Inserm U907, « Dysfonctions Métaboliques et Diabètes » Faculté de Médecine, Tour Pasteur Tél. 04 93 81 84 96 ; E mail: GRIMALDI Paul.

Présentation au sujet: "Inserm U907, « Dysfonctions Métaboliques et Diabètes » Faculté de Médecine, Tour Pasteur Tél. 04 93 81 84 96 ; E mail: GRIMALDI Paul."— Transcription de la présentation:

1 Inserm U907, « Dysfonctions Métaboliques et Diabètes » Faculté de Médecine, Tour Pasteur Tél. 04 93 81 84 96 ; E mail: grimaldi@unice.fr GRIMALDI Paul A. Les systèmes de régulation du métabolisme lipidique: Hormones, Métabolites Rôles du Tissu Adipeux et du Muscle Squelettique dans la régulation du métabolisme lipidique Les PPARs cibles pour les traitements du diabète de type 2 et de l ’obésité ACIDES GRAS ET SIGNALISATION ASPECTS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES ROLES ET INTERETS PHARMACOLOGIQUES DES PPARs La situation de déséquilibre: OBESITE, SYNDROME METABOLIQUE

2 LIPIDES: ENERGIE, STRUCTURE, SIGNALISATION Les ACIDES GRAS (à chaîne longue) -saturés: acide palmitique, C16:0, CH 3 -(CH 2 ) 14 -COOH -Insaturés: monoinsaturés, acide oléique, C18:1  9 polyinsaturés, acide arachidonique, C:4  6 (  6, 9, 12, 15) CyclooxygenasePeroxydase PGH2PGG2Ac. Arachidonique Autres Prostanoïdes METABOLIME DES ACIDES GRAS POLYINSATURES: Prostaglandines, etc (SIGNAL) METABOLIME DES ACIDES GRAS: -Lipides Neutres: Monoglycérides, Diglycérides, Triglycérides (énergie, SIGNAL) -Glycérophospholipides: Acide Phosphatidique + Sérine, Ethanolamine, Choline (structure, membranes cellulaires) -Phosphatidylinositols: Acide Phosphatidique + Myoinositol (SIGNAL, ex: IP3) -Sphingolipides: Sphingosine + acide gras (saturé), ex: Céramide (SIGNAL) AUTRE SYSTEME DE SIGNALISATION, DES RECEPTEURS NUCLEAIRES ??

3 Lipides nutritionnels Heart AG Oxydation et Lipogenèse Stockage et Lipolyse HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS

4 Muscle Rouge Foie Tissu Adipeux AG Myocytokines IL6, IL15 Adipocytokines Adiponectine, Leptine Adipocytokines Adiponectine, Leptine VLDL AG Alimentaires AG Alimentaires HOMEOSTASIE DES LIPIDES, PHENOMENE COMPLEXE FAISANT INTEREVENIR PLUSIEURS TISSUS: LES DIALOGUES ENTRE TISSUS

5 METABOLISME LIPIDIQUE DEVENIR DIFFERENT SUIVANT LE TISSU LPL TGAG FAT/CD36 AG h-FABP ACS Acyl CoA CPT1 AG CO 2 Muscle squelettique ATP  -oxydation Exercice Physique + LPL TGAG FAT/CD36 AG a-FABP ACS Acyl CoA Adipocyte TG AG HSL Jeûne +

6 LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE REGIME HYPERLIPIDIQUE FACTEURS GENETIQUES VIE SEDENTAIRE Epidémie Mondiale: 280 millions de personnes Augmentation de 2 fois durant les 10 dernières années chez les adolescents AGLs Lipides OBESITE DIABETE DE TYPE 2 HTA RESISTANCE A L'INSULINE DYSLIPIDEMIES

7 Lipides Nutritionnels Heart AG REDUCTION DU CATABOLISME DES AG ACCUMULATION LIPIDIQUE INSULINO-RESISTANCE HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS

