Enseignement complémentaire EC7 TRACEURS RADIOPHARMACEUTIQUES: APPLICATIONS EN MEDECINE NUCLEAIRE Caroline Grangeon Radiopharmacien Service de Médecine.

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1 Enseignement complémentaire EC7 TRACEURS RADIOPHARMACEUTIQUES: APPLICATIONS EN MEDECINE NUCLEAIRE Caroline Grangeon Radiopharmacien Service de Médecine Nucléaire

2 PLAN Introduction Qu’est ce qu’un traceur radioactif? Classification des radiotraceurs Spécificités des traceurs radioactifs Principaux radiotraceurs et leurs applications

3 INTRODUCTION (1) Médecine Nucléaire Spécialité d’imagerie médicale fonctionnelle Utilisation des radiopharmaceutiques Diagnostique: scintigraphie (90%) Thérapeutique: radiothérapie métabolique (10%)

4 INTRODUCTION (2) L’imagerie fonctionnelle vise à étudier des processus physiologiques: perfusion d’un organe, phénomènes de transit, activité métabolique… Elle peut permettre une caractérisation tissulaire : expression de récepteurs… Complémentaire à l’imagerie anatomique (TDM, IRM, échographie US)

5 INTRODUCTION (3) Administration au patient d’un radiopharmaceutique (RP) émetteur  (ou  +), spécifique de l’organe-cible (substrat d’une voie métabolique propre à cet organe). Fixation du RP sur l’organe-cible qui devient émetteur  (ou  +). Détection du rayonnement par une gamma-caméra (ou une caméra à positons).  Image de la distribution du RP dans l’organisme.

6 INTRODUCTION (4) Image scintigraphique: Contraste entre l’organe (la région d’intérêt) où s’est concentré le traceur radioactif et l’environnement (bruit de fond). Le traceur peut se distribuer physiologiquement dans d’autres organes non étudiés.

7 INTRODUCTION (5)

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9 INTRODUCTION (6) Rappels RadiopharmaceutiqueVisée Scintigraphie - Émetteur de rayonnement à fort pouvoir pénétrant - Distribution élective Renseignements morphologie et fonctionnement organe exploré (détection) Radiothérapie métabolique - Émetteur de rayonnement peu pénétrant, très irradiant localement - concentration élective Irradiation ciblée tissus ou organes (curatif, palliatif)

10 PLAN Introduction Qu’est ce qu’un traceur radioactif? Classification des traceurs Spécificités des traceurs radioactifs Principaux radiotraceurs et leurs applications

11 Notion de traceur Définition Agent chimique ou physique introduit à l’état de « trace » (µg) permettant de suivre une fonction physiologique Médecine Nucléaire Utilisation de traceur radioactifs Traceurs: médicaments radiopharmaceutiques Pas d’activité pharmacodynamique Marquage avec des radionucléides

12 Qu’est ce qu’un traceur radioactif? (1) Traceur Atome radioactif émetteur rayonnement gamma ou bêta plus Atome radioactif (marqueur) lié à un vecteur Vecteur Nécessité d’un radiomarquage du vecteur

13 Qu’est ce qu’un traceur radioactif? (2) Vecteur Molécule froide (non radioactive) possédant une propriété biologique particulière Propriété déterminant: L’organe que l’on va étudier Au sein de cet organe quelle fonction va être analysée  Vecteur: molécule, hormone, anticorps, particules Marqueur Atome radioactif Émission d’un rayonnement détectable à l’extérieur du patient

14 Qu’est ce qu’un traceur radioactif? (3) Principe Administration du traceur Détection de sa répartition grâce au rayonnement Étude de son devenir dans l’organisme : suivi de son métabolisme Fonction d’un radiotraceur = témoin d’un phénomène biologique

15 Critères de choix des radiotraceurs (1) Chimiques Doit être stable dans le sang (+++IV) Doit pouvoir être délivré aux tissus cibles (passage membrane cellulaire, BHE) L’adjonction du marqueur radioactif ne doit pas modifier les propriétés du substrat Liaison entre vecteur et marqueur doit être forte (stabilité thermodynamique) Le traceur doit rester fixé à sa cible après l’avoir rencontré alors que le traceur non fixé doit être rapidement éliminé (qualité images)

