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Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ? Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service.

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1 Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ? Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille DUACAI, 26 avril 2007

2 Menu Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Controverses Propositions thérapeutiques

3 Neutropénie Les grades OMS de neutropénie Grade1234 PNN (giga/L) 1,9-1,51,4-10,9-0,5<0,5 Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil. aplasie

4 Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h Bodey, Ann Int Med,1966;64: IDSA, CID 2002;34:730-51

5 Modèles expérimentaux Animal neutropénique: Infection plus fréquente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de départ digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fréquent

6 Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte dun site Fièvre dorigine inconnue Les prélèvements ne poussent pas Lexamen clinique noriente pas Limagerie est normale Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements

7 Fièvre au cours des neutropénies On ne sait pas ce que lon traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite ! Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste Mortalité élevée en labsence de traitement Bénéfice individuel/collectif Traitement antibiotique urgent Unités à forte pression de sélection ATB Nécessité détablir des protocoles régulièrement réévalués

8 Infection et greffe de moelle CDC/IDSA/ASBMT Déficit Neutropénie-mucite- GVH aigue Déficit imm. cell - GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron KT EBV Virus resp et entériques Asperg HSV CMV VZV Candida Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto digBact a caps (Pnc)

9 Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353: Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353: Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

10 Facteurs de risque Facteurs favorisants Compétence immunologique de lhôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe) GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités Altération des barrières: Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore Dispositifs invasifs : cathéter Stratification: bas/haut risque

11 Faible risque dinfection sévère chez le neutropénique Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% derreur < 60 ans:2 Ambulatoire3 Pas ou de de symptomes de NF5 Symptomes modérés de NF3 Pas dhypoTA (>90mmHg)5 Pas de deshydratation3 Pas de BPCO4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure4 IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas dinfection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication dune comorbidité Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. IDSA, CID 2002;34: Klastersky et al. JCO 2000;18:

12 Neutropénie en 2007 … Quels patients? Neutropénies courtes Agranulocytoses médicamenteuses Tumeurs solides/chimio Lymphomes non agressifs, myélomes… Neutropénies longues Leucémies aigues: induction, consolidation Lymphomes agressifs Greffes de cellules souches hématopoïétiques…

13

14 Wisplinghoff, et al. CID 2003; 36: Bactériémies et neutropénies (USA)

15 Bactériémies à Streptococcus viridans chez patients neutropéniques et cancer Essai/annéeN Patients % Feld ,6 Del Faverro ,3 Fleishback ,9 Cordonnier ,6 EORTC ,7

16 Neutropénie fébrile: Epidémiologie 2005, Etude multicentrique française (n=513) Fièvre dorigine inconnue: 59% F cliniquement documentée: 8% F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) Dont: CG+: 21% Strepto: 7.8% SCN: 10.1% S. aureus: 2.7% BGN: 11% E. coli: 5.8% Pseudomonas: 2.5% Cordonnier et al, Haematologica 05;90: / CID 03;36:

17 Bactériémies: Lille 2006 n=164 Gram positif SCN S. aureus Strepto 105 (64%) 74 (70% méti-R) 5 (0 SARM) 26 Gram négatif - Entérobactéries E. coli - Non fermentant P. aeruginosa 56 (34%) (56% sauvage, 2 BLSE) (0 sauvage) Anaérobies1 Divers2 Données: Dr N. Lemaitre

18 Mortalité des infections bactériennes Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8 Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4% Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36: ,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%) Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en % en % si BGN, 6% si Gram+

19 Critères de gravité Atteinte hémodynamique Foyer clinique : poumon, périnée, cellulite… Température > 39° (+frissons…) Troubles neurologiques Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée Bilan hépatique et rénal perturbés Infection de cathéter

20 Facteurs pronostiques: 10 essais randomisés Elting CID 1997;25:

21 GERMESNbre PatientsRR décès SCN15911 P. aeruginosa1375 Entérobactéries7363,2 S. aureus3612,8 Streptocoques4012,1 Anaérobies1701,7 Enterocoques911 Levures473,4 Blot F, Crit care Med 2001 Risque relatif de décès par bactériémie en fonction du germe

22 Pseudomonas aeruginosa Analyse rétrospective épisodes de bactériémies chez 240 patients avec cancer Incidence: 2,8/1000 admissions LA++ (55/1000), 27 X plus fréquent que chez tumeur solide PNN<100/mm3 dans 53% des cas 50% des patients ont développé linfection à la maison 15% avaient une fièvre<38°C 40% pneumonie, 3% lésions cutanées Guérison 80% Pas de différences: ß-lactamine seule ou avec aminoside, choc ou pneumonie Mauvais pronostic: absence de remontée des PNN (62 vs 89%) Chatzinikolaou, Arch Intern Med. 2000;160:

