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Andropause Mythe ou réalité ? Alain Bitton Urologue FMH Genève.

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1 Andropause Mythe ou réalité ? Alain Bitton Urologue FMH Genève

2 Le mythe

3 Testostérone La réalité Oestradiol

4 La vérité, toute la vérité …

5 En comparaison des femmes, les hommes… Meurent 7 ans plus jeunes Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune Ont un risque deux fois plus important de mourir dune maladie cardio- vasculaire

6 Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, davoir des vices, de fumer et de consommer de lalcool en excès

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8 Sont responsables de 8 accidents de la circulation sur 10 !

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13 Cest parfois un peu plus compliqué….

14 Mais… les hommes évitent les docteurs Deux fois plus dhommes que de femmes nont pas de contrôle médical régulier Les hommes représentent 70% des personnes nayant pas consulté dans les 5 dernières années 25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin

15 Et pourtant… Arrive un moment où il faut bien consulter…

16 La substitution nest pas sans risque…

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18 CHOLESTEROL PREGNENOLONE PROGESTERONE DOC CORTICOSTERONE 18-HYDROXYCORTICOSTERONE ALDOSTERONE 17-HYDROXYPREGNENOLONE 17-HYDROXYPROGESTERONE 11-DEOXYCORTISOL CORTISOL DEHYDROEPIANDROSTERONE ANDROSTENEDIONE CYP17 HSD3B2 CYP21 CYP11B1 HSD3B2 CYP21 CYP11B2 HSD3B2 TESTOSTERONE ADRENALCORTEX S.F. Witchel (CHP) 1. Les hormones mâles

19 Fonctions de la Testostérone 1.Stimulation de la spermatogenèse Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes 2.Action centrale: libido (désir sexuel) et relationnel 3.Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique 4.Maintien des caractères sexuels secondaires

20 Production principale chez lhomme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6-7 mg / jour. Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active). Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion dautres androgènes (DHEA, androstendione) Si la testostérone nest pas transformé en DHT, elle lest en oestradiol grâce à une aromatase Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h. Production chez la femme par: Conversion de la DHEA en T Les ovaires µg Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans ! testo = testicules ster = stérol one = kétone

21 2. Les évidences cliniques des bienfaits de la testostérone

22 Testostérone & muscle Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II) Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale Augmentation de la synthèse musculaire Inhibition des précurseurs adipocytaires Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. N Engl J Med 1996

23 Entre lâge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusquà 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)

24 Testostérone & coeur Plus la Testostérone est basse plus le risque dathérosclérose est élevé Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque dangor ! La Testosterone diminue la dépression du segment ST Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats R D Jones, Heart 2004

25 Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par lintermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997; Calo et al., 2000; Gamero et al., 2000) Des tests immunologiques ont permis lidentification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998) Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de lactivité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999) Testostérone & Os Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux

26 Testostérone & Os Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone: peu ou pas de symptômes Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes

27 The Scream (or The Cry) 1893 Edvard Munch Testostérone & cerveau

28 Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement dun Alzheimer chez lhomme JAMA Sept Taux de testostérone cérébrale post-mortem (ng/cm 3 tissu) n = 36

29 Troubles de lhumeur Irritabilité et léthargie Manque de motivation Baisse de lénergie mentale Symptômes dépressifs Symptômes physiques Manque dénergie Sexualité Baisse de la libido Dysfonction érectile Diminution de lintensité de lorgasme 58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois

30 Diagnostic différentiel Dépression Épuisement (Burn-out) Problèmes relationnels ou psychosociaux Trouble hormonal Hypogonadisme Hypothyroïdie Hyperprolactinémie Dysfonction érectile dorigine vasculaire ou psychogène

31 ANALYSES glycémie à jeun bilan lipidique Hb & Htc tests hépatiques créatininémie PSA testostérone totale matinale (8-10h) si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM) TSH si testostérone biodisponible abaissée: LH, FSH, prolactine

32 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE LHYPOGONADISME Primaire (dorigine testiculaire) Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines Taux de LH ou de FSH élevés Secondaire (dorigine hypophysaire) Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines Faible taux de LH ou de FSH Hypogonadisme partiel associé au vieillissement Taux de LH normal ou légèrement élevé

33 Quappelle ton andropause? Ménopause masculine ? Baisse de la testostérone avec lâge ? Changements physiologiques chez lhomme âgé ?