16 Critères de choix des radiotraceurs (2) Physiques Nature du rayonnement émis Détectable et non nocif Période effective Suffisamment longue pour permettre l’imagerie Suffisamment courte pour la radioprotection

17 PLAN Introduction Qu’est ce qu’un traceur radioactif? Classification des radiotraceurs Spécificités des radiotraceurs Principaux radiotraceurs et leurs applications

18 Classification (1) Traceurs statiques Fixation stable au niveau de l’organe (durant l’examen) Traceurs dynamiques Fixation évolue au cours du temps de manière +/- rapide Étude d’une fonction dynamique d’un organe

19 Classification (2) Émetteurs de photons gamma ( 99m Tc) Émetteurs de positons ( 18 F)

20 Classification (3) Multiples investigations fonctionnelles possibles Perfusion Métabolisme Synthèse des protéines Imagerie des récepteurs… Applications à tous les organes

21 PLAN Introduction Qu’est ce qu’un traceur radioactif? Classification des radiotraceurs Spécificités des traceurs radioactifs Principaux radiotraceurs et leurs applications

22 Spécificités des radiotraceurs (1) Production des radionucléides : artificiels Réacteurs nucléaires (activation neutronique) Cyclotrons (accélérateur de particules) Générateurs Association à des substances vectrices Différentes techniques de marquage

23 Spécificités des radiotraceurs (2) Caractéristiques physiques Logistique: pas de stock possible des radioéléments (problématique lors de l’annulation d’un patient ou de production non conforme) Règles de radioprotection, déchets Mdts radiopharmaceutiques (MRP) Nécessité d’une structure: radiopharmacie Personnel qualifié Double statut

24 Spécificités des radiotraceurs (3) Radiopharmacie Activité de pharmacie hospitalière relative aux MRP Approvisionnement, préparation, contrôle, dispensation, gestion…. Préparation Locaux, équipements et matériels spécifiques

25 Spécificités des radiotraceurs (4) Médicaments radiopharmaceutiques Spécialités prêtes à l’emploi Préparations in situ + Trousse Précurseur Radionucléide fils Générateur Radionucléide père marquage ou Préparation NB: Cas particulier: marquage cellulaire

26 Vecteur: Trousses

27 Générateur 99 Mo/ 99m Tc

28 Spécificités des radiotraceurs (5) Réactions de marquage Stratégie différente suivant que l’on marque les petites ou des grosses molécules Liaisons Liaison covalente (liaison simple): 123 I Complexation (plusieurs liaisons): 99m Tc, 111 In

29 Spécificités des radiotraceurs (6) Réalisation Conditions de pH, température bien définies Peuvent nécessiter des phases de chauffage, d’agitation…

30 Illustration d’un marquage au 99m Tc (1) Toutes les opérations doivent être réalisées dans une enceinte blindée, ventilée en dépression

31 Illustration d’un marquage au 99m Tc (2) Placer le flacon de la trousse dans une protection plombée Injecter aseptiquement le 99m Tc dans le flacon Sans enlever l’aiguille, réaspirer un volume d’air équivalent au volume d’éluat injecté

32 Illustration d’un marquage au 99m Tc (3) Agiter le flacon par retournements au moyen d’une pince Mettre à chauffer 10 min, 100 °C Mesurer l’activité à l’activimètre

33 Cas particulier des traceurs émetteurs de positons (TEP) (1) Période courte Délais de livraison courts Cyclotron à proximité du service Rapidité de synthèse Conséquences Impact des retards (patient, livraison), panne de caméras Problème de production Radioprotection

34 Cas particulier des traceurs émetteurs de positons (TEP) (2) Protège seringue tungstène HE Enceinte de manipulation HE Valisette de transport HE/chariot ParaventInjecteur automatique

35 PLAN Introduction Qu’est ce qu’un traceur radioactif? Classification des radiotraceurs Spécificités des traceurs radioactifs Principaux radiotraceurs et leurs applications