23 Bactériémies à Pseudomonas Bodey Arch Intern Med 1985;145: ans détude épisodes de bactériémies 382 patients avec néoplasie sous-jacente Mortalité globale = 48% Influence pronostique de lantibiothérapie appropriée: guérison = 67% inappropriée: guérison = 14%

24 Prise en charge neutropénies fébriles Traitement initial Les examens ne doivent pas retarder le traitement Prélèvement de tout site infecté accessible Bilan minimal à proposer Hémocultures 1 VP et 1 KT NFS, iono, BH, glycémie, urée, créat, CRP ECBU, Sat O2 Rx thorax Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Certitude Urgence thérapeutique Incertitudes Controverses multiples

25 Les règles de « bon sens » Urgence thérapeutique Référence historique: association ß-lactamine + aminoside Nombreux essais, résultats équivalents Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant Risque dinfection streptococcique Bétalactamines déjà prescrites... Episodes fébriles antérieurs Epidémiologie résistances locales Colonisation à pyo R, BLSE, SARM…..

26 Antibiothérapie de première intention Réévaluation indispensable à heures Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques Appréciation de lefficacité Si efficace = poursuite du même traitement +/- adapté Si inefficace, discuter de: Modification de la bétalactamine Antistaph si pas déjà fait Antifongique

27 Les controverses……. Monothérapie ou association ? Anti SARM demblée ou non ? Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non ? Oral ou iv ? Prophylaxie ou pas ? Ablation KT ou pas ? Désescalade

28 Monothérapie ou association ?

29 Neutropénies fébriles : historique Traitement historique de référence : pénicilline antipyo (carbenicillin) + genta Schimpf NEJM 1971;284: Ceftazidime versus cefalotine + carbenicillin + genta : équivalence Pizzo.NEJM 1986;315: j AMK> 3j AMK (+ Cefta) EORTC. NEJM 1987; 317: Monothérapie: multiples essais IMP = IMP + AMK Rolston AIM 1992;152: IMP = Cefta Freifeld et al J Clin Oncol 1995;13:165-76

30 Aminosides & neutropénie Elargir le spectre Bactéricidie rapide, dose dépendante ± effet post antibiotique Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides Diminution risque émergence de résistance: non démontré Pic élevé: bactéricidie et effet post antibiotique augmentés Attention: Volume distribution, clairance Chez neutropénique dosages pics et résiduelles Rationnel PK/PD à la dose unique journalière (Tod, AAC 1998)

31 Monotherapie/association Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR Mortalité toutes causes0,85 Echec du traitement Si même b-lactamine: pas de difference (9 essais): RR 1,12 Si b-lactamines différentes : difference significative (37 essais) avec supériorité monothérapie: RR 0,86 Si neutropénie sévère: difference significative avec supériorité association: RR 1,5 Effets secondaires: Plus fréquents si association: Nephrotoxicité: RR 0,42 (y compris si monodose: RR 0,20) Paul et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3

32 Monotherapie/association Meta-analyse 29 essais, 4795 patients Odds ratios pour échec du traitement (nb essais) montrent différence en faveur de: Monotherapie : 20 Association: 8 Odds ratio poolé pour échec clinique Monotherapie vs Association = 0.88 Analyse en sous groupe: Neutropénie sévère et études de bonne qualité: pas de différence Pts > 14 ans ou bactériémies: lègère différence en faveur de monothérapie Furno et al. Lancet ID 2002;2:

33 Monotherapie/association Analyse critique des essais Comparaison de bras nutilisant pas les mêmes beta-lactamaines Mauvais mode dadministration des aminosides 2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée Effets secondaires assimilés à échec !

34 Recommandations ECIL 2006

35 Anti SARM ou pas ?

36 Anti SARM & neutropénie Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R Anti SARM: vancomycine/linezolide….

37 Traitement initial – IDSA Hughes et al, CID 2002;34: Groupe à haut risque : adjonction empirique dun glycopeptide Suspicion clinique dinfection sévère de cathéter (bactériémie, cellulite) Colonisation par SAMR ou PSDP Hémoculture + à CG+ avant identification et sensibilité Etat de choc, détresse respiratoire aiguë Selon la situation/choix local Frequence élevée de streptocoques, en particulier si cefta en beta-lactamine Suspicion de S. viridans avant identification et sensibilité : mucite sévère: aracytine haute dose Prophylaxie par quinolones

38 Méta-analyses Paul et al JAC 2005; 55: essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph) 7 études: 2 initial, 2 ajout, 3 initial (péni M) Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité

