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Neutropénie fébrile Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille Dr S. Alfandari.

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1 Neutropénie fébrile Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille Janvier 2013

2 Menu Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Propositions thérapeutiques

3 Neutropénie Les grades OMS de neutropénie Grade1234 PNN (giga/L) 1,9-1,51,4-10,9-0,5<0,5 Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil. aplasie

4 Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h Bodey, Ann Int Med,1966;64: IDSA, CID 2002;34:730-51

5 Modèles expérimentaux Animal neutropénique: Infection plus fréquente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de départ digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fréquent

6 Facteurs de risque Compétence immunologique de lhôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe) GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités Altération des barrières: Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore Dispositifs invasifs : cathéter

7 Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009

8 Infection et greffe dorgane Fishman, NEJM 2007

9 Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353: Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353: Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

10 Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353: Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353: Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

11 Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte dun site Fièvre dorigine inconnue Les prélèvements ne poussent pas Lexamen clinique noriente pas Limagerie est normale Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements

12 Etude multicentrique française < 2003 (n=513) Fièvre dorigine inconnue: 59% F cliniquement documentée: 8% F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) Neutropénie fébrile: Epidémiologie Cordonnier et al, Haematologica 05;90: / CID 03;36: CG+: 63.9% SCN: 30.8% Strepto: 23.7% S. aureus: 8.3% BGN: 33.1% E. coli: 17.7% Pseudomonas: 7.7% CG+: 63.9% SCN: 30.8% Strepto: 23.7% S. aureus: 8.3% BGN: 33.1% E. coli: 17.7% Pseudomonas: 7.7%

13 Essai ALFA-9802: 459 pts – NF: 77% avec documentation ( 58% µbio, 42% clinique) 8 DC (1,7%) dont 5 à Pseudomonas Fréquence des infections dans les LAM Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53: Siten Bactériémie314 Poumon144 Gastro/dig112 Peau93 KT68 Urine45 Foie10 SNC1 Autre137 Total = 246% CG+12952% SCN7330% Strepto208% SA125% Entérocoque42% Autres CG+114% BGN9639% P. aeruginosa2811% E. Coli239% Klebsiella52% Fungi219%

14 Bactériémies: Lille

15 Bactériémies à BMR hémato Lille BLSE Pyo IMR/CAZ-R 2011

16 Mortalité des infections bactériennes Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8 Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4% Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36: ,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%) Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en % en % si BGN, 6% si Gram+

17 Mortalité liée à linfection, par patient, à J30: 6,62% Bactériémies Lille 2011: pronostic Sévérité/mortalité des épisodes bactériémiquesn% Sepsis, choc septique ou détresse respiratoire Sepsis sévère Choc septique Prise en charge en réanimation4322 Décès à J14 toutes causes179 Décès à J14 liés à linfection94,5 Décès à J30 toutes causes2312 Décès à J30 liés à linfection94,5 Balkaran S. Thèse Lille 2012

18 Etude rétrospective réa St Louis Comparaison et en SS/CS sur 637 admissions de neutropéniques IGS II: 59 vs 53 SOFA: 10 vs 9 Hémopathies: 84% LA: 37,5 vs 35,2% Lymphome: 29,3 vs 36% Myélome: 11,9 vs 7,4% Allogreffe 8,1 vs 10,2% Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie Legrand, CCM 2012

19 Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie Legrand, CCM 2012 Mortalité Réa: 40,1% Hôpital: 49,8% 6 mois: 63,3% Mortalité Réa: 40,1% Hôpital: 49,8% 6 mois: 63,3%

20 Prise en charge Hospitalisation ou ambulatoire IV ou per os Monothérapie ou association Couverture ou non BMR Couverture ou non SARM

21 Stratification « consensuelle » Bas risque: ( A2 ) Neutropénie <7j, peu ou pas de comorbidités Envisager TT PO, prise en charge en externe après débur tt en hopital Ex: tumeur solide Haut risque ( A2 ) Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (100PN) Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altération neuro, douleur abdominale récente) Prise en charge hospitalière complète Ex: LA, greffe Classification formelle ( B1 ) Classification MASCC Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