36 Principaux traceurs et leurs applications Traceurs osseux Traceurs rénaux Traceurs pour explorations myocardiques Traceurs pour explorations cérébrales Traceurs pour explorations pulmonaires Traceurs pour explorations thyroïdiennes Traceurs pour recherche de foyers infectieux Traceurs émetteurs de positons Autres traceurs et applications

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38 RAPPELS SUR LA STRUCTURE OSSEUSE Composition Phase organique (matrice 30%) Sécrétée par les ostéoblastes Fibres de collagène, fibronectine, ostéocalcine Phase minérale (70%) Phosphate de calcium amorphe, puis hydroxyapatite Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 = cristal hexagonal Cellules osseuses Ostéoblastes: fabrication de l’os + minéralisation Ostéoclastes: résorption de l’os Ostéocytes: nutrition et mobilisation du Ca2+

39 TRACEURS DU TISSU OSSEUX (1) Diphosphonates marqués au 99m Tc MDP (médronate), HMDP (oxidronate) 18 F-Na (TEP) Métastases osseuses cancer de la prostate et du rein

40 TRACEURS DU TISSU OSSEUX (2) Mécanisme de fixation Fixation principalement sur: Les cristaux d’hydroxyapatite en formation (échange avec les phosphates) Fixation est proportionnelle à la : Vascularisation Perméabilité capillaire Activité ostéoblastique (renouvellement osseux) Toute agression osseuse Stimule l’ostéogénèse

41 TRACEURS DU TISSU OSSEUX (3) Pharmacocinétique 20 – 40% se fixe sur l’os 60 – 80% éliminé dans les urines Imagerie 2 - 4h post-IV ½-vie osseuse : quelques semaines à plusieurs mois

42 TRACEURS DU TISSU OSSEUX (4) Après injection: Circulation sanguine (0-2mn): temps vasculaire (artériel) Diffusion extravasculaire (5 minutes) : temps précoce (tissulaire) Fixation osseuse (2 – 4h) : temps tardif (osseux) Élimination urinaire du traceur non fixé

43 Scintigraphie osseuse

44 Rappels sur la physiologie rénale (1) Fonctions Épuration: Filtration Sécrétion Réabsorption Urines: élimination des produits du catabolisme

45 Rappels sur la physiologie rénale (2) Fonctions Régulatrice: permet la stabilité du volume et de la composition du milieu intérieur Rôle dans le contrôle de la tension artérielle Volume sanguin Vasoconstriction

46 Traceurs rénaux (1) Traceurs statiques: intérêt morphologique Traceurs dynamiques: intérêt fonctionnel Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire

47 Traceurs rénaux (2) Traceurs statiques 99m Tc-DMSA Vecteur de la fixation intracellulaire Fixation intracellulaire aux protéines cytoplasmiques des cellules tubulaires (TCP) Forte fixation parenchymateuse 6 h post injection: 50% fixation rénale Intérêt: Quantifie la masse corticale fonctionnelle

48 Traceurs rénaux (3) Traceurs dynamiques 99m Tc-DTPA (acide diéthylène-triamine-pentacétique) Vecteur de la filtration glomérulaire Faible poids moléculaire Hydrophile Non lié aux protéines plasmatiques Ni secrété, ni réabsorbé, ni métabolisé, uniquement filtré Intérêt: quantification du débit de filtration glomérulaire Cas particulier 51 Cr – EDTA: pas d’imagerie

49 Traceurs rénaux (4) Traceurs dynamiques 99m Tc-bétiatide Vecteur de la sécrétion tubulaire Anion organique: peu filtré par le glomérule 50-60% sécrétion tubulaire Intérêt: quantification du débit plasmatique rénal

50 Scintigraphie rénale Scintigraphie au 99m Tc- DMSA Scintigraphie au 99m Tc- bétiatide

51 Nephrogrammes Pente ascendante = CAPTATION Pente descendante = VIDANGE Pic Néphrogramme normal t A A t Lasilix® Obstacle des voies urinaires -Absence de pente descendante (stagnation) - Pas de modification sous LASILIX® t A Lasilix® Hypotonie des cavités -Absence de pente descendante (stagnation) - Réponse sous LASILIX®

