Unité de Biostatistique et Epidémiologie Hôtel-Dieu

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1 Unité de Biostatistique et Epidémiologie Hôtel-Dieu
Méthodologie de la recherche épidémiologique  BIAIS et FACTEUR DE CONFUSION Dr Sophie Grabar Unité de Biostatistique et Epidémiologie Hôtel-Dieu DFGSM3 UE 16-LCA Epidémiologie

2 Population source – Population cible
Erreur aléatoire / erreur systématique (Biais) Les 3 différents types de biais Biais de sélection Biais de classement Biais de confusion Biais et type d’étude Comment les éviter ? Comment les prendre en compte ?

3 Terminologie (1): Population source et population cible
Population cible : population à laquelle on s’intéresse et à laquelle on souhaite généraliser les résultats Population source : population d’où l’échantillon a été extrait lors de la réalisation de l’enquête Idéalement, populations proches ou identiques Dans certains cas, ces populations peuvent différer Ex: enquête sur le lien entre exposition aux solvants et glomérulopathies. Population source : travailleurs d’une imprimerie (car on sait que la fréquence de l’exposition importante chez les travailleurs de l’imprimerie) Population cible : population de tout le pays

4 Principe général de l’inférence statistique
Population cible Déduire que les résultats sur la population source sont « applicables » à la population cible. Principe de Généralisabilité Population source Inférence statistique Entre échantillon et population source Échantillon

5 Les deux types d’erreurs
Deux types d'erreurs peuvent affecter une étude épidémiologique (recherche clinique) et ses résultats: Les erreurs aléatoires dues aux fluctuations d’échantillonnage, aux imprécisions de mesure  manque de fiabilité Les erreurs systématiques ou BIAIS qui entraînent une interprétation erronée des résultats  manque de validité

6 Biais Erreurs aléatoires

7 Fluctuation d’échantillonnage
Erreur aléatoire: PRECISION Imprécision de l’estimation Diminue quand la taille de l’échantillon augmente Intervalle de confiance donne une mesure de la précision du paramètre Erreur systématique = BIAIS En présence d’un biais la valeur observée sur l’échantillon fluctue autour de OR moyen « biaisé » OR' et non autour de la valeur vraie dans la population Notion de validité de l’estimation (décentrage) Ecart présentant une direction privilégiée Indépendante de la taille de l’échantillon Fluctuation d’échantillonnage Effet cumul lors d’un biais

8 BIAIS Définition : Un biais est une erreur qui entraîne une différence systématique entre le paramètre* que l’on cherche à estimer et le paramètre qui est estimé par l’étude. * Exemple: le taux d’incidence d’une maladie, ou une mesure d’association entre une maladie et un facteur de risque ou entre un traitement et un état de santé

9 MAIS son ampleur est quantifiable
2 sources d’erreurs ERREURS ALÉATOIRES (fluctuation d’échantillonnage et imprécisions de mesure) Liée au fait que l’estimation du paramètre étudié est réalisée sur un échantillon de la population Inévitable car les enquêtes se font sur des échantillons et les instruments sont imparfaits Direction : imprévisible Sous ou Surestime la force de l’association entre E et M MAIS son ampleur est quantifiable D’autant plus faible que la taille de l’échantillon est grande Prise en compte au moment des résultats par des tests statistiques et l’intervalle de confiance (IC), précisions des estimations. ERREURS SYSTÉMATIQUES (BIAIS) Peuvent être liées : Au fait que l’échantillon diffère de la population cible : biais de sélection A une erreur de mesure de l’exposition et/ou de la maladie : biais d’information également appelé biais de classement ou de mesure (différentiels et non différentiels) A l’influence de tiers facteurs sur l’association entre l’exposition et la maladie : biais de confusion Direction et ampleur variable: sous-estimation ou une surestimation de la force de l’association entre E et M Indépendant de la taille de l’échantillon Prise en compte lors de l’analyse : plus difficile (ajustement…) Aléatoire : Variabilité d’une mesure d’un sujet à l’autre (variation inter sujet) + intra sujets Augmente si echantillon faible et variabilité importante

10 Biais : questions à se poser
Les biais affectent la validité de l’étude. => importance majeure de l’évaluation et du contrôle des biais possibles, que ce soit au moment de la planification de l’enquête, de l’analyse ou de l’interprétation des résultats. Biais : questions à se poser Quel biais ? Quel biais par rapport à quel objectif ? Quelle influence le biais a-t-il sur l’estimation du paramètre? (m, p, RR, OR etc…) ?

