allaitement : réduit la production de prolactine Contre indication Effets secondaires : classiques des dopaminergiques sauf inflammations de type pleurésie, fibrose, attribuées aux dérivés de l ’ergot accès soudain de sommeil > 1.5 mg Interactions : cimétidine inhibe la sécrétion tubulaire. Grossesse et allaitement : réduit la production de prolactine passe dans le lait chez le rat => contre indiqué pas d ’étude durant la grossesse. Université de Namur

59 Pro-Epanutin & Gabitril deux nouveaux anti-épileptiques
Épilepsie focale ou partielle simple (sans perte de conscience, sec) frontale, pariétale, temporale… complexe (avec perte de conscience, sec) Épilepsie généralisée absences myoclonique tonicoclonique Dépolarisation synchrone, transitoire, paroxystique d ’un groupe de neurones. Université de Namur

60 Stabilisation de l ’activité membranaire neuronale par blocage du canal Na+
Epanutin°, Diphantoine° (phénytoine) Pro-Epanutin° (fosphénytoine) Tegretol° (carbamazépine) Convulex°, Depakine° (valproate) Lamictal° (lamotrigine) Stabilisation électrique de la membrane => réduction de la libération de neurotransmetteurs excitateurs. Université de Namur

61 Rééquilibrage entre les systèmes inhibiteurs et excitateurs.
canal Cl- sensible au GABA Gardénal° (phénobarbital), Mysoline° (primidone) Rivotril° (clonazepam), Valium° (diazépam) métabolisme du GABA et du glutamate Neurontin° (gabapentine), Sabril° (vigabatrine) Topamax° (topiramate) Gabitril° (tiagabine) GABA Glu Barbituriques et BZD ouvrent le canal chlorure => polarisation => excitabilité difficile Neurontin : désensibiliserait les synapses glutamatergiques Sabril : inhibe la GABA transaminase, responsable du catabolisme du GABA Topiramate : bloque canaux Na+, potentialise le GABA, désensibilise les récepteurs au Glu. Université de Namur

62 Pro-Epanutin (fosphenytoine), une prodrogue de la phénytoine)
T1/2 = 8-15 min Tmax = 10 min (i.v.) Tmax = 35 min (i.m.) Université de Namur

63 Pro-Epanutin : 750 mg/10 ml, iv
Indications épilepsie tonico-clonique prophylaxie ou traitement des crises en neurochirurgie substitution de la phénytoine orale Equivalence 1,5 mg fosphénytoine disodique 1 mg phenytoine sodique 1 mg EP Université de Namur

64 Pro-Epanutin : 750 mg/10 ml, iv
Posologie épilepsie tonico-clonique 15 mg EP/kg en i.v. à mg EP/min puis 4-5 mg EP/kg en i.v. à mg EP/min ou i.m. prophylaxie ou traitement de la crise épileptique 10-15 mg EP/kg en i.v. à mg EP/min substitution de la phénytoine même dose EP et même fréquence que phenytoine Université de Namur

65 Pro-Epanutin : 750 mg/10 ml, iv
Contre indications : hypersensibilité, grossesse, allaitement Effets indésirables : troubles vestibulaires, ataxie paresthésie, hyperplasie gingivale, hypertrichose irritation locale, prurit non localisé, atteintes sanguines Interactions : pas d ’influence sur la métabolisation de la prodrogue. Inducteur enzymatique Université de Namur

66 Gabitril° (tiagabine), un inhibiteur de la recapture du GABA
Indications : traitement complémentaire des épilepsies partielles insuffisamment contrôlées par d ’autres anti-épileptiques Posologie : trois prises par jour aux repas 7.5 à 15 mg/ jour, puis paliers hebdomadaires de 5-15mg dose d ’entretien : mg/jour sans inducteur 30-50 mg/jour avec inducteur Université de Namur

67 Gabitril°: 5, 10, 15 mg, comprimés sécables
Contre-indications : insuffisance hépatique grave Effets indésirables : vertiges, fatigue, somnolence ecchymoses, troubles visuels aggravation des absences en cas d ’anxiété de dépression arrêt du traitement sur 2-3 semaines Arrêt brutal => apparition possible de crises Université de Namur

68 Gabitril°: 5, 10, 15 mg, comprimés sécables
Interactions : métabolisme accru par les inducteurs (Tegretol°, Gardénal°, Mysoline°, Epanutin°) pas d ’influence sur les taux plasmatiques des anti-convulsivants, contraceptifs, théophylline... Grossesse et allaitement : déconseillé Pharmacocinétique Tmax = 1 h T1/2 = 7-9 h Liaison aux protéines = 95% Métabolisation hépatique (CYP 3A) Excrétion fécale et urinaire Université de Namur

69 Maxalt° (rizatriptan), un nouvel antimigraineux
Signes annonciateurs (aura) troubles visuels, sensitifs, du language Crise unilatérale, pulsatile, aggravée par les activités associée à : nausée, vomisements, photophobie, phonophobie Post-crise fatigue, irritabilité, troubles de la concentration Responsable la perte de 64 millions de jours de travail aux USA Troubles visuels ; flashs, amputation du champ visuel Troubles sensitifs : fourmillements, engourdissements Université de Namur

70 Pathogenèse de la migraine
Perturbation vasculaire diminution du flux sanguin durant l’aura vasodilatation durant la crise Perturbation neuronale transmission sérotoninergique (libération de 5-HT) système trijumeaux Responsable la perte de 64 millions de jours de travail aux USA Troubles visuels ; flashs, amputation du champ visuels Troubles sensitifs : fourmillements, engourdissements Université de Namur