52 Traceurs myocardiques Traceurs de la perfusion myocardiques Étude des cavités cardiaques: traceurs vasculaires Étude de l’insuffisance cardiaque

53 Traceurs de la perfusion myocardique (1) Pathologie coronarienne Conséquences au niveau cardiaque Insuffisance des apports en O 2 (ISCHEMIE) Mort cellulaire (NECROSE)

54 Traceurs de la perfusion myocardique (2) Traceurs de la perfusion doivent: Évaluer la répartition du débit coronaire: diagnostic ISCHEMIE Évaluer conséquences de l’hypoperfusion: diagnostic de la viabilité myocardique (possible revascularisation)

55 Traceurs de la perfusion myocardique (3) Thallium 201: Traceur de l’ischémie et de viabilité

56 Traceurs de la perfusion myocardique (4) Thallium 201: Terrictoires sains Pas de différences de fixation (équilibre) Terrictoires ischémiques: Fixation augmente jusqu’à l’équilibre = redistribution Terrictoires nécrosés = persistance hypofixation 1) différence de fixation f(débit coronaire)  épreuve effort 2) Phénomène de redistribution (H4)

57 Traceurs de la perfusion myocardique (5) Thallium 201: Après injection Nécrose = pas de captation du traceur Ischémie = captation < zone normale = HYPOFIXATION Si redistribution = ISCHEMIE (viabilité) Si absence = NECROSE

58 Traceurs de la perfusion myocardique (6) Sestamibi marqué 99m Tc: Cation lipophile: traceur perfusion Rapide captation myocardique f(débit coronaire) Redistribution lente et incomplète -Diffusion passive -ddp transmembranaire

59 Traceurs de la perfusion myocardique (7) Sestamibi marqué 99m Tc: 2 examens: effort + repos Images de stress et de repos normales = scintigraphie normale Hypofixation sous stress et images de repos normale = ISCHEMIE Hypofixation sous stress et repos = N ECROSE Nb: Tetrofosmine marqué 99m Tc

60 Normal Ischémie Nécrose Scintigraphie de la perfusion myocardique

61 Rappels anatomiques et physiologiques sur le SNC et SNP Système nerveux: SNC = moelle épinière + encéphale, protégé par 3 membranes: dure mère, arachnoïde, pie mère (LCR) SNP = relie le SNC à toutes la parties de l’organisme

62 Traceurs cérébraux Traceurs de la perfusion cérébrale Traceurs des récepteurs: 123 I-Ioflupane, 123 I-IBZM Tumeurs cérébrales: 99m Tc- MIBI Lésion BHE: 111 In - DTPA

63 Traceurs de la perfusion cérébrale (1) Débit sanguin cérébral est couplé au métabolisme cérébral +++ (situations normales et la plupart des situations pathologiques) Accumulation du traceur proportionnelle au taux d’arrivée du sang dans la région considérée Plus une région travaille: plus elle est vascularisée, plus le traceur s’accumule

64 Traceurs de la perfusion cérébrale (2) Pour passer la BHE non lésée le traceur doit être: Lipophile Petite taille Charge nulle Fixation cérébrale au 1er passage important Rétention cérébrale prolongée Pas de redistribution Clairance rapide des autres tissus Captation f(débit)

65 Traceurs de la perfusion cérébrale (3) Traceurs: Diffusibles: Xenon 133 Non diffusibles: restent piégés au niveau de l’encéphale "TRAPPING"

66 Traceurs de la perfusion cérébrale (4) 99m Tc-HMPAO Préparation d’un complexe neutre et lipophile marqué au 99m Tc Passage de la BHE Faible stabilité in vitro Transformation rapide en un complexe hydrophile incapable de passer la BHE Fixation cérébrale f(débit sanguin cérébral) au moment de l’injection

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68 Traceurs de la perfusion cérébrale (5) 99m Tc-ECD Préparation d’un complexe apolaire stable in vitro Passage de la BHE Après injection: désestérification au niveau cérébral par une enzyme (complexe polaire ne passant plus la BHE) Fixation cérébrale f(débit sanguin cérébral) au moment de l’injection

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70 Scintigraphie de la perfusion cérébrale Hypofixations: maladies dégénératives (démences, maladies vasculaires cérébrales) Hyperfixations: épilepsie percritique, migraine..