11 Biais: présentation générale
On distingue 3 types de biais: BIAIS DE SÉLECTION La population observée par l’enquête diffère de la population cible. Dans la constitution des groupes Dans la comparaison des groupes Dans le suivi des groupes BIAIS DE CLASSEMENT (d’information, de mesure) Erreurs de mesure sur une ou plusieurs variables E ou M Erreur de classements des E+/E- et/ou M+/M- Différentiel et non différentiel BIAIS DE CONFUSION Intervention d’un tiers facteur qui perturbe l’association entre E et M Reflet de la nature des choses et non d’erreurs commises par les investigateurs (erreur dg, mauvais choix de groupe témoins etc…) Ce distingue des précédents biais pcq si la variable de confusion est identifiée et que l’on a recueilli l’information pertinente => on peut en tenir compte (avant+++ et lors de l’analyse) Intérêt biblio +++

12 Etudes Transversale Cohorte Cas-témoins E+ E- Maladie ? M+ E ? M- E+
Suivi prospectif Maladie ? Cohorte M+ M- Cas-témoins E ?

13 A quoi sert le groupe de comparaison ?
Cas-témoins Groupe Témoin: fournira une estimation de la distribution de E dans la population source d’où proviennent les cas T doivent ressembler aux cas pour des facteurs pertinents. « Bons témoins » = sujets représentatifs de la population d’où proviennent les cas Idéal: Issus de la même population source que les cas=enquête K/T nichée (qs) Choix des individus doit être indépendant de l’exposition +++ => Une étude K/T peut être valide même si cas et témoins ne sont pas représentatifs de la population générale Cohorte Va fournir une estimation de l’incidence de M dans le groupe E+ si l’exposition était sans effet ou absente => Représentatif des E- de la pop source E- doivent être similaires aux E+ pour les FDR de M (sauf E) Les E- peuvent différer des E+ pour d’autres caractéristiques non reliées à M Similaire par sélection et/ou par l’analyse

14 Cas-témoins Comparabilité des cas et des témoins si
Sujets sélectionnés indépendamment de E Témoins soumis aux mêmes « forces de sélection » que les cas. Choix difficile +++ => Si témoins hospitaliers: il faudra Utiliser des diagnostics non liés à E Comprendre les déterminants de : - processus de diagnostic, de recours aux soins - hospitalisation - choix de l’hôpital

15 BIAIS DE SELECTION Définition: erreur de mesure de la valeur étudiée (fréquence, association) qui résulte de la façon de choisir et/ou de suivre les sujets de l’échantillon. La population observée par l’enquête diffère de la population cible: Dans la constitution des groupes Dans la comparaison des groupes Dans le suivi des groupes Pop Cible Pop source Echantillon

16 Source de Biais de sélection
COHORTE 1. Définition temporelle de la cohorte Selon le moment de l’enquête / exposition Études observationnelles sur médicament (biais indication  études en milieu professionnel) Healthy worker effect sélection à l’embauche sortie d’activité 2. Non-réponses Biais si non-réponse lié à M 3. Perdus de vue Biais si PdV lié à M et E (décédés, hospitalisés…) CAS-TEMOINS 1. Sélection des CAS Mieux suivis Biais de survie sélective  Cas incidents plutôt que prévalent Cas hospitalier 2. Sélection des TÉMOINS Témoins hospitalisés (pour autre maladie… et facteurs associés à celle-ci, pb gravité, filière…) 3. Non-réponses

17 BIAIS DE SÉLECTION (1) dans la constitution des groupes
Population d’étude non représentative de la population source à laquelle devraient être généralisés les résultats. 1/ COHORTE Si l’étude commence longtemps après le début de l’exposition (fréquent) => biais peuvent survenir si le groupe E+ est constitué de manière transversale sans tenir compte des processus qui ont conduits certains à être E+ ou exclus. E+ E+ SMR de la cohorte fixe < SMR cohorte dynamique Mortalité moins importante ds cohorte fixe . E- E-