8 IRSIRS P P Akt P GLUT4 vesicle FA LCACoA  -oxid. Serine Kinases PKCs, IKKb, JNK, mTOR PDK ROS Ceramides DAG FA LCACoA FA Myofiber ACIDES GRAS, LIPIDES ET RESISTANCE A L’INSULINE NFkB

9 Lipides Nutritionnels Heart AG REDUCTION DU CATABOLISME DES AG ACCUMULATION LIPIDIQUE INSULINO-RESISTANCE HOMEOSTASIE LIPIDIQUE, UN PROCESSUS COMPLEXE IMPLICATION DE PLUSIEURS TISSUS

10 Adipocytes Préadipocytes Adulte Régime normal REGIME RICHE EN LIPIDES 1-2 Semaines - Augmentation de la taille des Adipocytes - Prolifération des Préadipocytes 7-10 Semaines - Augmentation du nombre d ’Adipocytes - Prolifération des Préadipocytes REGIME CONTROLE 10 Semaines - Réduction de la Taille des Adipocytes CONTROLE NUTRITIONNEL DU DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX ADAPTATION DES CAPACITES DE STOCKAGE A L’APPORT NUTRITIONNEL Les acides gras sont-ils impliqués dans le contrôle de la prolifération et/ou de la différenciation des préadipocytes ?

11 L'ACIDE GRAS ALIMENTAIRE, SIGNAL BIOLOGIQUE EFFETS SUR LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX -5 0+5 +15 ADIPOBLASTEPREADIPOCYTE ADIPOCYTE Mitoses Post-Confluentes Accumulation Lipidique C/EBP  et  LPL FAT, ALBP/aP2 C/EBP , GPDH In vitro In vivo 2-6 Jours 6-8 semaines Régimes hyperlipidiques ContrôleBromopalmitate Régimes hyperlipidiques EFFETS TARDIFS (6 à 12 Jours) -Augmentation de l'Adipogénèse (Transcription et Accumulation Lipidique) EFFETS RAPIDES (8 à 72 heures) -Activation transcriptionnelle de FAT et ALBP -Stimulation de la Prolifération Acides Gras à Chaîne Longue

12 MISE EN EVIDENCE DES EFFETS TRANSCRIPTIONNELS DES ACIDES GRAS Préadipocyte Les Acides Gras à Chaîne Longue sont des signaux biologiques pour le préadipocyte et agissent comme des hormones qui contrôlent la transcription de différents gènes, le métabolisme des lipides, la prolifération et la différenciation UN RECEPTEUR NUCLEAIRE POUR LES AGCLs ? FAT ALBP ACS AGCL Saturés Insaturés Non Métabolisables Augmentation de la Prolifération et de la Différenciation

13 Les "Peroxisome Proliferator-Activated Receptors"(PPARs), Récepteurs nucléaires activés par les lipides Acteurs du développement du syndrome X et cibles possibles pour une thérapie médicamenteuse des troubles métaboliques lipidiques En 1990, S. Green décrit le clonage d'un nouveau récepteur nucléaire d'hormone, appelé PPAR  impliqué dans les effets transcriptionnels des Fibrates dans les hépatocytes. Les cibles géniques de ce facteur de transcription sont plusieurs gènes du métabolisme lipidique, comme l'acyl-CoA oxydase ou la L-FABP. Les acides gras insaturés à longue chaîne sont également des activateurs du PPAR  PPAR  est très peu exprimé dans les préadipocytes et les adipocytes. Hypothèse: les effets transcriptionnels des AGCLs sont relayés par un autre PPAR qui serait exprimé dans le préadipocyte.