22 Stratification « formelle » Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% derreur < 60 ans:2 Ambulatoire3 Pas/peu de symptomes de NF5 Symptomes modérés de NF3 Pas dhypoTA (>90mmHg)5 Pas de deshydratation3 Pas de BPCO4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure4 Klastersky et al. JCO 2000;18:

23 Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:

24 TT ORAL et NF Patients « bas risque » Initiation hopital Si OK, poursuite à domicile A1 Amox clav + cipro A1 Si prophylaxie FQ Pas de FQ en probabiliste A3 (et donc, implicitement, pas de TT ambulatoire) Flowers et al – recos ASCO – JCO 2013 Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

25 Prise en charge neutropénies fébriles Bilan initial A3 NFS IUC BH Hémocultures 1 VP et 1 KT Rx thorax si signes respi Prélèvements microbio orientés par la clinique On pourrait ajouter: glycémie, CRP, Sat O2 Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

26 Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile On ne sait pas ce que lon traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite ! Urgence thérapeutique Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste Réévaluation indispensable à 72 heures Aggravation précoce = échec Amélioration même imparfaite = succès Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques

27 Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile Référence historique: association ß-lactamine + aminoside Nombreux essais thérapeutiques Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant ATCD personnels: ATB/BMR Epidémiologie résistances locales Bénéfice individuel/collectif Traitement antibiotique urgent Unités à forte pression de sélection ATB Nécessité détablir des protocoles régulièrement réévalués

28 Recos européennes 2011

29 Ecologie locale ATCD BMR FdR BMR Exposition ATB/C3G Sévère (fin de course, sepsis, pneumonie) Noso Hospitalisation longue ou répétée KT U Patients agés Séjour réa Présentation clinique ECIL 4: parametres du choix ATB Averbuch et al

30 Escalade Traitement probabiliste initial « classique » Escalade vers carbapénème si BLSE/agravation clinique Désescalade Couverture initiale large: BLSE et meti-R D ésescalade si on ne trouve pas de pathogène résistant Changement de paradigme Jusque là, on avait lhabitude dadapter à lantibiogramme, et de ne rien changer si on ne documentais pas Voire désescalade stricte si bactériémie à pathogène sauvage et patient stable hospitalisé ECIL 4: 2 stratégies Averbuch et al

31 ECIL 4: pour/contre Escalade Pour - de large spectre - de pression de sélection - de toxicité - de cout Contre Si echec 1 ère ligne, pronostic agravé Désescalade Pour Plus de chance de couvrir pathogène demblée Contre + utilisation inutile ATB + risque selection (carbapénémases) Averbuch et al

32 1,9% en ,4 % en 2011 Résistances en Europe ,9% en ,8 % en 2011 E. coli I/R aux C3G E. coli I/R aux FQ

33 Résistances en Europe ,8% Gr – 26,8% I 25,1% K. pneumoniae carbapénèmes R P. aeruginosa carbapénèmes I/R

34 ECIL 4: pour qui ? Escalade Présentation simple Sans FdR BMR Centre avec peu de BMR sur 1 er épisode Désescalade Présentation compliquée FdR BMR BMR fréquents demblée Averbuch et al

35 Pathogène = adaptation Prélèvements stériles Apyrexie stable: arret ATB >72h si apyrexie > 48h Fébrile stable: Continuer ATB et recherches diagnostic Une fièvre persistante seule ne justifie pas une escalade Aggravation Diagnostic (hémocs, marqueurs fongiques, scan tho….) Envisager changement/élargissement selon ATCD/contexte ECIL 4: escalade et évaluation à 24-72h Averbuch et al Un peu extrème sur les délais…

36 Pathogène = adaptation Prel stériles Apyrexie stable: Désescalade vers spectre plus étroit / arret association Arret ATB >72h si apyrexie > 48h Apyrexie et initialement sévère (choc/pneumonie) continuer même ATB Fébrile stable Soit continuer, soit désescalader Diagnostic (HC, GM, TDM….) Aggravation Diagnostic Penser fungi/virus Discuter BGN ultra R ECIL 4: désescalade et éval 24-72h Averbuch et al Pas vraiment daccord. Gachis ATB ! Pas vraiment daccord. Gachis ATB !