18 BIAIS DE SÉLECTION (1) dans la constitution des groupes
Population d’étude non représentative de la population source à laquelle devraient être généralisés les résultats. 1/ COHORTE Si l’étude commence longtemps après le début de l’exposition (fréquent) => biais peuvent survenir si le groupe E+ est constitué de manière transversale sans tenir compte des processus qui ont conduits certains à être E+ ou exclus. E+ E+ SMR de la cohorte fixe < SMR cohorte dynamique Mortalité moins importante ds cohorte fixe . E- E-

19 Biais de sélection: Fréquent dans les études en milieu professionnel
Ex: Etude de la fonction respiratoire de sujets exposés à un produit chimique. Si définition transversale les E+ et E- => ne tient pas compte de 2 phénomènes : à l’embauche : postes de travail exposés sont refusés aux sujets ayant une fonction respiratoire altérée Au cours de l’exposition : si la fonction respiratoire s’altère, le sujet peut changer de poste => sortie de l’activité => lors de l’étude, seuls les sujets sains et supportant l’exposition sur le plan respiratoire sont présents au poste étudié. Solutions: Etudier les retraits de postes dans les années antérieures. Repérer les anciens E+ parmi les non-exposés. Healthy worker effect

20 Sélection sur les populations au travail : Biais du travailleur sains
Pendant l’emploi Avant l’emploi Bonne Santé Exposition forte Personnes en âge de travailler Bonne Santé apparente Exposition moyenne Santé incertaine Mauvaise santé Exposition légère Reste sans emploi Quittent l’entreprise

21 Biais de sélection: Cohorte Exemple : Biais d’indication
Étude de la tolérance digestive d’un anti-inflammatoire A la mise sous tt: non prescription aux sujets ayant des ATCD digestifs Au cours de l’exposition: si des symptômes apparaissent, le sujet peut arrêter le traitement Lors de l’étude seuls les sujets sains et supportant l’exposition sur le plan digestif sont présents Solutions: étudier les troubles digestifs dans les jours/semaines antérieures Repérer les anciens E+ parmi les non-exposés

22 BIAIS DE SÉLECTION (2) dans la constitution des groupes
2/ CAS-TÉMOINS : Sélection des cas Deux problèmes fréquents Recrutement des cas prévalents / cas incidents: Cas incident: le cas est inclus lorsqu’il devient malade Cas prévalent: inclus alors qu’il est déjà malade Ex : Étude cas-témoins pour cancer. Les cas prévalents sont un sous-groupe de cas sélectionnés par la survie. Si la survie est associée au fdr étudié => la mesure d’association entre E-M est biaisée (Biais de survie sélective) => Privilégier les études sur cas incidents +++ ou essayer d’obtenir des informations sur les cas décédés avant l’étude. Recrutement hospitalier des cas: La probabilité d’admission dans un service dépend de nombreux facteurs (gravité de M, réputation du service, spécialisation, géographie, csp etc ) (biais de recrutement) Rem: ne poserait pas de problème si tous les malades étaient hospitalisés. => Utiliser si possible Registre : recrutement exhaustif des cas incidents Diversifier le recrutement (multicentrique etc) Recrutement des cas hospitalier

23 BIAIS DE SÉLECTION (3) dans la comparaison avec un groupe de référence
Healthy worker effect. Comparaison cohorte travailleur /pop générale. Mélange biais dans la sélection et la comparaison. Traduit le fait que la population active est en meilleure santé que la population générale. Choix des témoins : malades hospitalisés: plus facilement accessibles mais les témoins peuvent présenter des FdR communs avec la maladie dont sont atteints les cas Ex: Etude association entre cancer de la vessie et tabac avec des témoins ayant des FDR cardiovasculaires => sous-estime la force de l’association Prendre des témoins avec des pathologies non liées à l’exposition étudiée Biais de détection: cas plus facilement détectés s’ils sont sous surveillance médicale. Ex : œstrogène  Saignements  CS  Dg œstrogène  surveillance rapprochée  Dg Détection K endomètre plus précoce et/ou plus fréquente chez les exposées. OR élevé

24 Exemple: Cancer colo-rectal et AINS Sélection des témoins
Estimateur biaisé OR  Témoins 1 Patients hospitalisés en rhumatologie (avec arthrite) Exposition E+ Cas: Cancer Colorectal Patients hospitalisés K+ K- AINS+ a b AINS- c d Témoins 2 Patients hospitalisés en Gastroenterologie (avec ulcère gastroduodénal) Estimateur biaisé OR  Exposition E- Biais de Berkson: Bisais de sélection ds étude cas-témoin avec K ou T hospitalier. K+ K- AINS+ a b AINS- c d