71 Rappels sur la physiologie pulmonaire (1) Carrefour de 2 milieux Interface d’échanges gazeux entre l’air inspiré et le sang (O2, CO2) Fruit d’une constante coopération entre Ventilation pulmonaire Perfusion pulmonaire

72 Rappels sur la physiologie pulmonaire (2) Perturbation des échanges gazeux Hypoventilation Anomalie de la diffusion (altération mb alvéolocapillaire) Shunt droite gauche Inégalités des rapports ventilation/perfusion (effet shunt)

73 Traceurs pulmonaires (1) Traceurs de la ventilation Aérosols radiomarqués Gaz radioactifs TECHNEGAS

74 Traceurs pulmonaires (2) Traceurs de la ventilation Aérosols radiomarqués de 99m Tc- DTPA, de 99m Tc-phytates ou 99m Tc- colloïdes Suspension de gouttelettes dans l’air Produits à partir d’un nébuliseur Distribution par diffusion f(ventilation) au niveau alvéolaire Sédimentation Impaction sur les parois aériennes des territoires normalement ventilés

75 Traceurs pulmonaires (3) Traceurs de la ventilation Aérosols de 99m Tc-DTPA Traverse la barrière alvéolaire Étude de la perméabilité alvéolo-capillaire Aérosols de 99m Tc-colloïdes ou 99m Tc- phytates Ne traverse pas la barrière alvéolaire Étude de la ventilation pulmonaire

76 Traceurs pulmonaires (4) Traceurs de la ventilation Gaz radioactifs 133 Xe Administration par 1 système de respiration SPIROMETRE Diffusion rapide au niveau alvéolaire (pas de dépôt sur les bronches) Passage de la membrane alvéolocapillaire Étude du volume et ventilation pulmonaire Emetteur β- 346 keV.

77 Traceurs pulmonaires (5) Traceurs de la ventilation Gaz radioactifs 81m Kr Obtention à partir d’un générateur de 81 Rb/ 81m Kr (KRYPTOSCAN) Diffusion au niveau alvéolaire f(ventilation régionale) uniquement au niveau des zones ventilées Peu diffusible à travers la membrane alvéolocapillaire Étude de la ventilation pulmonaire

78 Traceurs pulmonaires (6) Traceurs de la ventilation Technegas Aérosol se comportant comme un gaz Particules ultrafines (30 – 60 nm) de carbone marquées au 99m Tc Distribution comme un gaz jusqu’aux alvéoles Sédimentation et adhésion aux parois des alvéoles Étude de la ventilation pulmonaire

79 Traceurs pulmonaires (7) Traceurs de la ventilation Produit dans un nébuliseur Chauffage à 2500 °C d’un creuset de carbone en graphite contenant un dépôt de 99m Tc

80 Traceurs pulmonaires (8) Traceurs de la perfusion 99m Tc-Macroaggrégats d’albumine humaine Taille des particules entre 10-100 µm +++ (> diamètre des capillaires) Dispersion homogène dans la circulation artérielle pulmonaire Après injection IV blocage dans le réseau pré-capillaire Après premier passage: blocage de plus de 90 % des particules (embolisation 0,1%)

81 Traceurs pulmonaires (9) Traceurs de la perfusion 99m Tc-Macroaggrégats d’albumine humaine Distribution f(débit sanguin pulmonaire local) Élimination par le SRE après fragmentation progressive sous forme de microcolloïdes Étude de la perfusion pulmonaire

82 Scintigraphie pulmonaire Discordance entre la ventilation et la perfusion: embolie pulmonaire

83 Rappels sur la physiologie de la glande thyroïde et synthèse des hormones thyroïdiennes

84 Traceurs pour explorations thyroïdiennes (1) Principe: Avidité de la cellule folliculaire pour l’iode Étude de la répartition du radioélément sur le parenchyme thyroïdien Renseignements: Morphologie Fonction