71 Traitement de la crise de migraine
Analgésique mineur + gastroprocinétique aspirine, ibuprofène + métoclopramide Dérivés de l ’ergot (+ caféine) ergotamine (Cafergot°) dihydroergotamine (Diergo°, Dihydergot°, Distonal°, Ikaran°) Triptans Naramig° (naratriptan) Zomig° (zolmitriptan) Imitrex° (sumatriptan) Maxalt° (rizatriptan) 1 élimination de facteurs aggravants : alccol chocolat, certains fromages cycle régulier de sommeil changements important des niveaux de stress 2 analgésique mineur + gastroprocinétique 3 dérivés de l ’ergot ergotamine dihydroergotamine agonistes de plusieurs sous type de récepteurs 5-HT et alpha adr. 4 triptans agonistes sélectifs des 5-HT 1B/D Université de Namur

72 Le Maxalt° (rizatriptan), un nouveau triptan
Maxalt provoque une vasoconstriction des artères intracraniennes, (et des coronaires) agoniste 5-HT1D , inhibe aussi la libération de neuropeptides pro-inflammatoires réduirait la transmission centrale de la douleur via le trijumeau. Peu ou pas d ’affinité pour 5-HT2 5-HT3, alpha, D, BZD….. Université de Namur

73 Maxalt° : 10 mg comprimés Maxalt Lyo° : 5, 10 mg comprimés lyo.
Posologie : 1 x 10 mg/j maximum 2 x 10 mg/j réduire de 50% si insuffisance hépatique ou rénale réduire de 50% si traitement au propranolol Pharmacocinétique Biodisponibilité : 45-50% (first past effect) Tmax : h et h pour la forme Lyo T1/2 = 2-3 h Fortement métabolisé par MAO-A Excrétion essentiellement urinaire La prise d ’aliments retarde la résorption d ’1 heure Liaison aux protéines 15% 15% de la dose inchangée retrouvée dans les urines. Université de Namur

74 Maxalt° : 10 mg comprimés Maxalt Lyo° : 5, 10 mg comprimés lyo.
Contre-indications : ischémie cardiaque antécédents d ’accident cardio et cérébrovasculaire hypertension insuffisance rénale et hépatique grave Effets secondaires : oppression, étourdissement, asthénie, fatigue tachycardie, nausée, vomissements céphalées diffuse auto-entretenues Université de Namur

75 Maxalt° : 10 mg comprimés Maxalt Lyo° : 5, 10 mg comprimés lyo.
Interactions : dérivés de l ’ergot : 24 H min. avant la prise de Maxalt° IMAO (Aurorix°, Nardelzine°) minimum : 2 semaines propranolol augmente de 50% la concentration plasmatique syndrome 5-HT possible avec ISRS (Cipramil°, Seroxat°…) Grossesse et allaitement : éviter l ’allaitement 24 h suivant la prise de Maxalt° Ergot => 24h min => Maxalt Maxalt => 6h min => Ergot IMAO <= 2 semaines > triptan Propranolol <= 2 heures =>Maxalt syndrome 5-HT = fièvre, agitation, myoclonie, arythmie, hypertension... Université de Namur

76 Provigil° (modafinil) et narcolepsie
prévalence 2-6/10.000 somnolence diurne excessive, sommeil involontaire perte de tonus musculaire base génétique ? (HLA DR2 et DQB1) Traitement : Rilatine°, Stimul°, Catorid°, amfétamine, Provigil° Anafranil° Début de la maladie de 5 à 50 ans Traitement : stimulants centraux sympathomimétiques antidépresseurs : anafranil ( Université de Namur

77 Provigil° : 100 mg Indication : narcolepsie Posologie :
réduction du nombre d ’épisodes de sommeil effet maintenu 4 mois après traitement de 2-9 semaines amélioration des performances cognitives Posologie : 200 à 400 mg/jour en une ou deux prises (matin et 12h) réduire de 50% si insuffisance hépatique ou rénale Université de Namur

78 Provigil° : 100 mg Effets indésirables, précautions :
nervosité, agitation, excitation, agressivité, anorexie céphalée, sécheresse buccale, nausées, éruptions cutanées pas de dépendance lors d ’un arrêt brutal monitoring de la tension et du rythme chez les hypertendus Contre-indication : anxiété Université de Namur

79 Provigil° : 100 mg Interactions : Grossesse et allaitement :
réduction de l ’efficacité des contraceptifs faiblement dosés Grossesse et allaitement : prudence lors de la grossesse (information manquante) contre-indiqué durant l ’allaitement Pharmacocinétique : Tmax = 2-3 h T1/2 = 10-12h Liaison aux protéines : 60% Université de Namur

80 Zyban° (bupropion) une aide au sevrage nicotinique
Lobéline : Nicotine : gommes (Nicorette°) spray (Nicorette°) système transdermique (Nicotinell°, Niquitin°) Antidépresseurs : Aurorix°, Floxifral° chez patients susceptibles de dépression Anxiolytiques : Valium°, Buspar° chez les fumeurs très anxieux Université de Namur

81 Zyban° : 150 mg comprimés PL
Agirait en inhibant la recapture de de la dopamine et noradrénaline atténue les symptomes du sevrage : irritabilité, nervosité... Autre étude : patch / semaine moins efficace que Zyban Zyban + patch effet bénéfique non-significatif Université de Namur