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35 Definition Andras homme, masculin Pause arrêt. Mais chez lhomme il ny a pas darrêt… Il sagit dun syndrome responsable de changements liés à lâge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié Morales et al., Eur Urol 2006

36 Les synonymes Male Climacteric Androclise Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM) Ageing Male Syndrome (AMS) Late Onset Hypogonadism

37 Les Questions clés La diminution des taux de testostérone avec lâge est –elle cliniquement significative ? La substitution androgénique chez lhomme est-elle bénéfique ? Quels sont les risques encourus dune telle substitution ? La diminution des taux de testostérone avec lâge est –elle cliniquement significative ? La substitution androgénique chez lhomme est-elle bénéfique ? Quels sont les risques encourus dune telle substitution ?

38 3. Déficit en testostérone: une réalité < 5% entre 20 & 30 ans 12% pour les hommes de 50 ans 19% pour les hommes de 60 ans 28% pour les hommes de 70 ans 49% si > 80 ans Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée… Diminution lente de la production testiculaire de 0.5 à 1% par année à partir de lâge de 40 ans Diminution du ratio T / oestradiol Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41

39 Hypogonadisme lié à landropause Fonctions cognitives Libido Vasodilatation coronaire Maladie coronaire ischémique Force Hémoglobine Ostéoporose Obésité Leptine

40 Physiopathologie de landropause Hypothalamus Hypophyse Testicules CELLULES DE LEYDIG Réduction de la quantité de cellules Perturbation de la fonction cellulaire Pulsatilité de la GnRH plus faible Diminution de lactivité pulsatile diurne Plus grande sensibilité au feedback négatif T E

41 Facteurs de risque: Obésité Syndrome métabolique Diabète Âge OH

42 Hypogonadisme: diagnostic Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l forte suspicion dhypogonadisme quel que soit lâge. Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG) En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine

43 Dans quelle situation une IRM se justifie- telle ? 1. T totale < 150ng/dL 2. Diminution de la LH 3. Prolactine augmentée 4. Céphalées dapparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale

44 4. Andropause & prostate

45 « Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République « Georges CLEMENCEAU

46 Miction Ejaculation La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…

47 Depuis sa plus tendre enfance, lhomme aime les défis…

48 Testostérone Dihydrotestostérone (DHT) = forme active Testicule HBP Cancer La prostate est androgéno-dépendante

49 Testostérone & Prostate: les mythes La testostérone provoque le cancer de la prostate Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone

50 Testostérone & Prostate: la réalité Le cancer de prostate ne se développe pas sous linfluence directe de la testostérone (pas de cancer chez lhomme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec lâge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt quen DHT Cest la dominance en oestrogènes chez lhomme vieillissant qui provoque le cancer de prostate ! Le même mécanisme à lœuvre dans le cancer du sein et de lendomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez lhomme

51 Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate Lun des métabolites de loestradiol est nommé œstrogène catéchol 3-4 quinone qui savère être un destructeur pour les purines liées à lADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer. Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone ! La dominance en oestrogènes active loncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p53 (prévention de la prolifération cellulaire. Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer Institute Oxford University Press NCI Monograph # 27

52 Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont dautant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent. Laugmentation des récepteurs à la progestérone traduit leffort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes ! Chez lhomme, les concentrations doestradiol augmetent graduellement avec lâge. Ainsi sexplique que le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes. Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006 Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001

53 Testostérone et cancer de prostate Découverte dun cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques. Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif. Mise en évidence dun cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors dune biopsie de routine. La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux. Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !) Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996 Oettel, Naturwssenschaften 2004

54 5. Andropause & fonction érectile

55 Le monde change, les mœurs aussi…

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58 Testostérone ATPGTP CGRP adenyl cyclaseganyl cyclase VIP AMPc GMPc phosphodiestérase ( Papavérine ) 5 AMP 5 GMP Régulation Neuro-humorale NO Relâchement musculaire lisse Relâchement musculaire lisse PGE1 Ca++ ACETHYLCHOLINE