37 Arret ATB probabiliste à 72h Si apyrexie 48h et stable Quelque soit profondeur et durée de neutropénie Si infection documentée (microbio ou clinique) Jusquà éradication microbiologique (i.e., contrôle HC) Jusquà résolution de tous les signes dinfection Au moins 7 jours dont 4 dapyrexie ECIL 4: durées de traitement Orasch et al Un peu extrème sur les délais…

38 Doit-on tenir compte de la résistance aux ATB en empirique?

39 Portage BMR antérieur: 17,6% (n=35) BLSE (n=30) Pseudomonas aeruginosa (n=5) Risque bactériémie à BMR 34% si portage antérieur 9% si pas de portage (p<0.001) Aucune bactériémie à BMR avec même BMR quen portage Bactériémies n=198 Portage de BMR antérieur n=35 Pas de portage antérieur n=163 HC à BMR n=14 HC sans BMR n=149 HC à BMR n=12 HC sans BMR n=23 Balkaran S. Thèse Lille 2012 Aucune bactériémie à BMR avec même BMR quen portage

40 Monothérapie/association: Aide des méta analyses 47 essais, 7807 patients RR Mortalité monotherapie vs association: 0,85 Echec du traitement Même -lactamine (9 essais): RR 1,12 (NS) -lactamines différentes (37 essais): RR 0,86 (significatif) Neutropénie sévère: RR 1,5 (significatif) 29 essais, 4795 épisodes, 1029 bactériémies OR poolé – échec: Monotherapie vs Association = 0.88 Essais en faveur de: Monotherapie : 20 vs Association: 8 Paul. Cochrane Database Systematic Reviews 2003 Furno Lancet ID 2002 Mais, ….. Etudes des années 90. Peu de BGN multirésistants Mais, ….. Etudes des années 90. Peu de BGN multirésistants

41 Recommandations ECIL 2006 Question Reco Grade BL monotherapie = BL+A en empiriqueOui A I BL+ A est + nephro/ototoxique que BL Oui A I Dose unique: aussi efficace et - toxiqueOui A I Ajout A si echec BL initialNon C III BL+A empirique si suspicion BGN ROui C III Ajout A à la BL initiale si pyo documentéNon C III BL+A si sepsis sévère ou choc Oui C III BL+A si pneumonie Non C III BL+A prévient lémergence de résistanceNon B I

42 Recommandations IDSA 2010 Monothérapie avec anti pseudomonas A1 Céfépime Imipénème ou méropenem Tazocilline Ajout autre molécule possible pour prise en charge initiale de complications (hypotension, pneumonie) ou de suspicion de BMR B3 Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3 SARM/ERG/BLSE/KPC Freifeld – recos IDSA – CID 2011

43 Stratégie selon bactérie ET sévérité clinique SARMVancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3) ERGLinezolide, Daptomycine (B3) BGN BLSECarbapénèmes (B3) KPCColimycine, Tigécycline (C3) Freifeld – recos IDSA – CID 2011

44 Stratégie descalade Pas dassociation Stratégie de désescalade Carbapénème seul BL anti pyo + AG ou FQ Colistine + BL ou rifam Anti G+ si Fdr: SS/CS/pneumonie, colonisation, ILC/PTM Aminoside si Sévère: choc – (pneumonie ???) Suspicion non fermantans (pyo, acineto…) Pipé ou ticar sans inhibiteur Recommandations ECIL Risqué en probabiliste Completement crétin à mon avis Averbuch et al

45 Anti SARM ou pas ?

46 Anti SARM & neutropénie Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R Anti SARM: vancomycine/linezolide….

47 Paul et al JAC 2005; 55: essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph) Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité Vardakas Lancet ID 2005; 5: essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients Pas de différence de mortalité Pas de différence de succès global Pas de différence de succes ou de mortalité selon Bactériémie/Documentation/Neutropénie sévère/Anti staph initial ou retardé Méta-analyses

