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FACTEURS PRÉDICTIFS PRÉCOCES DES ATTEINTES CARDIAQUES ET CÉRÉBRALES AU COURS DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES Étude MATRISK Marc Buffet CNR-MAT 15 octobre.

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1 FACTEURS PRÉDICTIFS PRÉCOCES DES ATTEINTES CARDIAQUES ET CÉRÉBRALES AU COURS DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES Étude MATRISK Marc Buffet CNR-MAT 15 octobre 2010

2 (Hawkins et al., Transfusion. 2008;48: )

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5 Hypothèses : Une troponine Ic élevée (>0.20ng/ml) dans les 72 premières heures du diagnostic de MAT idiopathique est un facteur prédictif précoce de survenue dévénements cardio- vasculaires dans la première semaine. Cette étude permettrait de définir précocement un groupe de patients à risque de décès ou de séquelles et ainsi dadapter le traitement dès modification de ce paramètre.

6 Objectif principal : Étudier lassociation entre un taux plasmatique de troponine Ic >0.20ng/ml dans les 72 heures dun épisode de MAT et la survenue dévènements cardiaques et cérébraux à J7. Objectifs secondaires : Évaluer lincidence et les caractéristiques des atteintes cardiaques et cérébrales en fonction du type de MAT, en cours dhospitalisation pour MAT idiopathique. Évaluation des facteurs prédictifs de séquelles cardio- vasculaires à M6.

7 Critère dévaluation principal : Risque relatif dévènements cardiaques et cérébraux associé à un taux plasmatique de Troponine Ic>0.20ng/ml (dosage quotidien durant 3 jours). Critères dévaluation secondaires : Au diagnostic : - durant 3 jours : dosage du BNP (ou pro-BNP), électrocardiogrammes, - Échocardiographie dans les 72 heures, - IRM cérébrale dans la première semaine, - Exploration de lactivité ADAMTS13 et/ou de la voie alterne du complément. Suivi : - Examen clinique à M6, pour rechercher des séquelles datteintes cardio-vasculaires (complété si besoin dexamens appropriés)

8 Étude interventionnelle, prospective, multicentrique, ouverte. Type détude : Nombre de sujets nécessaires : Dans cette population, on estime à 10% le risque de base de survenue dévènements pour un taux de troponine Ic <= 0.20ng/ml. Nous faisons lhypothèse dun risque relatif =4 de survenue dévènements lorsque le taux de troponine Ic > 0.20ng/ml. Avec un risque α=0.01 et une puissance de 80%, 86 patients seront nécessaires. Avec 10% de patients non évaluables, 96 patients devront être inclus au total.

9 Durée totale de létude : 3 ans Période dinclusion : 2,5 ans Nombre de centres participants : 30 Nombre moyen dinclusions par an par centre : 1 à 2 Durée de participation pour un patient : 6 mois

10 Évaluation clinique : Examen clinique cardiologique et neurologique quotidien, relevé des facteurs de risques cardiovasculaires, des antécédents médicaux et des traitements en cours. Si possible (patient conscient) évaluation des fonctions cognitives Électrocardiogramme (ECG) standard 12 dérivations quotidien les 3 premiers jours. Évaluation Biologique : dosage de la Troponine Ic et du BNP ou NT pro BNP quotidien les 3 premiers jours qui seront acheminés dans les laboratoires de biochimie des différents centres participant à létude. A linclusion

11 Évaluation Échocardiographique : Mesure de la FEVG, PAPS, évaluation de la fonction VD avec enregistrement sur support vidéo pour étude en imagerie de déformation dans les 3 premiers jours. Les enregistrements anonymisés seront récupérés lors des visites de monitoring et relus à Saint-Antoine. IRM cérébrale : séquence FLAIR, imagerie de diffusion, T1 coupes fines, T1 + gadolinium, Echo de gradient T2, ARM 3D TOF (étude du polygone de Willis) le plus précocement possible dans la première semaine. Les images enregistrées sur CD, seront anonymisées, récupérées lors des visites de monitoring et relues par léquipe de radiologie de lhôpital Saint-Antoine. A linclusion

12 Exploration de lactivité dADAMTS13 (et recherche danticorps anti-ADAMTS13). Les prélèvements seront adressés au laboratoire dAgnès Veyradier, Exploration des voies du compléments en cas de tableau de SHU atypique. Dosage du Facteur H, du Facteur I et étude de lexpression membranaire de MCP, recherche danticorps anti Facteur H, étude des gènes de CFH, CFI, CFB, C3 et MCP. Les prélèvements seront adressés au laboratoire de Véronique Frémeaux-Bacchi. A linclusion

13 Évaluation clinique motrice et cognitive : Contemporaine de limagerie cérébrale à partir de grilles de cotation consensuelles : score MMS, échelle NIHSS (AVC en phase aiguë) score de Rankin (autonomie post-AVC). Réalisée par le clinicien prenant en charge le patient, à la phase initiale Lors de la visite de suivi à M6, questionnaire de qualité de vie (SF36) donné au patient, à ré-adresser au praticien le prenant en charge. Les grilles anonymisées seront envoyées au centre de référence sur les microangiopathies thrombotiques.