14 Les PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) RECEPTEURS NUCLEAIRES AUX LIPIDES A/BCD/E/F Liaison à l'ADN Liaison du Ligand Récepteurs nucléaires -aux hormones thyroïdiennes -aux rétinoïdes -aux glucocorticoïdes -à l'echdysone PPAR  AGIs, LTB4 Fibrates Foie, Cœur, macrophages, etc PPAR  AGs, PGI2 GW1516 Muscle, cœur, intestin, etc PPAR  15d-PGJ2 Thiazolidinediones Tissu adipeux, placenta, etc A/BCE/FD 26867162 20856357 mPPAR  mPPAR  mPPAR  468244166101 71 107 137 173 252 249470 440 La SOUS-FAMILLE PPAR

15 L'ACIDE GRAS ALIMENTAIRE, SIGNAL BIOLOGIQUE EFFETS SUR LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX CONTRÔLE PAR PPAR  et  PPAR  PPAR  -5 0+5 +15 ADIPOBLASTEPREADIPOCYTE ADIPOCYTE Mitoses Post-Confluentes Accumulation Lipidique AG + Différenciation Terminale 15d-PGJ2 +

16 PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors ) A/BCD/E/F DNA binding Ligand binding Gènes Cibles et Fonctions Contrôle transcriptionnel de gènes impliqués dans le métabolisme, la prolifération, la différenciation et l’inflammation de plusieurs tissus et types cellulaires Plusieurs modes d’action sur la transcription - Interaction directe avec un élément de réponse (PPRE) sur le promoteur des gènes cibles: CIS-ACTIVATION - Association avec d’autres facteurs de transcription (NFkB, BCL6) et modulation de leur activité sur la transcription: TRANS-REPRESSION ou TRANS-ACTIVATION

17 COFACTEURS RXRPPAR RNA Polymerase II PPRE LIGANDS PARTENAIRES GENES CIBLES PHOSPHORYLATION P ACTION TRANSCRIPTIONELLE DES PPARs: MULTIPLES NIVEAUX DE REGULATION Métabolismes des lipides et du glucose, différenciation, inflammation, etc

18 REGULATION TRANSCRIPTIONNELLE PAR LES PPARs RXRPPAR Machinerie Basale de transcription Transcription inactive Sans Ligand Corepresseur AF2 + Ligand AF2 Coactivateur CBP HAT + Transcription Active PPRE

19 CONTRÔLE DE LA TRANCRITION PAR LE SYSTEME PPAR/PPRE L’exemple des actions larges sur le métabolisme des lipides FA Uptake FAT/CD36 FATP (WAT, Intestine) FA Binding ALBP (WAT) L-FABP (Liver, Intestine) H-FABP (Heart, Muscle) FA Activation ACS Ox-LDL Uptake FAT/CD36 (Macrophage) Glyceroneogenesis PEPCK (WAT) FA Oxidation ACO(Hepatocyte) P450 4A6 & 4A1 (Hepatocyte) CPT1(Heart) Blood Lipid Transport & Metabolism Apo AI, AII, CIII Lipoprotein Lipase ACO aacg TGACCTTTGTCCT ccta ACS catg TGACTGATGCCCT gaag L-FABP tcac TGACCTATGGCCT atat ALBP ctag TGAACTCTGATCC agta GENEResponse Element FATtctcTGGCCTCTGACTTactt

20 PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors ) A/BCD/E/F DNA binding Ligand binding Gènes Cibles et Fonctions Contrôle transcriptionnel de gènes impliqués dans le métabolisme, la prolifération, la différenciation et l’inflammation de plusieurs tissus et types cellulaires Plusieurs modes d’action sur la transcription - Interaction directe avec un élément de réponse (PPRE) sur le promoteur des gènes cibles: CIS-ACTIVATION - Association avec d’autres facteurs de transcription (NFkB, BCL6) et modulation de leur activité sur la transcription: TRANS-REPRESSION ou TRANS-ACTIVATION

21 INTERACTION DES PPARs AVEC D’AUTRES FACTEURS DE TRANSCRIPTION Exemple: PPAR  et NFkB PPRENFkBRE NFkB P65 PPAR  NFkB P65 PPAR  + - Métabolisme Oxydatif Anti-Inflammatoire Anti-Hypertrophique - + PPAR  NFkB P65 Métabolisme Glycolytique Inflammation Hypertrophie INTERACTION DE PPAR  AVEC D’AUTRES FACTEURS DE TRANSCRIPTION: BCL6 INTERACTION DE PPAR  AVEC D’AUTRES VOIES DE SIGNALISATION: PKC