48 Paul et al JAC 2005; 55:

49 Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après h de tazo monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

50 Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides: pas de différence VariableVancomycine (n = 86) Placebo (n = 79) Décès510 Apyrexie82 (95)73 (92) Apyrexie sous le protocole42 (49)36 (46) Apyrexie après sortie du protocole40 (47)37 (47) Pas dapyrexie4 (5)6 (8) Pas dapyrexie à J6, quel que soit le traitement 38 (44)41 (52) Durée avant apyrexie, mediane (IC 95)3.5 ( )4.3( )

51 Vanco vs linezolide %Vancomycine (n = 301) Linezolide (n = 304) Décès Succès Durée avant apyrexie Effets secondaires Jaksic et al, CID 2006;42: patients neutropéniques, randomisés en aveugle LZD 600 /12h Vanco 1g/12h

52 Recommandations ECIL 2006 Glycopeptide grade Demblée si fièvre Non recommandé I D Fièvre persistante Non recommandé I D Colonisation connue à SARM recommandé III C Sepsis sévère ou choc recommandé III C Infections peau/tissus mous/KTrecommandé III C

53 Traitement initial – IDSA 2010 Pas de prescription empirique dun glycopeptide (ou autre anti CG+) A1 A discuter si Orientation clinique: peau et tissus mous/CVC Instabilité hémodynamique Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

54 Antibioprophylaxie

55 1 gros essai randomisé double aveugle 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles4.4% Infection probable pendant le premier cycle5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas dévaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:

56 Antibioprophylaxie 1 gros essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie daplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée-17% Bactériémie-16% Bactériémie à BGN-7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:

57 Prophylaxie par FQ Risque relatif et nombre à traiter Leibovici et al, Cancer, 2006; 107: RR R Absolu (contrôle)%N à traiter Tous patients : meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause épisode Fébrile infection Bacterienne.5455 Neutropénie prolongée : (Bucaneve, 05) DC toute cause épisode Fébrile infection Bacterienne.56396

58 Recommandations ECIL 2006 Leucémie aigue et autogreffe Prophylaxie antibacterienne par fluoroquinolones réduit: Mortalité Episodes fébriles Infections bacteriennes et bacteriémies Infections et bacteriémies à BNG Infections à CG+ mais pas les bacteriémies Lutilisation dantibiotiques en probabiliste Allogreffe: Pas de données A débuter avec la chimio et jusquà: Sortie daplasie ou Début dune ATB probabiliste IDSA 2010 (et ASCO 2013): recommandé neutropénies longues B1 Non recommandé neutropénies courtes A3

59 Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Impose dépistage résistance/suivi écologie Baisse de la « résistance à la colonisation » Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques Perte dune classe pour le traitement probabiliste

60 Sepsis sévère et portage CONNU de BLSE Imipénème 50 mg/kg/j (max 3g) Changement pour autre β-lactamine IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBU A discuter si BLSE sensible autre βlactamine Genta ou levo (si CI aminosides) + Patient stable: neutropénie fébrile sans signe de gravité Sepsis sévère = sepsis + hypoperfusion et/ou défaillance dorgane - Céfotaxime - ou Claventin® Lévofloxacine (si CI aminosides et pas de prophylaxie) Gentamicine 7 mg/kg/j 200 mg/kg/j (max 20g) 100 mg/kg/j OU - Céfotaxime - ou Claventin® 200 mg/kg/j (max 20g) 100 mg/kg/j Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) Neutropénie < 8j chez un patient sans ATB/hopital dans les 3 mois Pas de notion de BMR Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) Neutropénie < 8j chez un patient sans ATB/hopital dans les 3 mois Pas de notion de BMR Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHRU Lille mg/12h J1 Puis 500mg/j +