82 Zyban° : 150 mg comprimés PL
Posologie : 150 mg/ jour pendant 3 jours puis mg/jour pendant 7-9 semaines Contre-indication : antécédent épileptique boulimie, anorexie cirrhose hépatique Effets indésirables : convulsions, fièvre, insomnie, constipation, nausées, vomissements, sécheresse buccale éruption cutanée, dysgueusie 8H entre deux prises Fixer une date d ’arrêt entre 1° et 2° semaine Université de Namur

83 Zyban° : 150 mg comprimés PL
Interactions : IMAO (deux semaines minimum entre les traitements) lévodopa (augmentation des effets indésirables du bupropion) Tegretol° réduit fortement l ’AUC du bupropion (85%) inhibe le CYP 2D6 potentialise très fortement le Pertofran° Grossesse et allaitement : passage dans le lait maternel déconseillé durant la grossesse Pharmacocinétique métabolites actifs formés par CYP 2B6 T1/2 = 20h 8H entre deux prises Fixer une date d ’arrêt entre 1° et 2° semaine Université de Namur

84 Tavanic° (levofloxacine), une nouvelle quinolone
Inhibition de la DNA gyrase bactérienne la réplication ne peut donc avoir lieu. I => gram- et voies urinaires inférieures II Université de Namur

85 Tavanic° (levofloxacine) : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Indications : pneumonie bronchite chronique sinusite Posologie adulte per os ou perfusion iv lente 250 mg 1 x /jour à 500 mg 2 x/ jour réduction en cas d ’insuffisance rénale maximum 14 jours de traitement Spectres : gram - : entérobactéries, Legionella pneumophile, Haemophilus infl, Ps Aerug gram + : streptococus pneum., staphylo aureus Mycobactéries , Chlamidya Université de Namur

86 Tavanic° : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Effets secondaires : troubles gastro-instestinaux allergies arthralgies, tendinites (rupture du tendon d ’Achille) céphalées, vertiges tachycardie, hypotension (iv) Contre-indications : hypersensibilité aux quinolones (allergie, arthralgie...) épileptiques enfants < 18 ans Contre indication: Atteinte du cartilage chez l ’animal en croissance Université de Namur

87 Tavanic° : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Interactions : sels de Fe, d ’Al et de Mg réduisent la résorption cimétidine (Tagamet°) réduit la clairance de 25% allongement du t1/2 de la ciclosporine (Sandimmun°) Grossesse et allaitement : contre-indiqué en raison du risque d ’atteinte du cartilage articulaire Pharmacocinétique : T1/2 = 6-8 h, liaison aux protéines : 30-40% Peu métabolisé, excrété par voie rénale essentiellement Université de Namur

88 L ’atovaquone (in Malarone°) dans la lutte contre la malaria
1 million de décès par an réchauffement de la planète => extension des zones atteintes injection de sporozoites par un anophèle migration vers le foie prolifération et transformation en mérozoite libération dans le sang infestation de globules, éclatement de globules transformation en gamétocytes mâles et femelles prélèvement par le moustique fécondation, => oocytes, sporozoites stockage dans les glandes salivaires Université de Namur

89 Prophylaxie de la malaria
Moustiquaires, repellents : Nivaquine° (chloroquine) : 300 mg/sem. de 1 semaine avant à 1 mois après le séjour Lariam° (mefloquine) : 250 mg/sem. de 2 semaines avant à 1 mois après le séjour Halfan° (halofantrine) : 250 mg/sem. de 1 semaine avant à 1 mois après le séjour Université de Namur

90 Prophylaxie de la malaria
Paludrine° (proguanil) en association avec la chloroquine 200 mg/jour jusqu ’à 1 mois après le retour prodrogue du cycloguanil inhibe la synthèse des pyrimidines et donc des ac. nucléiques Malarone° (proguanil 100 mg + atovaquone 250 mg) naphtoquinone agissant aussi sur les mitochondries traitement de la crise dans les zones de résistance aux autres antimalariques traitement prophylactique (non retenu à l ’enregistrement) Atovaquone : naphtoquinone de structure proche de celle du coenzyme Q10 Université de Namur

91 Malarone°: proguanil 100 mg et atovaquone 250 mg, comprimés
Posologie : (aux repas et à heure fixe) adulte et enfant > 40 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 30 à 40 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 20 à 30 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 10 à 20 kg : co 1x/jour pendant 3 jours Effets indésirables, contre indications : céphalées, nausées, vomissements, diarrhées fièvre, insomnies, rash cutané Le proguanil étant secrété dans le lait maternel, il est déconseillé Université de Namur

92 Tavanic° (levofloxacine), une nouvelle quinolone
Inhibition de la DNA gyrase bactérienne la réplication ne peut donc avoir lieu. I => gram- et voies urinaires inférieures II Université de Namur

93 Tavanic° (levofloxacine) : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Indications : pneumonie bronchite chronique sinusite Posologie adulte per os ou perfusion iv lente 250 mg 1 x /jour à 500 mg 2 x/ jour réduction en cas d ’insuffisance rénale maximum 14 jours de traitement Spectres : gram - : entérobactéries, Legionella pneumophile, Haemophilus infl, Ps Aerug gram + : streptococus pneum., staphylo aureus Mycobactéries , Chlamidya Université de Namur