59 Rôle indéniable de la testostérone Conséquences dun déficit androgénique Diminution marquée de loxyde nitrique endothéliale Diminution de lexpression et de lactivité de la PDE-5 Altérations de structure des nerfs au niveau pénien Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse Dysfonction du système veino-occlusif de lérection: dysfonction Traish et al., Eur Urol 2007

60 InitiateurEntretien Action centrale Action périphérique autre Apomorphine Melanotan Ocytocine Trazodone Sildenafil Vardénafil Tadalafil PGE 1 (ICI, TU, TD) Papaverine VIP+Phen (ICI) Sexothérapie Prothèse Chirurgie de revascularisation Testostérone Stratégie thérapeutique Yohimbine Serotonine (5-HT 1C & 2C )

61 Le futur: dose quotidienne (cf aspirine) T & PDE-5 inhib.

62 6. Substitution androgénique: une évidence

63 La testostérone fait-elle le mâle ? Dynamisme, force, libido rassurée… Aux Etats-Unis, lhormone masculine est une panacée : 4 millions dhommes en consomment. Signe dune identité fragile ?

64 Effets pharmacologiques des androgènes Effets virilisants Régulation de la Gonadotropine Spermatogenese Régulation de la fonction sexuelle Effets anabolisants Augmentation de la densité osseuse Augmentation de la masse musculaire Augmentation de la masse érythropoïétique Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives

65 Substitution per os: Andriol ® (undécanoate de testostérone) Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide ! Avantage: prise orale Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage Lee et al., 2003; Park et al., 2003

66 Substitution androgénique: voie transdermique Premier choix en raison de lavantage de court- circuiter le by-pass hépatique: action de plus longue durée

67 Androderm ® patch Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter 5 mg par jour

68 Androgel ® : gel de testostérone 1% application topique Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée Avantages: discret, facile demploi, peu ou pas dirritation cutanée Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de lHct, gynécomastie

69 Injections i.m: undecanoate de testostérone - Nebido ® NEBIDO ® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone 4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques Injection i.m lente Boîte de 1 amp à 4 ml

70 Application sublinguale de testostérone EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004) Application gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j Ahésion à la gencive Maintien des taux physiologiques

71 7. Risques de la substitution androgénique

72 Risques potentiels de la substitution androgénique Respiratoire (CNS): apnée du sommeil Cutané: Acné Réactions locales Sein Gynécomastie Cardiovasculaire Maladie coronarienne: pas prouvé Lipides : effet neutre Erythrocytose : Surtout avec les injections Prostate Hyperplasie Bénigne de la prostate: rare Cancer de Prostate: Aucune preuve Testicules Atrophie & infertilité: fréquent NEJM ; 2004

73 Contrindications à landrogénothérapie Absolues Dx prouvé de cancer de prostate Cancer du sein Hct > 55% Sensibilité aux produits à base de T Tumeur hypophysaire Relatives Hct < 52% Apnée du sommeil non traitée HBP Maladie coronarienne (NYHA III/IV)

74 SURVEILLANCE DE LANDROGENOTHERAPIE

75 * Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année. Evaluation clinique* Questionnaire Degré global dénergie Sensation de bien-être Fonction sexuelle Examen physique Tension artérielle Recherche des signes dœdème des membres inférieurs Toucher rectal Analyses sanguines PSA Bilan lipidique Fonction hépatique Hb et Ht

76 POINTS A RETENIR Tableau clinique compatible Preuves biochimiques dune baisse de testostérone Vérification préalable de létat de la prostate et du taux de PSA Indications à landrogénothérapie Morales et al., BJU, 2003, 311 Tenover Mayo Clinic Proc S77

77 POINTS A RETENIR Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas

78 POINTS A RETENIR Les risques à long terme de landrogénothérapie substitutive chez les hommes dâge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate.

79 Même en cas de trouble sévère Suivez les conseils de votre médecin…

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