25 Exemple: biais de détection
1975: 2 études KT concluent à l’association (OR=7) entre œstrogène locaux et K de l’endomètre chez les femmes ménopausées. 1978: critique Utilisation OE provoque des saignements vaginaux (SV) bénins Saignements vaginaux => CS en gynécologie => Dg Femmes qui n’ont pas de SV ne consulteraient pas et le dg ne serait pas fait Exposition sous estimée chez les témoins / cas (moins de SV => moins de OE) Conclusion: biais de sélection et non association 1979 revue des différentes études: le biais existe peut-être mais ne peut expliquer la force de l’association. Par ailleurs, l’association se maintient lorsqu’on effectue une enquête sur les K invasifs uniquement. K+ K- OE+ a b OE- c d a surestimé => OR augmenté

26 BIAIS DE SÉLECTION (4) Biais dans le suivi (COHORTE)
Perdus de vue Idéal: Pas de lien entre l’existence d’une censure et le risque ultérieur de M Au cours du suivi, certains E+ ou E- peuvent être perdus de vue. Si % de pdv est différent chez les E+ et E- mais que - - les pdv ne sont pas différents des sujets suivis (pour les fdr ou M) => perte de puissance et non biais. - Si les pdv sont différents des sujets suivis (risque de maladie différent chez pdv et suivi) => Biais Prévoir recueil informations des pdv (et des non réponses) lors de l’écriture du protocole Limiter les perdus de vue !!! <15% % de Mld chez les E+ suivis est différent du % Mld des E+ non suivis et /ou % Mld chez E- suivis est différent du % Mld chez E- non suivis ==> biais

27 Comment limiter les biais de sélection ?
Lors de la PLANIFICATION de l’étude Choisir des populations sources représentatives et des groupes d’étude en fonction des biais envisageables pour que les phénomènes de sélection soient identiques chez les cas (E+/M+) et les témoins (E-/M-) Recrutement incident, limiter les pdv Choisir plusieurs groupes témoins Lors de l’analyse et de l’interprétation Difficile +++ car c’est trop tard !! Essayer de déterminer la direction et l’ampleur du biais Confronter les résultats aux autres études. Conclusions similaires lors d’enquêtes indépendantes?

28 BIAIS DE CLASSEMENT (mesure ou d’information)
Erreur dans la façon de classifier les sujets en E+E- (ou en M+M-) 2 types à distinguer: DIFFÉRENTIELLES : les erreurs sur les informations recueillies sur E (ou M) affectent (en fréquence, importance ou direction) différemment les malades et les non malades (E+ et E-) Ex : Enquête sur les facteurs de risque malformations congénitales  les informations recueillies auprès des mères risquent de différer selon qu’elles aient ou non un enfant atteint. NON DIFFÉRENTIELLES : les erreurs affectent indifféremment malades et non malades (ou les personnes E+ ou E- pour l’information sur M dans une enquête de cohorte) => Liées au manque de validité de la mesure

29 Erreurs de classement différentielles
Définition : Erreurs qui affectent différemment (en fréquence, importance ou direction) les groupes comparés Sens du biais sur RR ou OR : sur ou sous estimation (le plus souvent surestimation éloignement de 1) Exemples : Biais de mémoire dans les études cas-témoins. Recherche de l’exposition avec plus d’insistance chez M+ / M- (pas d’aveugle) Dans les cohortes: meilleur suivi, recours à des examens complémentaires plus fréquents ou interprétation plus poussée chez les E+ / E- (sous-estime le nombre de cas observés chez les E- => augmente OR)

30 Erreurs de classement différentielles: exemple
Réalité: Absence d’erreur de classement Erreur: Exposition sous-estimée chez les témoins uniquement (50% des E+ classés E-) Erreur: Parmi les malades, 25% des E+ sont classés E- M+ M- E+ 20 E- 180 380 Tot 200 400 OR =2.11 M+ M- E+ 20 10 E- 180 390 Tot 200 400 OR = 4.33 Surestimé M+ M- E+ 15 20 E- 185 380 Tot 200 400 OR = 1.54 Sous estimé