61 Pipé/TazoCeftazidime Imipénème Vancomycine 40 mg/kg/j 20 mg/kg /j 3 j Exception Cefepime 100 mg/kg/j (max 8g)60 mg/kg/j (max 6g)200 mg/kg/j (max 20g) 50 mg/kg/j (max 3g) Echec 1 ère ligne, ou 1 ère ligne si > 8j de neutropénie ou notion de BMR ou patient hospitalisé et/ou sous C3G/quinolones dans les 3 mois Monothérapie si NF sans signe de gravité BLSE documenté Si choc septique/CG+/ILC/ceftazidime Ajouter: Si choc septique/CG+/ILC/ceftazidime Ajouter: Si sepsis sévère/choc septique/BGN multi-R Ajouter: Si sepsis sévère/choc septique/BGN multi-R Ajouter: Arret si pas de CG+ aux HC Ciprofloxacine 400mg/8h si CI aminosides Amikacine Gentamicine 7 mg/kg si BLSE Changement pour autre β-lactamine : IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBU A discuter si BLSE sensible autre βlactamine Imipénème si portage BLSE CONNU

62 Adaptation ATBGr Sortie neutropénie: Arret b-lactamine (7j TT min) Scan tho Neutropénie > 10j Neutropénie < 10j Modif b-lactamine Poursuite même TT jusquà J5 RÉEVALUATION A 72h ECHEC CLINIQUESUCCES CLINIQUE HC - HC + Amorce de remontée de PNN: Discuter arret ATB si 7j TT min et 72h apyrexie min Antifongique 3ème ligne: «rattrapage» = Cas par cas Selon clinique/ATCD/BMR Arret aminoside/FQ J3 Arret vanco si HC- Cas particulier de P. aeruginosa Pas déléments prédictifs de souches multirésistantes Choc/portage/infection à PA/HC à BGN non amélioré sous TT initial: discuter Colimycine: à UI/Kg en 3 perfs + ceftazidime (bolus 2g, puis 100mg/kg/j) + amikacine 25 mg/kg Cas particulier de P. aeruginosa Pas déléments prédictifs de souches multirésistantes Choc/portage/infection à PA/HC à BGN non amélioré sous TT initial: discuter Colimycine: à UI/Kg en 3 perfs + ceftazidime (bolus 2g, puis 100mg/kg/j) + amikacine 25 mg/kg

63 Les questions/problèmes Durée de traitement des bactériémies Arret ou pas ATB quel que soit niveau de PNN ?. Impact BMR/ATB inadapté et mortalité Pas significatif chez nous mais difficile de croire que ca nait pas dimpact Prise en compte dun portage/ATCD de BMR Pour nous, uniquement selon sévérité clinique Mais, faut il revenir au aminosides systématique sur NF de porteur non grave ? Carbapénémases Elles sont à nos portes Obsession de lépargne des carbapénèmes (et pas que pour lhémato !)

64 Traitement antifongique Cest beaucoup plus simple !

65 Facteurs de risque daspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire Transplantés dorganes solides

66 Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation dantiviraux à large spectre Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV Patients VIH Taux de CD4

67 Risque fongique & littérature: Estimation du risque très variable 2 à 40% Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique

68 Des périodes à risque différent Induction -> consolidations GreffeGVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

69 Prophylaxie primaire: essais randomisés azolés Induction de LAM et SMD: posaco vs fluco/itra (n=602) API:1%vs7% p=10-4 DC J92:16%vs22%p=0,048 Allogreffe et GVH: posaco vs fluco (n=600) API:2,3%vs7% p=0,006 DC J113:25%vs28%NS Allogreffe: vori vs itra (n=489) IFI:1,3%vs2,1% NS DC J180:18,1%vs19,1%NS LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI:0%vs4%NS Allogreffe: vori vs fluco (n=600) API: 2,9%vs5,7%NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API:0,8vs1,2%NS Cornely, NEJM 2007 Ullmann, NEJM 2007 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006 Cornely, NEJM 2007 Ullmann, NEJM 2007 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006

70 Prophylaxie primaire: essais randomisés candines LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI:7,5 vs3,7NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2%vs1,5%NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API:1,9%vs1,5%NS Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006 Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006

71 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P ,048 Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable

72 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) % 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P NS Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : Evaluation à J112 post tt Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable 85% J30 post transplant: Principalement post aplasie