94 Tavanic° : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Effets secondaires : troubles gastro-instestinaux allergies arthralgies, tendinites (rupture du tendon d ’Achille) céphalées, vertiges tachycardie, hypotension (iv) Contre-indications : hypersensibilité aux quinolones (allergie, arthralgie...) épileptiques enfants < 18 ans Contre indication: Atteinte du cartilage chez l ’animal en croissance Université de Namur

95 Tavanic° : 250 mg co. sec. et 500 mg/100 ml iv
Interactions : sels de Fe, d ’Al et de Mg réduisent la résorption cimétidine (Tagamet°) réduit la clairance de 25% allongement du t1/2 de la ciclosporine (Sandimmun°) Grossesse et allaitement : contre-indiqué en raison du risque d ’atteinte du cartilage articulaire Pharmacocinétique : T1/2 = 6-8 h, liaison aux protéines : 30-40% Peu métabolisé, excrété par voie rénale essentiellement Université de Namur

96 L ’atovaquone (in Malarone°) dans la lutte contre la malaria
1 million de décès par an réchauffement de la planète => extension des zones atteintes injection de sporozoites par un anophèle migration vers le foie prolifération et transformation en mérozoite libération dans le sang infestation de globules, éclatement de globules transformation en gamétocytes mâles et femelles prélèvement par le moustique fécondation, => oocytes, sporozoites stockage dans les glandes salivaires Université de Namur

97 Prophylaxie de la malaria
Moustiquaires, repellents : Nivaquine° (chloroquine) : 300 mg/sem. de 1 semaine avant à 1 mois après le séjour Lariam° (mefloquine) : 250 mg/sem. de 2 semaines avant à 1 mois après le séjour Halfan° (halofantrine) : 250 mg/sem. de 1 semaine avant à 1 mois après le séjour Université de Namur

98 Prophylaxie de la malaria
Paludrine° (proguanil) en association avec la chloroquine 200 mg/jour jusqu ’à 1 mois après le retour prodrogue du cycloguanil inhibe la synthèse des pyrimidines et donc des ac. nucléiques Malarone° (proguanil 100 mg + atovaquone 250 mg) naphtoquinone agissant aussi sur les mitochondries traitement de la crise dans les zones de résistance aux autres antimalariques traitement prophylactique (non retenu à l ’enregistrement) Atovaquone : naphtoquinone de structure proche de celle du coenzyme Q10 Université de Namur

99 Malarone°: proguanil 100 mg et atovaquone 250 mg, comprimés
Posologie : (aux repas et à heure fixe) adulte et enfant > 40 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 30 à 40 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 20 à 30 kg : co 1x/jour pendant 3 jours enfants de 10 à 20 kg : co 1x/jour pendant 3 jours Effets indésirables, contre indications : céphalées, nausées, vomissements, diarrhées fièvre, insomnies, rash cutané Le proguanil étant secrété dans le lait maternel, il est déconseillé Université de Namur

100 Relenza° (zanamivir) et le traitement de la grippe
Infection virale due à Orthomyxovirus influenzae A, B, C Virus à ARN La surface externe possède des glycoprotéines antigéniques hémagglutinine (H0 - H3) neuraminidase (N1 - N2) neuraminidase intervient dans la libération des virions Relenza° = inhibiteur de la neuraminidase glycoprotéines sont la source des vaccins Relenza, le plus vieux des nouveaux médicaments 2000 car sorti en janvier 2000 Université de Namur

101 Relenza° (zanamivir) :5 mg rotadisk
Indication : influenza A et B chez adulte et enfant > 12 ans Posologie 2 inhalations 2x/jour pendant 5 jours soit 20mg/jour le traitement doit être instauré dans les 48 h administration des autres aérosols avant le Relenza° Effets indésirables indistinguables de ceux de la maladie bronchospasmes observés chez asthmatiques et BPCO résistance possible le Relenza réduit de h la durée de la grippe et la sévérité des symptomes Université de Namur

102 Relenza° (zanamivir) : 5 mg rotadisk
Grossesse et allaitement excrété dans le lait chez l ’animal innocuité non-établie Pharmacocinétique 8-20% de la dose se dépose dans les poumons 80% de la dose se dépose dans l ’oropharynx, puis passe dans le tractus GI Biodisponibilité < 5% Non-métabolisé, excrété par voie urinaire T1/2 = heures le Relenza réduit de h la durée de la grippe et la sévérité des symptomes Université de Namur

103 Adultes et enfants vivant avec le VIH/SIDA Estimations début 2001
Ziagen° (abacavir) et Stocrin° (efavirenz) deux nouveaux anti-rétroviraux Adultes et enfants vivant avec le VIH/SIDA Estimations début 2001 25,3 millions 5,8 millions 15 000 1,4 million Europe occidentale Afrique subsaharienne Europe orientale & Asie centrale Asie du Sud & du Sud-Est Australie & Nouvelle-Zélande Amérique du Nord Caraïbes Amérique latine Asie de l’Est & Pacifique Afrique du Nord & Moyen-Orient Total : 36,1 millions Université de Namur

104 Environ 15 000 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2000
Ziagen° (abacavir) et Stocrin° (efavirenz) deux nouveaux anti-rétroviraux Environ nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2000 Plus de 95% dans les pays en voie de développement Environ cas chez des enfants de moins de 15 ans Environ cas chez l’adulte (15–49 ans), dont: 47% chez la femme plus de 50% chez les 15–24 ans Université de Namur