31 Erreurs de classement – non différentielles
Définition : Erreurs qui affectent indifféremment (en fréquence, importance ou direction) les groupes comparés Sens du biais sur RR ou OR : toujours sous estimation OR ramené vers 1 (tendance à conclure à l’absence d’association) Taux d’erreur sur M identiques chez E+ et E- Taux d’erreur sur E identiques chez M+ et M- Exemple : définition de M à partir de certificat de décès définition de E à partir de prescriptions (prescription est différente des médicaments pris) Conséquences : perte de puissance parfois importante Erreur à discuter si une étude ne met pas en évidence d’association RR (OR)=1 mais ne peut invalider une étude ou RR différent de 1

32 Erreurs de classement non différentielles: exemple
Réalité: Absence d’erreur de classement Erreur: M+ M- E+ 22 9 E- 78 91 Tot 100 OR =2.9 45% des E+ classés E- 18% des E- classés E+ M+ M- E+ 12 5 E- 88 95 M+ M- E+ 36 25 E- 64 75 OR =2.6 OR =1.7

33 Comment bien mesurer pour minimiser les erreurs de classement ?
Lors de la planification +++ car lors de l’analyse=trop tard Éviter que les erreurs soient différentielles +++ Procédure de suivi, de diagnostic, de recueil d’information standardisées, objectives et identiques pour E+ et E- (M+ et M-). Utiliser procédure d’aveugle à chaque fois que possible, former (contrôler) les enquêteurs Même délai entre exposition et interrogatoire pour les cas et les témoins Limiter les erreurs de mesures +++ Utiliser des définitions les plus précises (valides et reproductibles) possibles pour E et M 1/ eviter que les erreurs soient différentielles Choisir des groupes K/T (ou E+/E-) dont la coopérativité, les capacités de recours à la mémoire ou la surveillance médicale sont a priori comparables. évaluer l’exposition (ou dg de M) à l’aveugle du statut K/ (E+/E-) Standardiser les condition sde recueil 2/Limiter les erreurs elles memes Examens objectifs Questionnaires standardisés

34 PHÉNOMÈNE DE CONFUSION: définition
Il y a phénomène de confusion quand la liaison entre un facteur d’exposition et une maladie est perturbée par un tiers facteur, appelé « facteur de confusion ». (Confounding) Il y a biais de confusion quand le facteur de confusion n’est pas neutralisé

35 Confusion - exemple Étude cas-témoins dans une région française (registre) 1000 Cas : Hommes de 40 à 65 ans ayant eu un IDM dans les 2 ans de l’enquête 1000 Témoins : Hommes de même âge tirés au sort dans un échantillon représentatif Interrogés sur le tabagisme (avant la survenue de l’IDM) fumeurs si > 10 Cig/j Interrogés sur la consommation d’alcool (avant la survenue de l’IDM) Buveurs si > 1/4 litre/j IDM+ IDM- Tot B+ 530 400 930 B- 470 600 1070 1000 2000 53% de buveurs parmi les Idm+ vs 40% chez les témoins OR alcool-IdM= IC95%=[ ] S

36 Confusion – exemple suite
Mais… Chez les fumeurs (n=1100) IDM+ IDM- Tot B+ 500 180 680 B- 320 100 420 820 280 1100 61% de buveurs parmi les Idm+ vs 64% chez les témoins OR alcool-Idm= IC95%= [ ] NS Chez les non-fumeurs (n=900) IDM+ IDM- Tot B+ 40 210 250 B- 140 510 650 180 720 900 22% de buveurs parmi les Idm+ vs 29% chez les témoins OR alcool-Idm = IC95%= [ ]

37 Confusion – exemple suite
Relation Tabac – Alcool chez les témoins (idm-) T+ T- Tot B+ 180 220 400 B- 100 500 600 280 720 1000 OR tabac-alcool= IC95%=[ ] S Relation Tabac-IDM IDM+ IDM- Tot T+ 820 280 1100 T- 180 720 900 1000 2000 OR tabac-Idm= IC95%=[ ] S Le tabagisme « perturbe » la liaison alcool-IdM