39 Paul et al JAC 2005; 55:

40 Vardakas Lancet ID 2005; 5: Traitement empirique initial 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients Plus de succes clinique sans modification de traitement Plus de néphrotoxicité Pas de différence de mortalité Pas de différence de succès global Pas de différence de succes ou de mortalité selon Bactériémie ou pas Documentation ou pas Neutropénie sévère ou pas Anti staph initial ou retardé

41 Vardakas Lancet ID 2005; 5: SuccèsMortalité

42 Vardakas Lancet ID 2005; 5: Neutropénie sévère Bactériémie CG+ Bactériémie Inf documentée

43 Anti SARM Analyse critique des essais Molécule étudiée: principalement vancomycine Mauvaise modalités dadministration Pas de dose de charge Pas dadaptation au poids et aux dosages sériques Administration en 2x/j Prise en compte dessais sans molécules actives sur méti-R Etudes anciennes de méthodologie moyenne (peu de double aveugle)

44 Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après h de tazo monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

45 Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Variable Vancomycine (n = 86) Placebo (n = 79) Décès510 Apyrexie82 (95)73 (92) Apyrexie sous le protocole42 (49)36 (46) Apyrexie après sortie du protocole40 (47)37 (47) Pas dapyrexie4 (5)6 (8) Pas dapyrexie à J6, quel que soit le traitement 38 (44)41 (52) Durée avant apyrexie, mediane (IC 95)3.5 ( )4.3( )

46 Vanco vs linezolide Jaksic et al, CID 2006;42: patients neutropéniques, randomisés en aveugle LZD 600 /12h Vanco 1g/12h % Vancomycine (n = 301) Linezolide (n = 304) Décès Succès Durée avant apyrexie Effets secondaires2417.2

47 Facteurs prédictifs des infections à streptocoques 3 études rétrospectives cas-témoins qui montrent que le risque « streptocoque » est associé à: PNN < 100/mm3 Mucite Ara-C fortes doses ( 3g/m2x2/j) Anti-H2 ou anti-acides Prophylaxie par quinolone ou bactrim Kern 1990, Elting 1991, Bochud 1994

48 Stratégie antibiotique plus ciblée pour les infections à cocci G+ Etude prospective - 2 mois - 36 services 513 neutropéniques fébriles 21% dinfection à cocci G+ (14% staph et 7.8% strepto). Mortalité 5%. Analyse multivariée pour construire des index de risque aidant à choisir lantibiothérapie initiale cocci G+ Streptocoques Cordonnier et al. CID 2003;36:

49 GPRI : gram-positive risk index Forte dose de Cytarabine (>1.5g/m2) Inhibiteurs de la pompe à protons Déconta par colymicine sans glycopeptides Frissons Chaque facteur a le même poids (1) dans létablissement du score Cordonnier et al. CID 2003;36: Index% CG % % % % %

50 SRI : streptococcal infection risk index Forte dose de cytarabine (>1.5G/M2) Décontamination digestive : Colimycine sans glycopeptides Diarrhée Fungizone PO Chaque facteur a le même poids (1) dans létablissement du score Index% strepto 01.2 % 13.3 % % > 320,7 % Cordonnier et al. CID 2003;36:

51 Recommandations ECIL 2006 Glycopeptide CDC grading system At onset of fever Not recommended I D Persistent fever Not recommended I D Known colonisation with MRSA recommended III C Hypotension or shock recommended III C Skin and soft tissue infections recommended III C Dont KT

52 Arret précoce ou pas ?

53 Arret précoce, ou pas ? Sondage Patient de 30 ans Pas dATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement demblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3 Qui arrète ? Qui continue jusquà la sortie de neutropénie ?

54 Arret précoce, ou pas ? Apyrétique en 3-5 j PNN < 500 à j7 Faible risque initial Cliniquement bien Arret après 5-7j dapyrexie Poursuite PNN < 100 Mucite Instable PNN > 500 Arret après 48h dapyrexie et de PNN>500 IDSA, CID 2002;34:730-51

55 Et dans la vraie vie ? Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques 275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles 59 sont documentées 217 sont non documentées Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas

56 Oral ou IV ?

57 Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% derreur < 60 ans:2 Ambulatoire3 Pas ou de de symptomes de NF5 Symptomes modérés de NF3 Pas dhypoTA (>90mmHg)5 Pas de deshydratation3 Pas de BPCO4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure4 IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas dinfection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication dune comorbidité Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. IDSA, CID 2002;34: Klastersky et al. JCO 2000;18:

58 Traitement PO pour les « faibles risques » ? Etude randomisée, en double aveugle, patients hospitalisés 232 épisodes présentant une neutropénie fébrile (prévue inférieure à 10j) au décours dune chimio pour cancer Augmentin-Ciflox POCeftazidime IV Episodes 116 PNN 8184 Durée 3.4 jours3.8 jours Succès 71 %67 % Echec 13 %32 % Intolérance 16 %1 % Freifeld NEJM 1999;341:305-11