22 LIPIDES ALIMENTAIRES, ACIDES GRAS ET SYNDROME METABOLIQUE APPROCHES COMPORTEMENTALES ET PHARMACOLOGIQUES AGs Lipides DIMINUTION DE L'OBESITE AUGMENTATION DE LA SENSIBILITE A L'INSULINE AGs Lipides OBESITE DIABETE DE TYPE 2 HTA RESISTANCE A L'INSULINE REGIME HYPERLIPIDIQUE FACTEURS GENETIQUES VIE SEDENTAIRE RESTRICTION CALORIQUE EXERCICE PHYSIQUE Médicaments PPARs

23 Diabetes Prevention Program Research Group Critères d'inclusion: ≥25 ans, BMI≥24, Glyc. à jeun 0,95 / 1,25, 1,40 / 1,99 g/l 2 h après HPO Les groupes: Placebo (1082): Recommandation standard Metformin (1073): Recommandation standard + Metformin 850 mg x2/jour Lifestyle (1079):amaigrissement de 7% du poids + activité physique modérée ≥150 min/semaine Critère d'évaluation de l'incidence du diabète: HPO annuelle ou GAJ semestrielle (1,26 / 2,0). Si diabète, 2° mesure de confirmation et GAJ Continués avec HbA1c annuelle. But: comparer l'efficacité d'un traitement Metformine ou du changement de style de vie (perte de poids et exercice physique modéré) pour la prévention du diabète chez des personnes à risque. The New England Journal of Medicine, 2002, Vol 346, pp 393-403

24 La souris Fatless, un modèle de diabète lipoatrophique Le modèle transgénique A-ZIP/F-1 a été développé en 1998 par expression dans le tissu adipeux (promoteur aP2) d'un mutant dominant-négatif des C/EBPs, facteurs de transcription nécessaires à la différenciation adipocytaire. Les souris Fatless sont diabétiques, résistantes à l'insuline, hyperinsulinémiques et présentent une forte hyperlipémie et une accumulation de triglycérides dans le foie et les muscles. Ce phénotype ressemble à celui des humains lipoatrophiques et des patients sidéens sous trithérapie. 2 hypothèses non exclusives pour expliquer le diabète lipoatrophique: - le tissu adipeux joue un rôle crucial dans la gestion des substrats énergétiques: hypothèse du "fuel partitioning". - le tissu adipeux contrôle le métabolisme de différents tissus en émettant des signaux biologiques: hypothèse des "Adipocytokines". LE TISSU ADIPEUX: Dr JEKYLL and Mr HYDE STOCKAGE DES LIPIDES ET REGULATEUR DU METABOLISME

25 Le tissu adipeux est nécessaire à la régulation de la glycémie: l ’exemple de la souris « Fatless »

26 ACTIVITES ENDOCRINES DU TISSU ADIPEUX Dr JEKYLL and Mr HYDE Adipsine Angiotensinogène Leptine Adiponectine Acides Gras Prostaglandines TNF  Petits Adipocytes: Adiponectine TNF  Acides Gras Gros Adipocytes: Adiponectine TNF  Acides Gras Macrophage MCP-1 IL-6 IL-1 PAI-1 IL-8 TGF 

27 ADIPONECTINE (Acrp30 AdipoQ or apM1) UN LIEN ENTRE L'OBESITE ET LE SYNDROME X ? Concentration plasmatique: - Diminuée chez les rongeurs et humains obèses - En corrélation inverse avec les risques de diabète de type 2 et l'athérosclérose chez l'homme - Augmentée après restriction calorique et perte de poids chez les obèses - La diminution précède l'apparition de l'insulino-résistance chez le singe obèse - Le gène a été localisé en 3q27 qui est un locus de susceptibilté pour le diabète de type 2 NH2 COOH Protease cleavage site AA 104 Collagen domainGlobular domain Protéine d'origine exclusivement adipocytaire et sécrétée dans la circulation sous la forme complète (full-length) ou plus courte (globular).