38 Conditions pour qu’il y ait un phénomène de confusion
Il y a 3 conditions pour qu’une variable C soit facteur de confusion: La variable doit être liée au paramètre étudié (maladie) La variable doit être liée à l’exposition La variable ne doit pas être un facteur intermédiaire entre l’exposition et le paramètre étudié E  C  M (étape dans la chaîne causale) M E C doit être lié à M indépendamment de E OR C-M même force ds les différentes strates de E C

39 Prise en compte d’un facteur de confusion (1)
Lors de la planification de l’étude Tirage au sort (de l’exposition): idéal quand possible. Essai clinique randomisé. Le TAS assure en moyenne que la distribution des FC sera équilibrée entre les groupes à comparer. Restriction de la population de l’étude à une seule strate du facteur de confusion (ex: un groupe ethnique) Inconvénients: diminue nb sujets, étude des liens E-C impossible Appariement: Équilibre la distribution du facteur de confusion dans les groupes Cohorte, cas-témoins +++

40 Appariement (« matching »)
Appariement Individuel : sujet par sujet Appariement de groupe Les plus classiques: âges, sexe, période, lieu de résidence, csp … Avantages de l’appariement: Rendre comparable sur des caractéristiques +/- mesurables Parfois indispensable si l’on craint un grand déséquilibre (les E+ sont jeunes, les E- sont vieux) Inconvénients de l’appariement : Difficulté de trouver un témoin pour chaque cas ou un E- pour un E+ si trop de variables d’appariement Études des liens C-M et C-E impossible Étude de l’interaction impossible Si variable d’appariement transformée en classes : prise en compte partielle => Il faut toujours ajuster+++ sur les facteurs d’appariement

41 Prise en compte d’un facteur de confusion (2)
Lors de l’analyse Contrôler un facteur de confusion par des ajustements statistiques Standardisation (épidémiologie descriptive) Estimations des RRajustés (RRa) et des ORajustés (ORa) Méthodes de Mantel-Haenszel ou Analyses multivariées (régression logistique, modèle de Cox…) par des stratifications (analyses en sous groupes) 41

42 Ajustement -principe Le principe de l’ajustement statistique est celui d’une analyse stratifiée : on étudie la liaison E->M dans les différentes strates du facteur de confusion, puis on fait une « moyenne pondérée » des valeurs d’association obtenues dans chacune des strates. Rem: On vérifiera au préalable, l’absence d’interaction càd que la relation entre E-M n’est pas différente d’une strate à l’autre. En effet, s’il existe une interaction : => la « moyenne » n’a pas de sens => Pas ajustement

43 Ajustement – Exemple Consommation d’alcool et IDM (fin)
1/ On vérifie l’absence d’interaction : l’association alcool-IDM est du même ordre de grandeur chez les fumeurs et les non-fumeurs (OR=0.9 et OR=0.7) 2/ Ajustements de Mantel-Haenzel : Relation Alcool – IdM ajusté sur le tabagisme : ORa= 0.7 IC95%=[ ] (rappel : ORbrut = 1.7 IC95%=[ ] ) Relation Tabac-IdM ajusté sur l’alcool: ORa= IC95%=[ ] (rappel : ORbrut = IC95%=[ ] ) ORajusté > ORbrut car on a pris en compte le rôle protecteur de la consommation d’alcool Relation Tabac-IdM ajusté sur l’alcool: ORa= IC95%=[ ] (rappel : OR brut = IC95%=[ ] ) OR a augmenté car on a pris en compte le rôle protecteur de la consommation d’alcool

44 Analyse univariée: OR bruts (crude OR)
Analyse Multivariée: OR alcool-idm ajusté sur le tabac ORa= 0.7 IC95%=[ ] OR= 1.7 IC95%=[ ] IDM Alcool OR= 4.0 IC95%=[ ] OR= IC95%=[ ] Tabac

45 Biais de confusion OR brut # OR ajusté => biais de confusion
Sens du biais ? Un facteur de confusion non pris en compte peut Augmenter la mesure de l’association entre E et M Ou diminuer la mesure de l’association (cf exemple précédent) Créer ou masquer une liaison qui existe

46 Comment prendre en compte des facteurs de confusion dans une étude ?
Identifier les potentiels facteurs de confusion (biblio+++) Sont retenus comme facteur de confusion potentiels tous les facteurs de risque de M connus ou supposés. Analyse univariée Construction d’un modèle multivarié incluant les facteurs de confusion Seuil de signification élevé pour sélectionner les variables p=0.2