85 Traceurs pour explorations thyroïdiennes (2) Traceur = atome radioactif seul Iode 123 ou 131 Captation: entre dans le thyrocyte par le transporteur NIS Organification pour la synthèse des hormones thyroïdiennes Pertechnétate de sodium 99m Tc Captation: entre dans le thyrocyte par le transporteur NIS Pas d’organification

86 Scintigraphie thyroïdienne Morphologie Scintigraphie thyroïdienne normale Adénome toxique Goitre multihétéronodulaire Nodule froid

87 Traceurs pour la recherche des foyers infectieux (1) 99m Tc-Sulesomab Fragment Fab Liaison à l’antigène NCA-90 des granulocytes activés circulants (1,56%)

88 Traceurs pour la recherche des foyers infectieux (2) Granulocytes marqués au 99m Tc- HMPAO Marquage in vitro des granulocytes autologues Localisation des foyers infectieux par chimiotactisme Nécessite l’isolement des cellules, puis marquage

89 Traceurs émetteurs de positons (1) 18 FDG (AMM) 18 F-CHOLINE (AMM) 18 F-L DOPA (AMM) 18 F-L-THYMIDINE 18 F-ETHYLTYROSINE 15 O-EAU 13 N-ammoniaque 11 C-méthionine Et tant d’autres…

90 Traceurs émetteurs de positons (2) 18 FDG Vecteur = désoxyglucose Analogue du glucose Marqueur = Fixation atome de fluor 18 Non utilisable comme source d’énergie par la cellule Accumulation dans la cellule f(métabolisme glucose)

91 Traceurs émetteurs de positons (3) 18 FDG Indicateur des besoins en glucose des cellules = reflet du niveau du métabolisme cellulaire..

92 Traceurs émetteurs de positons (4) 18 FDG Cellule tumorale Métabolisme glucidique accru Surexpression de GLUT1 Activité hexokinase accrue Accumulation de 18 FDG-6P

93 Applications du 18 FDG (1) Cancérologie Intensité de la consommation en 18 FDG corrélée à l’agressivité de la tumeur et à son potentiel prolifératif

94 Applications du 18 FDG (2) Cardiologie: viabilité myocardique en post IDM Myocarde sain consomme plus d’acides gras Myocarde ischémique consomme plus de glucose Myocarde infarci ne consomme ni acides gras, ni glucose (Infectiologie: ostéite) Neurologie: localisation des foyers épileptogènes opérables en intercritiques, exploration des démences Reflet de l’activité gliale

95 Les limites du 18 FDG Faux-négatifs : tissus sains accumulant le glucose  cerveau, reins, vessie, glandes salivaires, estomac (bruit de fond important). Faux-négatifs : cancer différencié ou à temps de dédoublement long (cancers endocrines, cancer de la prostate, hépatocarcinome  forte activité glucose-6- phosphatase). Faux-positifs : accumulation non pathologique du FDG  muscles, graisse brune activée, tube digestif (côlon). Faux-positifs : processus pathologiques non malins, tumeurs bénignes  adénomes thyroïdiens, polypes coliques, neurinomes, tumeurs de Warthin…) et surtout processus inflammatoires (activation des leucocytes).

96 18 F-Choline traceur des lipides membranaires Dans certains cancers à temps de dédoublement lent  Cancer de la prostate et ses métastases. Indiqué quand récidive avec réaugmentation du PSA inexpliquée. Bien pour les carcinomes hépatocellulaires bien différenciés. Excrétion urinaire faible mais non nulle. Mais est sensible comme le FDG à l’inflammation & à l’infection…

97 18 F-DOPA acide aminé traceur dopaminergique Indication majeure = évaluation et suivi de la maladie de Parkinson (fixation dans le striatum) Accumulation également dans les tumeurs gliales & les tumeurs endocrines (carcinoïdes, gastroentéropancréatiques, phéochromocytomes, cancers médullaires de la thyroïde). Elimination biliaire, fixation pancréatique physiologique, pas de fixation dans le foie.

98 Merci de votre attention…