28 MECANISMES MOLECULAIRES DE L'ACTION DE L'ADIPONECTINE DANS LE MUSCLE SQUELETTIQUE ET LE FOIE Fibre musculaireHépatocyte Adiponectin Adipocyte AdipoR1 AdipoR2 AMPK Oxydation AG AMPK Oxydation AG Néoglucogenèse Adiponectin Globular Adiponectin Full Length Catabolisme des acides gras + Réduction de la production hépatique de glucose

29 ACTIONS ADIPOGENIQUES ET ANTIDIABETIQUES DE PPAR  Insulino-Sensibilisation (Action Antidiabetique) Action Anti-Inflammatoire (NF-kB, AP-1, STAT ) Differenciation Adipocytaire Glitazones Action Anti-Proliférative (Traitements Anti-cancéreux) PPAR  15d-PGJ2 PUFAs Autres ?

30 Regulation de la sensibilité à l ’insuline et de l ’adiposité par PPAR  chez des animaux en régime hyperlipidique (Yamauchi et al., J Biol Chem, 276, 41245, 2001) AGL FoieMuscle Lip Insulino -resistance Obésité Activation normale De PPAR  Tissu Adipeux AGL FoieMuscle Adiponectin AGL TNF  Lip Insulino-sensibilité Pas d ’obésité Adiponectin AGL TNF  AGL FoieMuscle Lip Insulino-sensibilité Obésité Adiponectin AGL TNF  Règime Hyper- lipidique Activation normale De PPAR  Tissu Adipeux Activation Pharmacologique de PPAR  TZD Tissu Adipeux

31 LIPIDES ALIMENTAIRES ET SYNDROME METABOLIQUE REPONSES ADAPTATIVES DES TISSUS LE TISSU ADIPEUX EXPLICATION MOLECULAIRE DE LA RELATION ENTRE OBESITE ET DIABETE DE TYPE 2: L ’adipocyte, source de plusieurs signaux biologiques LES ADIPOKINES ACTIVATION PHARMACOLOGIQUE DE PPAR  ET DT2 LE MUSCLE SQUELETTIQUE DIVERSITES METABOLIQUES ET FONCTIONNELLES DES MYOFIBRES ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE ACTIVATION PHARMACOLOGIQUE DE PPAR  ET DT2

32 LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS MHC 2a MHC 1 123 1: Fibre 2a 2: Fibre Hybride 2a/1 3: Fibre 1 Les fibres musculaires diffèrent: - Par leur équipement en protéines contractiles (Myosines, troponines, …): Contraction LENTE (Fibres de type 1) ou RAPIDE (Fibres de type 2). a c b a: Fibre 2b b: Fibre 1 c: Fibre 2a Act. ATPase MHC - Par leur type de métabolisme: GLYCOLYTIQUE (Fibres 2b) ou OXIDATIF (Fibres 2a et 1) Fibre oxydative (2a ou 1) riches en mitochondries (AG et glucose) Fibre glycolytique (2b) pauvres en mitochondries (Glucose) Activité Succinate Deshydrogénase

33 La composition en fibres diffère suivant le type de travail du muscle étudié Soléaire: 60% Type 1, 40% Type 2a = Oxydatif, lent/rapide; Posture EDL: 80% Type 2b, 20% Type 2x = Glycolytique, rapide; Course Tibialis Ant. 60% Type 2b, 40% Type 2a = Glycolytique/Oxydatif, rapide; Marche, Endurance LE MUSCLE SQUELETTIQUE: DIFFERENTES FIBRES POUR DIFFERENTES FONCTIONS Type 2b (rapide) Glucidique Glucose Glycogène ATP Glycolyse Lactate Glucose ATP Acides Gras Oxydation Type 1 (lent) Lipidique O2O2 CO 2 Glucose Acides Gras Capillaire