47 Méthodes Multivariées
Définition: ensemble des méthodes statistiques s’appliquant à l’analyse simultanée de plusieurs variables. donnent des estimations ajustées (OR, RR, coefficient de régression) sur les variables incluses dans le modèle Permet d’identifier des facteurs indépendants associés à la variable à expliquer Y est continue Régression linéaire multiple Y est binaire Régression logistique Y est une survie S(t) Modèle de Cox

48 Au terme de l’analyse ajustée. Comment conclure ?
On regarde la mesure brute vs ajustée. La mesure d’association ajustée est-elle différente de 1 ? => se teste La mesure d’association ajustée est-elle très différente de la mesure brute ? => se regarde Confusion résiduelle si : Catégories trop large pour les strates de C Erreur de classement sur le facteur de confusion C Oubli de certaines variables Variables prises à tord => ex peut faire disparaître une vraie liaison (en dehors d’un manque de puissance) si prise en compte involontaire d’un facteur intermédiaire

49 Analyse Multivariée Exemple LCA : être attentifs aux facteurs d’ajustement pris en compte ds l’analyse. Association Between Maternal Use of Folic Acid Supplements and Risk of Autism Spectrum Disorders in Children . JAMA. 2013;309(6): Cohorte MoBA , enfants Prise ac. folique (E) par la mère en début de grossesse était associée à haut niveau socio-économique => facteur de confusion ? => ajustement sur le niveau d’étude Interprétation: OR ajusté peu modifié. Ac folique est associé à un risque moindre d’autisme indépendamment du niveau socio-économique de la mère.

50 Au total Biais = erreur systématique
3 types: sélection, mesure (différentiel et non différentiel) et confusion Peu ou pas « maîtrisables » lors de l’analyse => à éviter en amont+++ Lecture critique d’article: Identifier les biais potentiels Quantifier ampleur et sens du biais

51 Biais et type étude Points particuliers

52 Observation vs Intervention
ESSAIS THÉRAPEUTIQUES RANDOMISATION => Comparabilité des groupes PLACEBO => Comparabilité des effets AVEUGLE => Comparabilité des mesures => Jugement de CAUSALITÉ rapidement posé ENQUÊTES D’OBSERVATION Le plus souvent les seules possibles Pas de RANDOMISATION => Facteurs de confusion, Biais de sélection potentiels Pas de PLACEBO => Biais de classement différentiel potentiel Souvent pas d’AVEUGLE Biais de classement différentiel potentiel => Jugement de CAUSALITÉ DIFFICILE à poser sur une seule étude 52

53 Population, Patients, Problème
Objectif d’une étude (PECO-T: composantes-clé de la question de recherche) Traitement Diagnostic Étiologie Pronostic P Population, Patients, Problème I /E (élément soumis à évaluation) Intervention Nouveau test Facteur d’exposition Facteur pronostique C (situation de référence) Contrôle (traitement ou intervention de référence) Prise en charge ou test de référence Absence d’exposition [absence du facteur pronostique, ou degré d’importance du facteur évalué, par exemple taille d’une tumeur] O (Critère de jugement) Issue clinique (ce que l’on veut améliorer: survie, évolution de la maladie…) Identification de la maladie à diagnostiquer (précision du diagnostic) Maladie Issue clinique (survie, complication, évolution de la maladie…) Type d’étude Essai contrôlé randomisé Transversale Cas-témoin Cohorte (transversale)

54 LCA Grille Etiologie

55 COHORTE CAS-TEMOINS Avantages
Risque de biais de sélection moindre que dans cas-témoins Adaptées aux expositions rares On peut estimer la fréquence de la maladie chez les exposés et les non-exposés => RR La chronologie Exposition-Maladie peut être étudiée précisément Étude possible de plusieurs maladies Avantages Rapidité Études possible de plusieurs expositions Adaptées aux maladie rares Adaptées aux maladies avec un long délai d’apparition depuis l’exposition Parfois les seules réalisables Inconvénients Biais de mémoire (souvent) Choix des témoins difficiles (Biais de sélection) Peu adapté pour les expositions rares On ne peut pas estimer la fréquence de la maladie (pas de RR) Inconvénients Sujets perdus de vue Nécessité svt d’un échantillon de grande taille Durée de l’étude longue Svt impossibilité d’étudier plusieurs expositions Peu adaptée aux maladies rares