14 Réévaluation systématique à J7: Examen clinique cardiaque, neurologique et ECG A M6 lors de la visite de suivi du patient: Examen clinique cardiologique et neurologique. Explorations complémentaires: en fonction de lexamen et dune atteinte cardiaque ou cérébrale lors de la phase aiguë. Si anomalie sur lIRM cérébrale initiale: nouvelle imagerie cérébrale systématique selon le même protocole. Lors de cette consultation, Préciser: date reprise travail (sil y a lieu) temps plein ou partiel adaptation du poste de travail Recherche de handicap permanent, score de Rankin Évaluation des fonctions cognitives, questionnaire SF36 et MMS Au cours du suivi

15 En cas daggravation lors de la prise en charge: Dosage sérique de la troponine Ic et du BNP (ou nt-pro- BNP), puis quotidiennement au moins (laissé à la discrétion du clinicien responsable du patient), jusquà normalisation Si troponine Ic > 0,20 ng/ml: ECG, échocardiographie IRM cardiaque si possible Laggravation est définie par la survenue de manifestations cliniques en rapport avec une souffrance dorgane (quel quil soit : souffrance cérébrale, digestive, cardiaque) et/ou par une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% chez un patient ayant initialement commencé à corriger sa thrombopénie.

16 Si activité ADAMTS13 effondrée (<10%) au diagnostic : Exploration de lactivité dADAMTS13 (et recherche danticorps anti-ADAMTS13 par ELISA) à la sortie du patient, puis à 3 et 6 mois Au cours du suivi

17 - Patients adultes ( 18 ans) atteints de MAT: - Anémie (Hb < 12 g/dL) hémolytique mécanique, - Thrombopénie < plaquettes/mm 3, - Consentement écrit signé par le patient, ou par un proche en cas de situation durgence avec impossibilité de signer un consentement; le consentement sera signé par le patient après amélioration. - Affiliation ou bénéficiaire dun régime de Sécurité Sociale sauf AME. Critères dinclusion

18 - Patient mineur (< 18 ans) ; - Pathologie associée à la MAT pouvant expliquer en partie les cytopénies : VIH, cancer, chimiothérapie, greffe ; - Patients claustrophobes ; - Clips cérébraux ou autre corps étranger métallique; - Grossesse et allaitement Critères de non-inclusion

19 Ne sagissant pas dune étude thérapeutique, les patients pourront être inclus dans dautres études: En particuliers : - Les patients pourront être inclus dans la cohorte nationale (registre) des Microangiopathies Thrombotiques - Des études biologiques spécifiques aux pathologies pourront être proposées (collection de matériel biologique pour étude du transcriptome, gènes de susceptibilité, protocole Endo13, …) - En cas de découverte thérapeutique innovante, les patients pourront être inclus dans des protocoles thérapeutiques (protocole PTTRITUX2, …).

20 CentreNouveaux cas / an en 2009Potentiel annuel de recrutement CHU Saint-Antoine 5-72 CHU la Pitié-Salpêtrière 2-42 CHU Cochin 62 CHU Saint-Louis 102 CHU Antoine Béclère 41 CHU Tenon 82 CHU Bichat-Claude Bernard 41 CHU Jean Verdier 72 CHU Necker 122 CH Sud-Francilien 41 CHU La Conception - Marseille 164 CHU Amiens Sud 82 CHU Pellegrin – Bordeaux CHRU de Hautepierre - Strasbourg CHU de Caen 82 CHU de Dijon CHU de Rennes 102 CHG de Saint-Brieuc 21 CHU de Reims 4-62 CHU de Rouen CHU de Montpellier CHU de Limoges 62 CHU de Toulouse 102 CHU de Tours 102 CHU de Lille CHU dAngers 62 CHU de Nantes 102 CHU de Lyon-Sud 102 CHU de Clermont-Ferrand 123 CH Sud-Réunion 42

21 Activité ADAMTS13 Troponine Ic sérique, BNP Dosages EFC ECN J1 Suivi Traitement standard À répéter si aggravation, selon troponine ECN M3 M6 EFC ECC Évaluation des fonctions cognitives (MMS – échelle de Rankin - NIHSS) Examen clinique neurologique complet IRM cérébrale avec multiple séquences Examen clinique cardiologique Échocardiographie trans-thoracique (en réanimation ou unité de soins intensifs) Électrocardiogramme 12 dérivations J2 J3 sortie EFC ECC ECN Information Consentement Diagnostic de MAT Inclusion J7 EFC ECC ECN


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