105 Université de Namur

106 Anti-rétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Videx°, Epivir°, Zerit°, Hivid°, Retrovir°, Ziagen° Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase Viramune°, Stocrin° Inhibiteurs de la protéase Crixivan°, Viracept, Norvir°, Invirase° Le proguanil étant secrété dans le lait maternel, il est déconseillé Université de Namur

107 Le Ziagen°, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
Résistance apparaît lentement Résistance croisée avec Videx, Epivir et Hivid Sensibilité conservée avec Zerit, Retrovir Pas de résistance croisée avec NNRTI Université de Namur

108 Ziagen° : mg, comprimés Indication traitement en association de malades infectés par le VIH Posologie mg 2x/jour aux repas ou en dehors Contre-indications insuffisance hépatique modérée ou grave insuffisance rénale terminale Interactions inducteurs (rifampicine…) augmentent légèrement AUC alcool augmente l ’AUC de 40% sans conséquences Université de Namur

109 Ziagen : 300 mg, comprimés Effets indésirables
hypersensibilité (3%) durant les 6 premières semaines nausées, vomissements, diarrhées anorexie, fatigue, fièvre acidose lactique, hépatomégalie Grossesse et allaitement tératogène, embryotoxique chez l ’animal excrété dans le lait chez l’animal risque de contamination Effets indésirables ; hypersensibilité = fièvre, réaction cutanée => mort dans certains cas 5.2% chez enfants => pas administré chez enfants Si réaction, arrêt immédiat et administration future proscrite acidose lactique parfois mortelle Pharmacocinétique :T1/2 = 1.5 h Tmax = 1.5 Excrétion urinaire Liaison aux protéines = 50% Université de Namur

110 Stocrin : 200 mg, capsules Indications traitement en association de malades infectés par le VIH (adultes et enfants > 3 ans) Posologie adulte : 600 mg 1x/jour au repas ou en dehors enfant (3-17 ans) : mg 1x/jour selon le poids prise conseillée au coucher Résistance croisée avec Viramune° probabilité très faible avec les antiprotéases et NRTI Association avec médicament jamais utilisé Peu de données dans le cas de stades avancés de la maladie (CD4 < 50 mm3) Université de Namur

111 Stocrin : 200 mg, capsules Effets indésirables Contre-indications
éruptions cutanées modérées à sévères vertiges, somnolence, fatigue, réactions psychotiques (délire….) nausées, diarrhées élévation du cholestérol, des transaminases => monitoring Contre-indications insuffisance hépatique sévère Université de Namur

112 Stocrin : 200 mg, capsules Interactions Pharmacocinétique
augmente l ’AUC du Viracept°, Triludan°, Prépulsid°, Halcion° diminue l ’AUC de Crixivan° et Invirase° diminue l ’AUC (-40%) de clarithromycine (Biclar°, Maclar°…) effets secondaires accrus avec le Norvir° pas d ’interaction avec l ’érythromycine, l ’azithromycine augmentation de la posologie à 800 mg/j avec la Rifadine° Pharmacocinétique repas riche en graisses augmente de 50% la biodisponibilité T1/2 = 50 h Tmax = 3-5 h liaison aux protéines = 99% Grossesse et allaitement : tératogène chez l ’animal passe dans le lait maternel Excrétion urinaire Université de Namur

113 Le Mabthera (rituximab), un anticorps contre les lymphomes
Lymphomes de Hodgkin (1400/an en GB) Lymphomes non-Hodgkin (NHL) (8000/an en GB) NHL « low grade » ou indolent division cellulaire lente NHL « high grade » division cellulaire rapide et évolution rapide Type hodgkin si présence de « Reed-Sternberg cell » hommes plus atteints que les femmes lymphocytes prolifèrent Université de Namur

114 Les lymphomes non-Hodgkin
Stade I = un groupe de nodules d’un côté du diaphragme Stade II = plusieurs groupes de nodules du même côté Stade III = les deux côtés du diaphragmes sont affectés Stade IV = nodules dans d’autres organes Type A = fièvre, perte de poids et sueurs nocturnes Type B = autres cas Université de Namur

115 Thérapie des NHL Radiothérapie
Chimiothérapie (réponse complète 25-85% des cas) thérapie combinée : cyclophosphamide + doxorubicine + vincristine + prednisone monothérapie : fludarabine (Fludara°) immunothérapie : interféron a (Intron°, Roferon°) Thérapie combinée = thérapie CHOP fludarabine = adénine +aarabinose fluoré Université de Namur

116 Le Mabthera (rituximab), un antitumoral monoclonal
Vg 1 = souris = humain Vk Ck Cg 1 V = variable C = constant k = chaine légère g = chaine lourde Cmax = 10.6 UI/l au terme des 5 jours de traitement Université de Namur

117 Le Mabthera (rituximab), un antitumoral monoclonal
Mécanisme d’action : récepteur CD20 exprimé sur 95% des lymphocytes B fixation sur récepteur transmembranaire CD20 lyse des lymphocytes B antigène absent des cellules souches hématopoïétiques CD20 est une phosphoprotéine glycosylée exprimée sur 95% des lymphocytes intervention du complément (Cq) Université de Namur

118 Mabthera :100 mg/10 ml pour perfusion iv
Indications NHL stade III et IV chimiorésistant ou après deuxième rechute Posologie 375 mg/m2/semaine en iv durant 4 semaines Première perfusion : 50 mg/h en 30 min, puis paliers de 50 mg/h Perfusions suivantes : 100 mg/h , puis paliers de 100 mg/h Palier toutes les 30 minutes maximum 400 mg/heure FRIGO Université de Namur