34 ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE LE MUSCLE SQUELETTIQUE ET L’EXERCICE PHYSIQUE SPRINT Augmentation de la taille des Fibres Glycolytiques Type 2b CROISSANCE ENDURANCE INTENSE Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2a et Type 1 HYPERPLASIE Le muscle s ’adapte au type d ’exercice physique lors des entraînements de longue durée: CROISSANCE, HYPERPLASIE et TRANSITION des fibres Augmentation du nombre de Fibres oxydatives Type 2a (rapides) Diminution des Type 2b TRANSITION ENDURANCE MODEREE

35 INACTIVITE, DIABETE, OBESITE Augmentation de la proportion En Fibres Glycolytiques Type 2b (rapides) TRANSITION L’inactivité, le diabète de type 2 et l’obésité provoquent: - une diminution de la capacité oxydative du muscle (diminution du métabolisme mitochondrial) et (pour certains auteurs) - une diminution de la proportion de fibres oxydatives (Types 2a et 1) ADAPTATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES DU MUSCLE SQUELETTIQUE

36 EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE 1. Le travail musculaire augmente la dépense énergétique. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une utilisation importante des substrats. AMELIORATION DE LA BALANCE ENERGETIQUE 2. L’exercice modéré et de longue durée (Ex: 150 min. de marche/semaine) mène à une augmentation de la proportion en fibres de type 2a et 1, donc de la capacité oxydative intrinsèque des muscles. « FUEL PREFERENCE :UTILISATION DES LIPIDES »

37 EFFETS BENEFIQUES DE L’EXERCICE PHYSIQUE 3. L’exercice physique affecte les activités endocrines du muscle squelettique et la sécrétion des MYOKINES (IL6, IL8, IL10, IL15, …). ACTIVITE ENDOCRINE DU MUSCLE/ ACTIONS SUR LES AUTRES ORGANES Copyright ©2005 American Physiological Society Petersen, A. M. W. et al. J Appl Physiol 98: 1154-1162, 2005 Autres Myokines: IL8, IL10, IL15, Muscline, Myostatine, …..

38 Mode d'action et tissu(s) cible(s)? PPAR  ET CONTROLE METABOLIQUE ACTIONS BENEFIQUES DES ACTIVATEURS SYNTHETIQUES - Le traitement de singes obèses par un agoniste PPAR  normalise les taux de triglycérides et l'insulinémie et augmente le HDL-choléstérol (Oliver et al, PNAS 98, 5306-11, 2001). - Le traitement par un agoniste PPAR  empêche le développement des obésités génétiques (db/db et ob/ob) ou nutritionnelles chez la souris. Ce traitement s ’accompagne d ’une augmentation de la capacité de  -oxydation des acides gras dans le MUSCLE et le TISSU ADIPEUX (blanc et brun). (Wang et al. Cell 113, 159-70, 2003 ; Tanaka et al. PNAS 100, 15924-29, 2003) GW1516 LE MUSCLE SQUELETTIQUE

39 FONCTIONS DE PPAR  DANS LE METABOLISME MUSCULAIRE PPAR  est l’isotype PPAR majoritaire dans le muscle squelettique (rongeurs, Homme). PPAR  GAPDH FAT/ CD36 a b cd a: Contrôle b: Jeûne 24 h c: Jeûne 48h d: jeûne 24h, re-nourris 24h L’expression de PPAR  augmente dans le muscle pendant le jeûne chez la souris. protéine PPAR  (induction) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 * ** Cl 3 Sem. 6 Sem. 3 x 15 min natation/ jour L’exercice physique augmente l’expression de PPAR  dans le muscle (souris, Homme).

