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Le polymorphisme et ses conséquences dans lindustrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine DITSAMBOU Behzad KARAMI Jury: V. PIMIENTA U.P.S., P. EYRAND.

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1 Le polymorphisme et ses conséquences dans lindustrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine DITSAMBOU Behzad KARAMI Jury: V. PIMIENTA U.P.S., P. EYRAND U.P.S., M. GOUYGOU U.P.S., O. DIALLO U.P.S. Université Paul Sabatier 118 Route de Narbonne F Toulouse cedex 04 UNIVERSITE PAUL SABATIER – TOULOUSE III U.F.R de Physique, Chimie, Automatique Année:

2 Cristallisation L'Abbé René Just Haüy, Au XVIIIe, brise un cristal de calcite et obtient des petits cristaux ayant toujours la même forme géométrique. La cristallisation est un changement détat : il sagit du passage dun corps fondu (liquide), en solution (liquide) ou gazeux à létat solide. « Les sept systèmes cristallins » ; URL : (Des. 2005) Toutes les structures cristallines des polymorphes proviennent de lempilement de 7 solides élémentaires.

3 Polymorphisme URL: (© Accelrys Software Inc.) Le polymorphisme est défini comme la possibilité quont certaines molécules dexister sous au moins deux structures cristallines distinctes (McCrone 1965 ). Gosselin, P. M.; Thibert, R.; Preda, M.; McMullen, J.N. International Journal of Pharmaceutics , 225–233 Martin Heinrich Klaproth en 1788 à propos du carbonate de calcium CaCO3 qui cristallise sous trois formes différentes. plus dun tiers des composés présentent du polymorphisme. plus de 80% des molécules de principe actif dans le domaine pharmaceutique!

4 s : molécule de solvant s s s s s Solvates Solvates désolvatés Solide amorphe Isomorphes 3 2 Polymorphes vrais les formes 1 et 2 diffèrent par lempilement ; les formes 1 et 3 diffèrent par la conformation moléculaire : molécule organique b: même molécule organique mais de conformation différente Teychené, S. « Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits dIntérêts Pharmaceutiques », Doctorat de linstitut national polytechnique de Toulouse, (Génie des Procédés et de lenvironnement), 2004

5 Les différents paramètres mis en jeux: Nucléation spontanée Zone métastable Solubililité Température Concentration Différents polymorphes: La solubilité Sursaturation – métastabilité La nucléation solvants, additifs, pH... peuvent orienter la cristallisation vers certaines formes polymorphes différences de propriétés physico chimiques différences au niveau de la bio disponibilité, stabilité.... Krahn, F. U.; Mielck J. B.; International Journal of Pharmaceutics (1), 25-34

6 La stabilité des polymorphes Toscani, S. Thermochimica Acta. 1998, 321, Evolution de lenthalpie libre G et de lenthalpie H (à pression constante) en fonction de la température T, pour un système constitué de deux polymorphes. monotrope Solubilité Température énantiotropes Solubilité I Tt

7 Le cas de léflucimibe Ribet, JP ; Pena, R ; Chauvet, A ; Patoiseau, J.F. ; Autin, J.M. ; Segonds, R ; Basquin, M ; Autret, J.M. ; Pub. Med. 2002, 60(3), Léflucimibe est un puissant inhibiteur dACAT (enzyme acyl- coenzyme A cholestérol O-acyl- transférase). Analyses IR, RMN Microscopie électronique Rayons X et Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Enzyme impliquée dans labsorption intestinale du cholestérol. Cette molécule présente deux polymorphes A et B détectés à laide de différentes méthodes danalyse.

8 AB Profils thermiques de A et B Photographies de la microscopie électronique à balayage des formes A et B A B

9 Le cas de la carbamazepine S. Raw, Andre ; Furness, M. Scott ; S.Gill, Devinder ; C. Adams, Richard ; Holcombe Jr, Franc.O ; Yu, Lawrance X. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56, Appareillage solution supercritique d'expansion rapide (RESS) La carbamazepine: Anticonvulsif quatre polymorphes (I_IV) différents et une forme de dihydrate United States Pharmacopeia (USP) stipule l'utilisation du polymorphe III ( -forme) dans les formulations pharmaceutiques

10 Caractérisation par RX Radiographie de poudre RX: [a] non-traité de USP (III), [b] USP par la méthode de RESS, P= 170 bar, T d'extraction de 35 °C et à T d'expansion de 75 °C (III) [c] méthode de RESS à 170 bar, T d'extraction de 55 °C et T d'expansion de 75 °C (mélange de II et III). Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Bettini, R. ; Bonassi, L. ; Castoro, V. ; Rossi, A. ; Zema, L. ; Gazzaniga, A. ; Giordano, F. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 13,281–286

11 Photomicrographes produits par microscopie électronique à balayage Forme III: morphologie prismatique et petite taille des particules, méthode RESS Forme II: morphologie prismatique ovale, méthode RESS Forme IV:morphologie aiguille, méthode RESS: P=240 bar morphologie prismatique du produit de départ non-traité de carbamazepine Yumiko Kobayashi, a ; Shusei Ito, a ; Shigeru Itai, a ; Keiji Yamamoto, b. Japan International Journal of Pharmaceutics. 2000,193, 137–146

12 Conclusion chaque polymorphe possède des propriétés physico-chimiques différentes à lorigine de lefficacité ou non du futur médicament pour la carbamazepine, La forme polymorphe III (méthode RESS) correspond à la forme appropriée pour lutilisation pharmaceutique Quant à léflucimibe, aucune des méthodes danalyses utilisées ne permet, pour le moment, de dire quelle forme exacte serait appropriée pour son utilisation dans lindustrie pharmaceutique.

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