119 Calcul de la surface corporelle
S = W0,425 x H0,725 x 71, S = surface corporelle en m2 W = poids en kg H = taille en cm Exemple : adulte pesant 93 kg et mesurant 188 cm = 2,20 m2 Université de Namur

120 Mabthera :100 mg/10 ml pour perfusion iv
Effets indésirables syndrome pseudo-grippal 50-87% (fièvre, frissons, asthénie....) rares troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) infections moins fréquentes qu’avec la chimiothérapie classique hypotension, bronchospasme réversibles Précautions monitoring de la formule sanguine si plaquettes < /ml ou neutrophiles < 1,5.106/ml FRIGO Université de Namur

121 Mabthera :100 mg/10 ml pour perfusion iv
Interactions aucune interaction médicamenteuse relevée aucune toxicité cumulative avec la thérapie combinée Pharmacocinétique T1/2 = 68 h Cmax = 238 µg/l clairance = 46 ml/h après 375 mg/m2 le rituximab reste détectable pendant 3-6 mois Grossesse et allaitement risque de déplétion foetale en lymphocytes B évaluer le rapport bénéfice/risque FRIGO Université de Namur

122 Proleukin (aldesleukine), une interleukine (IL-2) anti-tumorale
IL-1, IL-6 TNF-g ,IL-2, IL-4, IL-6 macrophages LAK NK cytotoxicité IL-2 Lymphocyte T helper IL-2 = glycoprotéine de 15 kDa activation par cytokines de cellules cytotoxiques : LAK lymphokines activated killer NK (natural killer) Université de Namur

123 Proleukin : 1 mg (18.106 UI), lyophylisat
IL-2 recombinante non-glycosylée avec Ser125 et AlaN Indications cancer du rein métastasé : réponse = 25% rémission complète = 5% mélanome malin : réponse = 13% rémission complète = 2,5% IFN-a => 36% => 7% Posologie 1 mg/m2 en 24 h pendant 5 jours (iv), arrêt 7 jours, puis répétition du traitement 0,5 mg/m2/12 h pendant 2 jours (sc)puis entretien durant 6 semaines. thérapie : rein : répons = 25% rémission complète = 5% mélanome = 13% rémission complète = 2.5% + IFN-a => 36% et 7% FRIGO U.H. Université de Namur

124 Proleukin : 1 mg (18.106 UI), lyophylisat
Pharmacocinétique après perfusion iv : Cmax = 40 UI/l après h. T1/2 bi-phasique : a = 13 min et b = 85 min élimination rénale (clairance 7,2-16,1 l/h) métabolisation au niveau des tubules rénaux Contre-indications insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère maladies coronariennes Cmax = 10.6 UI/l au terme des 5 jours de traitement U.H. FRIGO Université de Namur

125 Proleukin : 1 mg (18.106 UI), lyophylisat
Effets indésirables parfois sévères mais rapidement réversibles syndrome perméabilité capillaire avec hypotension, gain de poids et insuffisance rénale aiguë syndrome pseudo-grippal, nausées et vomissements (70%) désordres neurologiques (70%), endocriniens (20%), hématologiques (20-80%), dermatologiques (40%).... choc septique (25%) Interactions aucune étude n ’a été réalisée sur les interactions éventuelles Cmax = 10.6 UI/l au terme des 5 jours de traitement Université de Namur

126 Le Stimulect (basiliximab), un nouvel immunosuppresseur
Greffe Activation des lymphocytes T Production d ’IL-2 Stimulect° - Prolifération des lymphocytes T 30-50% de rejet dans greffe de rein au terme de première année si un HLA différent au moins, avec réduction de survie à 5 ans THERAPIE = Bithérapie : ciclosporine + corticoïdes Trithérapie : ciclosporine + corticoïdes + azathioprine (Imuran) = prodrogue de la 6SH-purine -> toxicité hématologioque et hépatique MECANISME Le Stimulect antagonise les recepteurs IL-2 des T-cell totalement si [ ] sérique mg/ml Rejet du greffon Université de Namur

127 Le Stimulect (basiliximab), un anticorps chimérique
Vg 1 = souris = humain Vk Ck Cg 1 V = variable C = constant k = chaine légère g = chaine lourde Université de Namur

128 Stimulect : 20 mg, lyophilysat, iv
FRIGO Stimulect : 20 mg, lyophilysat, iv Posologie 20 mg/30 min à t = -2 h, puis 20 mg à t = 96 h associé à la bithérapie, diminution du rejet (-30%) Pharmacocinétique T1/2 = 13,4 jours chez l ’adulte Cmax = mg après une iv de mg. U.H. IV avant et après la greffe Université de Namur

129 Stimulect : 20 mg, lyophilysat, iv
FRIGO Stimulect : 20 mg, lyophilysat, iv Contre-indications et interactions hypersensibilité aux protéines murines aucune interaction connue Effets indésirables fréquences des infections similaire au placebo pas de syndrome de libération de cytokines (fièvre, frissons....) Grossesse et allaitement aucune étude mais risque de passage dans le lait maternel U.H. Université de Namur

130 Infergen (interféron alfacon-1), un nouvel interféron alpha (IFN-a)
Cytokines naturelles de nature protéiques Activation des tyrosines kinases Expression de gènes IFN-sensibles Synthèse de protéines Leur structure primaire est différente et leur profil d ’activité aussi Activité antivirales, antiprolifératives, immunomodulatrices Université de Namur