56 Etude Cas-témoins nichée dans cohorte: nested case-control study
Cas et témoins sont choisis dans la même cohorte Recueil de l’exposition a été fait antérieurement à la survenue de la maladie (limite biais mémoire, biais non différentiel) Intérêts:+++ permettre le recueil d’information sur des facteurs de confusion non prévus au début de l’enquête (ex: examens plus approfondis à partir d’une biothèque) Rapidité d’exécution/cohorte => réduction des coûts +++ Limite les principaux écueils des études K/T => meilleure niveau de preuve que les K/T classiques

57 Exemple de Cas-témoins niché Vaccin contre l’Hépatite B et risque de SEP.
Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. A prospective study. M Hernán, et al. Neurology. 2004;63(5): COHORTE : GPRD Base de données de médecins généralistes anglais Recueil standardisé et informatisé de données démographiques et médicales ( environ 3 millions de pts) CAS : SEP identifiés dans la base + validés indépendamment et à l’aveugle des informations informatisées à partir des photocopies du dossier médical (comprenant tous les ex. complémentaires, CR d’hospitalisation, CS) par 2 investigateurs. Date index = Date des 1ers symptômes estimée selon une définition validée Sont retenus: les cas de SEP incidents avec un diagnostic confirmé de SEP et 3 ans de suivi antérieur aux 1ers symptômes dans la cohorte GPRD TEMOINS : sélectionnés à partir de la même cohorte (1 cas /10 témoins). Appariement: âge (±1 an), sexe, médecin généraliste, et année de début de suivi par le médecin (±1 an). Devaient être vivants, sans diagnostic de SEP, avoir consulté à la période des 1ers symptômes du cas index et avoir au moins 3 années de suivi dans la base GPRD depuis la date des 1ers symptômes du cas index. EXPOSITION: Vaccin contre l’hépatite B déterminée à partir des informations informatisées recueillies dans la GPRD ANTERIEUREMENT à la maladie +++ RESULTAT HERNAN: The OR of MS for vaccination within 3 years before the index date compared to no vaccination was 3.1 (95%CI 1.5, 6.3).

58 Enquête transversale (1)
Inclusion dans l’étude de tous les sujets présents au moment de l’enquête, indépendamment de leur statut vis à vis de l’Exposition ou de la Maladie. Essentiellement descriptive. Vision instantanée d’une situation épidémiologique Objectif : établir une fréquence de maladie (prévalence) parfois étudier des liens entre exposition et maladie au moment de l’enquête. Recueil de l’information : Exposition au moment de l’enquête et parfois exposition antérieures Statut de la maladie au moment de l’enquête Maladie Exposition temps Si on recueille les expositions passées, l’enquête devient une enquête cas-témoins avec échantillonnage représentatif ou transversal (adapté seulement aux maladies fréquentes). Cross sectional Inclusion des sujets ET recueil de l’information

59 Enquête transversale (2)
Avantages : Rapidité (pas de suivi/enquête longitudinale) On peut estimer une prévalence Possibilité de générer des hypothèses étiologiques Inconvénients : Peu adaptée aux maladies rares ou courtes Possibilité de biais de sélection ++ Temporalité E-M difficile à établir => Prudence +++ dans l’interprétation causale des liens observés. Surtout intéressant quand l’échantillon est représentatif ( => estimation de prévalence).

60 fin

61 Choix des témoins une enquête cas-témoins
2 sources souvent utilisées : population générale : Ex Idéal: inclusion de tous les cas d’une zone géographique / échantillon représentatif de la population générale de cette zone. Problèmes : Disposer d’une base de sondage pour les témoins (annuaire téléphonique, listes électorales…) Identification de tous les cas (pas toujours possible) Biais de mémoire pour l’exposition entre K/T ? liés aux non répondants (personnes n’ayant pas le téléphone, refusant de participer….) différents K/T ? malades hospitalisés : Cas et témoins recrutés à l’hôpital Pas nécessairement de représentativité/pop générale. La probabilité d’admission dans un hôpital /service dépend de nombreux facteurs. Mais, il faut de la comparabilité entre cas et témoins on peut apparier cas et témoins pour améliorer la comparabilité Difficulté : témoins doivent avoir une pathologie non liée à l’exposition