40 MODELES TRANSGENIQUES DE SUREXPRESSION MUSCULAIRE DE PPAR  Luquet et al., 2003, Faseb J, 17, 2299 ; Wang et al., 2004, PLoS Biol, 2, e294 Contrôle PPAR  Augmentation du nombre de fibres oxydatives (capacité oxydative) Diminution de la masse grasse Réduction de la taille des adipocytes Augmentation du nombre de capillaires (Oxygénation) EFFETS TISSULAIRES DE LA SUREXPRESSION DE PPAR  La surexpression musculaire de PPAR  mime le remodelage induit par l’exercice physique d’endurance MODELE TRANSGENIQUE POUR UN KO MUSCLE-SPECIFIQUE DE PPAR  Le KO de PPAR  dans le muscle induit la transition vers un phénotype glycolytique, l’obésité et le diabète de type 2 (Schuler et al., 2006, Cell Metab, 4, 407)

41 Control GW 0742 +/- - Nombre et type des myofibres - Nombre des capillaires - Marqueurs moléculaires Gaudel C. et al., Am J Physiol, 2008 Souris adulte1 mg/kg/jour GW0742 (48 hrs) Augmentation du nombre de fibres oxydatives (capacité oxydative) Augmentation du nombre de capillaires (Oxygénation) L’activation pharmacologique mène également à un remodelage musculaire semblable à celui qui caractérise l’adaptation à l’exercice physique d’endurance. Ces effets sont rapides (terminés en 2 jours) et impliquent l’activation de la voie Calcineurine / NFAT EFFETS TISSULAIRES DE L’ACTIVATION DE PPAR 

42 ROLES DE PPAR  DANS LA PHYSIOLOGIE MUSCULAIRE DONNEES OBTENUES AVEC LES MODELES ANIMAUX La surexpression musculaire ou l’activation pharmacologique de PPAR  PROVOQUE Une augmentation des capacités oxydatives du muscle par: - L’augmentation des enzymes du catabolisme des acides gras - L’augmentation du nombre de fibres oxydatives (Type 2a) - L’augmentation de l’oxygénation (Angiogenèse) CONSEQUENCES -Réduction des taux d’acides gras et triglycérides sanguins (régime gras) - Réduction des contenus musculaires en lipides (régimes gras) - Réduction de la taille des dépôts adipeux et protection partielle contre l’obésité - Amélioration de la réponse à l’insuline MAIS ELLE NE MODIFIE PAS - La prise alimentaire (standard, régimes gras ou occidental) - La température corporelle - L’activité physique volontaire

43 PPAR  CONTRÔLE LE CATABOLISME DES ACIDES GRAS DANS LE MUSCLE SQUELETTIQUE LPL TGFFA CO 2 CPT1 FAT/CD36 FABP ACS Dans le muscle squelettique, l’activation de PPAR  augmente l’expression de l’ensemble des protéines impliquées dans la  -oxydation des acides gras et stimule le catabolisme lipidique. ACTIVATION TRANSCRIPTIONNELLE DIRECTE (PPREs) PPAR  / GW0742 + + + + + CO 2 MYOFIBRE

44 Calcineurin A Calcineurin B CaMKK CaMK IV NFATs P CaM/Ca ++ Ca ++ + + + REMODELAGE MUSCULAIRE (Hyperplasie et Angiogenèse): Implication de la voie Ca ++ /CALMODULIN CaMK IV P P NFATs + AMPK P Endothelium: VEGF, Récepteurs VEGF Fibres musculaires: Prolifération, Différenciation, Myosin Heavy Chain Ca ++ PPAR 

45 Adipose Tissue Muscle PPAR  Lipids Muscle Upregulation (exercise, fasting) Pharmacological Activation PPAR  Increased oxidative capabilities Oxidative fibers, capillaries Adipose Tissue Reduction of Adiposity and Lipid Deposition Adipokine normalization MYOKINES IL6, IL15 Fatty Acid Burning

46 EFFETS TRANSCRIPTIONNELS INDIRECTS DES PPARs Inflammation Proliferation Differenciation Developpement Métabolisme MAPK BCL6 PI3K Wnt Ca++ Transcription NFkB ? ? PPARs  MULTIPLE BENEFICIAL ACTIONS THROUGH MULTIPLE PATHWAYS POSSIBLE ADVERSE EFFECTS LONG-TERM TREATMENTS AND POTENT AGONISTS