131 Les interférons disponibles :
Interférons a interféron a-2a (Roféron A°) interféron a-2b (Intron A°) Interférons b interféron b-1a (Avonex°, Rebif°) interféron rHu b-1b (Betaferon°) Interféron g interféron rHu g-1b (Immukine°) affections hématologiques malignes, déficience immunitaire, et hépatites chroniques B et C réduction de la gravité et de la fréquence des poussées de la sclérose en plaques 25 a répertoriés dont 15 IFN humain risques d’infection lié à la granulomatose chronique Université de Namur

132 Infergen : 9 µg/0.3 ml, injectable s.c., un interféron a recombinant
Protéine (166 AA) contenant une séquence consensus (85 AA) de 14 IFNa humains Indication : traitement de l ’hépatite C Posologie : 3 x 9µg/semaine durant un an Pharmacocinétique : taux plasmatique trop faible FRIGO Provient de E. Coli 48H minimum entre deux injections adulte uniquement - aucune info chez l ’enfant si pas de réponse après 3-4 mois => arret du traitement biodisponibilité de 100% en sc. T1/2 = 3.4 heures chez le singe Université de Namur

133 Infergen : 9 µg/0.3 ml, injectable s.c., un interféron a recombinant
Contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie, de dépression sévère, de décompensation hépatique ou rénale, cardiopathie.... sous immunosuppresseurs sensibles à ce type de produit Interactions aucune interaction formelle relevée dépression possible du système P450 FRIGO Université de Namur

134 Infergen : 9 µg/0.3 ml, injectable s.c., un interféron a recombinant
Effets indésirables très nombreux fièvre, migraines, myalgies, fatigue... atteintes sanguines, cardio-vasculaires, centrales , métaboliques Précautions conduite de véhicules en cas de somnolence, dépression ajustement de la posologie si changement de type d ’IFN Grossesse effet abortif à dose élevée chez l ’animal contraception si un des deux partenaires est sous traitement rapport bénéfice/risque FRIGO Université de Namur

135 Estrasine (inhibiteur C1) dans le traitement de l’œdème angioneurotique
Ag-Ac C1 Système du complément est une cascade d ’une vingtaine de protéines sériques. Il y a fixation au fragment constant de Ig du complexe Ab-Ac Université de Namur

136 Estrasine (inhibiteur C1) dans le traitement de l’œdème angioneurotique
Ag-Ac C1q C1r C1s Université de Namur

137 Estrasine (inhibiteur C1) dans le traitement de l’œdème angioneurotique
Ag-Ac C1q C1r C1s C1r* Université de Namur

138 Phagocytose et lyse d’antigènes figurés (bactéries, virus...)
Estrasine (inhibiteur C1) dans le traitement de l’œdème angioneurotique Ag-Ac C1q C1r C1s C1r* C1s* Phagocytose et lyse d’antigènes figurés (bactéries, virus...) Inhibiteur C1 Glycoprotéine hépatique (a2-globuline de 478 AA) cet inhibiteur agit aussi sur la voie intrinseque de la coagulation Université de Namur

139 Déficience en inhibiteur C1
Type I : déficit génétique autosomique dominant détection vers ans taux sérique de C1q normal Type II : déficience acquise présente chez l ’adulte taux sérique de C1q insuffisant Œdème douleurs au niveau abdomen et larynx Maladie de Quinck Oedème angioneurotique spontané ou déclenché (émotion, traumatisme) Université de Namur

140 Esterasine 500 UP/10 ml ou 1000 UP/20 ml, lyophilysat
a2-globuline (478 AA) isolée du plasma humain dosage du C1-inhibiteur par immunoessai Posologie administration intra-veineuse nombre UP = poids (kg) x augmentation (%) x 0,5 poussée aiguë UP (enfant ou adultes) Pharmacocinétique prophylaxie : T1/2 = 55,7 h crise : T1/2 = 29,5 h FRIGO Une UP augmente le taux de C1 inhibiteur de 2% par kilo. En préopératoire (dentaires...., au moins 50% de C1-inhibiteur Université de Namur

141 Esterasine 500 UP/10 ml ou 1000 UP/20 ml, lyophilysat
Contre-indications et interactions aucune à ce jour Effets indésirables hypersensibilité (urticaire, nausée, dyspnée, hypotension, choc...) risques liés aux produits plasmatiques humains (hépatite, VIH...) Grossesse et allaitement innocuité non établie FRIGO Université de Namur

142 Cystagon° (mercaptamine)
Cystinose maladie héréditaire de surcharge lysosomiale en cystéine cristallisation dans la cornée, la moelle, les ganglions, les leucocytes, les reins concentrations plasmatique et urinaire normales Cystinose néphropathique dysfonctionnement tubulaire rachitisme, acidose, polyurie, acidose métabolique glycosurie mort avant 10 ans par insuffisance rénale ou infection récurrente formation d ’un dimère(cystine) qui cristallise. Université de Namur

143 Cystagon° : 50 mg, capsules
U.H. Indication cystinose néphropathique forme un disulfure mixte avec la cystéine excrété par le lysosome antidote de l ’intoxication par le paracétamol Posologie < 12 ans 1.3 g/m2 soit environ 50 mg 4x/jour > 12 ans 0.5 g 4x/jour maintenir la cystine leucocytaire à : 1 nmol d ’hémicystine/mg prot. Université de Namur