73 Recos prophylaxie Lille 2012 LAM/SMD Induction LAM/SMD jusquà sortie daplasie: Posaco: 200 mg/8h o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Micafungine : 50 mg/j IV Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH) : Posaco: 200 mg/8h Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2 nd posa Micafungine : 50 mg/j IV Tenir compte des prophylaxies pour les Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

74 Critères diagnostiques 1 critère dhote + 1 critère « clinique » + (prouvé/probable) ou – (possible) 1 critère mycologique De Pauw CID 2008

75 Critère dhôte EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm 3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

76 Critère clinique Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants Lésions focales à limagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM Candidose disséminée (dont hépato-splénique) 1 de ces 2 signes survenant dans les suites dune candidémie dans les 15j Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

77 Prouvé Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) Probable Examen direct ou culture Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne Tests indirects (détection dantigènes) Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique Pas de place en routine pour Ac/Ag candida PCR Critère mycologique De Pauw CID 2008

78 Ag circulant ELISA: Platelia Ag® /Pastorex® Spécifique Aspergillus Faux + : GM alimentaire ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL) Faux - : rapporté sous ATF Sérum: >0.5 ng/ml 2-3/sem (oncohémato) 1 /sem (greffe) Autres prélèvements (LCR) ? Coût++ (± 4 / test) Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique Candida, P. jiroveci, Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes Faux + : BG environnementale (cellulose) Ig+++, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes Faux - : rapporté sous échinocandine Serum: > 80 pg/ml (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ? Coût++++ (± 7 / test) Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

79 TT probabiliste: 3 grands essais Ampho B (0.6 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mgkg): 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite Survie 7 jours après introduction de lantifongique Apyrexie obtenue pendant la neutropénie Pas darrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité Traitement efficace dune éventuelle mycose documentée à linitiation du traitement Pas démergence dune mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

80 Que mesure on ? ??

81 Fièvre chez le neutropénique débutant après 7 jours de neutropénie < 500 PNN/mm 3 et persistant 72h après le début dune antibiothérapie à large spectre Fièvre débutant après plus de 10 jours dune neutropénie < 500 PNN/mm3 Antigénémie 0,5 ng/ml d-glucane 80 pg/ml Hémoculture à levures Nodule/excavation pulmonaire (sauf autre diagnostic) Quelles sont les indications pour débuter un traitement antifongique ?

82 Pas dassociation dantifongiques Ambisome 3mg/kg/j (A1) Cancidas 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg) (pas de données/autres candines et aspergillose) Si pas possible: Vfend IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h (A1/B) Quelles modalités de traitement utiliser en probabiliste?

83 Recos probabiliste Lille 2012 Critère de mise en route Fièvre à 72h dATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours et < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,5ng/ml, bd-glucane 80 pg/ml. Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE Critères darret Patient apyrétique ou autre cause dhyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines nétant pas en faveur dune AI ET Après concertation avec un expert (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes dappel clinique)

84 Monitorage sérique: large variabilité interindividuelle VoriconazolePosaconazole Johnson, AAC 2010 Large variabilité Crésiduelle (« trough ») Cinétique (AUC) Crés Sansone-Parsons, AAC 2006

85 En 2008: objectif 1-5,5 mg/l En 2012 Etude prospective: 55 pts – 505 dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9% Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage TDM du voriconazole Pascual et al. CID 2012;55: Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

86 TDM du pozaconazole Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD Administré en 3 doses avec boisson acide 29 pts dosages – 4 API 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable Tolani et al. AAC 2012;56:

87 Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110) Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4 Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes Indication: IFI ou empirique Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO) Moins darret pour toxicité si TDM 4 vs 17%; p=0,02 Plus de réponses complètes ou partielles 81 vs 57%; p=0,04 TDM du VRC: un essai randomisé Park et al. CID 2012;55:

88 Explosion des multirésistances Suivez votre écologie Renformez les précautions dhygiène Epargnez les molécules Infections fongiques Dosez les azolés Pensez aux antifongiques si neutropénie > 10j Utilisez le web Inspiration/protocoles: Recos ECIL: Conclusion


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