144 Cystagon°: 50 mg, capsules
U.H. Effets secondaires nausées, vomissements, diarrhées, anorexie, fièvre, éruptions somnolence, céphalées anémie, leucopénie => monitoring mauvaise odeur (haleine, corps) Contre-indication hypersensibilité à la pénicillamine ou à la mercaptamine Grossesse et allaitement Embryotoxique chez l ’animal Perturbe l ’allaitement chez l ’animal Université de Namur

145 Azopt° (brinzolamide), un collyre dans le traitement du glaucome
augmentation de la pression intraoculaire associée à une dégradation du nerf optique et à une dégradation du champs visuel Contenu de la chambre antérieure en humeur aqueuse = 250 µl Production : µl/min par les process ciliaires mouvement de la chambre postérieure vers la chambre antérieure drainage de la chambre antérieure par le canal de Schlemm et par le trabeculum Université de Namur

146 Azopt° (brinzolamide), un collyre dans le traitement du glaucome
Glaucome à angle fermé augmentation de la pression intraoculaire ad 90 mm Hg inhibiteur de l ’anhydrase carbonique systémique urgence chirurgicale Obturation brutale du trabeculum douleurs très vives baisse d ’acuité Facteurs : femmes > hommes stress hypermétropie mydriatiques Université de Namur

147 Azopt° (brinzolamide), un nouvel inhibiteur de l ’anhydrase carbonique
Glaucome à angle ouvert augmentation lente ad mmHg perte de la perméabilité du trabeculum cécité après ans Obstruction progressive du trabéculum progressif asymptomatique Facteurs : > 40 ans noirs > blancs myopie, diabète, corticoides support de la GPAO Université de Namur

148 Azopt° (brinzolamide), un nouvel inhibiteur de l ’anhydrase carbonique
Traitement b-bloquants : Betptic°, Carteol°, Beta-Ophtiole°, Timoptol°…. cholinomimétiques : Isopto-Carbachol°, Pilocarpine Minims°…. a-sympathicomimétiques : Alphagan°, Iopidine°, Propine° dérivés des prostaglandines : Xalatan° inhibiteurs de CA : Trusopt°, Azopt° (brinzolamide), Diamox° B-bloquants, cholinomimétiques et anticholinestérasique, alpha adrénergiques diminuent la tension intraoculaire B-bloquants : 1-2 x : jour mais risque de bronchospasme et de tachycardie diminuent la production de l ’humeur aqueuse cholinomimétiques : troubles de l ’accomodation visuelle alpha mimétiques : Iopidine => allergisante latanaprost : coloration plus foncée de l ’iris à long terme favorise l ’écoulement de l ’humeur aqueuse inhibiteurs de CA => diminution de la synthèse de HCO3 => réduction du transport de Na et HCO3 => réduction du transport de l ’eau => diminution de la tension Université de Namur

149 Azopt° (brinzolamide) : suspension oculaire 1%
Indication traitement de l ’hypertension intra-oculaire traitement du glaucome à angle ouvert association éventuelle aux b-bloquants Posologie 1 goutte 2-3 x/jour 5 minutes d ’intervalle entre deux collyres B-bloquants, cholinomimétiques et anticholinestérasique, alpha adrénergiques diminuent la tension intraoculaire B-bloquants : 1-2 x : jour mais risque de bronchospasme et de tachycardie cholinomimétiques : troubles de l ’accomodation visuelle alpha mimétiques : Iopidine => allergisante latanaprost : coloration plus foncée de l ’iris à long terme inhibiteurs de CA => diminution de la synthèse de HCO3 => réduction du transport de Na et HCO3 => réduction du transport de l ’eau => diminution de la tension Université de Namur

150 Azopt° (brinzolamide) : suspension oculaire 1%
Effets indésirables vision trouble, picotements, larmoiement…. goût amer, céphalées, nausées sécheresse buccale hypersensibilité modification de l ’hydratation cornéenne contient du chlorure de benzalkonium acidose métabolique possible Hydratation cornéenne et Chlorure de BZK => contre indiqué avec lentilles Université de Namur

151 Azopt° (brinzolamide) : suspension oculaire 1%
Contre indications hypersensibilité aux sulfamides (Trusopt°, Diamox°, anti-bactériens) insuffisance rénale sévère acidose hyperchlorémique Interactions pas d ’interaction avec le timolol Hydratation cornéenne et Chlorure de BZK => contre indiqué avec lentilles Université de Namur

152 Azopt° (brinzolamide) : suspension oculaire 1%
Grossesse et allaitement tératogène chez l ’animal excrété dans le lait chez l ’animal Pharmacocinétique résorption systémique liaison aux protéines = 60% excrétion urinaire (60% de la forme inchangée) métabolite déséthylé actif Hydratation cornéenne et Chlorure de BZK => contre indiqué avec lentilles Université de Namur

153 Agents de diagnostic Résonance magnétique nucléaire Radiodiagnostic
Prohance° (gadotéridol) Teslascan° (mangafodipir) : mg/50 ml Radiodiagnostic Visipaque° (iodixanol) Visipaque soit 550 mg/ml (50, 100 ml) Visipaque soit 652 mg/ml (50, 100, 200 ml) Prohance : chélate du gadolinium, pour RMN a distribution extracellulaire Visipaque = produit hexaiodé, non ionique, soluble dans l ’eau Université de Namur

154 http://www.sspf.be http://www.fundp.ac.be/sciences/pharmacy.htm
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