59 Traitement PO pour les « faibles risques » ? Etude prospective, ouverte, multicentrique, 356 patients présentant une neutropénie fébrile de durée prévue inf. à 10 j, stables cliniquement, sans foyers, sans ATBth récente Augmentin-Ciflox POCeftriaxone-Amiklin IV Episodes PNN< Durée 4 jours Succès 86 %84 % ITT 80 %77 % Survie à J30 95 % Kern NEJM 1999;341:312-8

60 Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:

61 Antibioprophylaxie

62 TMP-SMZ Efficacité démontrée versus placebo Peu deffets indésirables Apparition de résistance bactérienne Prévention de la pneumocystose +++ Fluoroquinolones: Ofloxacine et ciprofloxacine > TMP-SMZ Etude randomisée (n=128) Kern et al. Infection 1991; 19:73 80 Oflo: moins de BGN Pas de différence de CG+ et fongi Augmentation SARM si antibioprophylaxie par FQ Harvathova et al. Int J Antimicrob Agents 1998; 10:55 8 )

63 IDSA: Hughes et al. CID 2002;34: TMP-SMZ Si risque de P. jirovecii Pas de consensus pour recommander une prophylaxie par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies fébriles Risque sélection résistances Pas deffet démontré sur la mortalité

64 Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142: Infection-related mortality: fluoroquinolones versus placebo or no intervention

65 Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles4.4% Infection probable pendant le premier cycle5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas dévaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:

66 Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie daplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée-17% Bactériémie-16% Bactériémie à BGN-7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:

67 Prophylaxie par FQ Risque relatif et nombre à traiter Leibovici et al, Cancer, 2006; 107: RR R Absolu (contrôle)%N à traiter Tous patients : meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause épisode Fébrile infection Bacterienne.5455 Neutropénie prolongée : (Bucaneve, 05) DC toute cause épisode Fébrile infection Bacterienne.56396

68 Recommandations ECIL 2006 Acute Leukemia and Auto-HSCT Antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones showed to be effective in reducing (quality of evidence I) : Mortality Febrile episodes Bacterial infections and bacteremias Gram-negative infections and bacteremias Gram-positive infections but not bacteremias The use of empirical antibiotics Allo-HSCT Data on efficacy of quinolone prophylaxis are available only for bone marrow transplated but not for allo HSCT patients. Start with chemotherapy and continue until resolution of neutropenia or initiation of empirical antibacterial therapy for febrile neutropenia

69 Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Baisse de la « résistance à la colonisation » Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques Perte dune classe pour le traitement probabiliste

70 KT: ablation ou pas ?

71 Infections sur KT central (IDSA) Infection de KT Probable KT + P + Délai > 2 h Infection de KT Peu probable KT + P + Delai < 2 h Infection de KT Probable KT+ P- Infection de KT Peu probable KT- P- KT+ P- Refaire 2 Hc [1 KT, 1 P] Infection de KT Peu probable KT- P+ Pas d'infection de KT KT - P -

72 Critères de retrait du cathéter infecté (IDSA 2002) Le cathéter peut être laissé en place durant le traitement antibiotique, même si une infection de la porte dentrée ou une bactériémie liée au cathéter est retrouvé sauf dans certaines circonstances : Persistance de linfection après 2/3 jours de traitement Pas de réponse à lantibiothérapie Infection récurrente Tunnellite Emboles septiques Hypotension associée à lutilisation du cathéter Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée Bactériémies à S. aureus, Bacillus sp, P. aeruginosa, S. maltophila, C. jeikeium, Candida sp, Acinetobacter

73 Désescalade Pas de données chez le NF Pas très bien ressenti par les praticiens Relativement plus facile pour les CG+

74 Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ? Stratification « consensuelle » Et Choix Lillois - Millésime 2007

75 Stratification « consensuelle » Bas risque: Neutropénie <7j, tumeur solide, chimio non ou peu aplasiantes Prise en charge en externe IV ou PO Haut risque: Neutropénie > 10j, LA, greffe Prise en charge hospitalière complète Entre deux Neutropénie 7-14j, Autogreffe de tumeur solide Hospitalisation courte puis realis en externe ? Définitions mal formalisées, stratégies non fixées en France

76 Monothérapie Cefepime Ceftazidime ou carbapénème 2 Molécules Aminoside + Pénicilline anti pyo Cefepime, Ceftazidime, ou Carbapénème Vancomycine + Cefepime, Ceftazidime, Carbapénème +/-aminoside Amoxicilline- ac.clavulanique + Ciprofloxacine Vancomycine non justifiée Vancomycine justifiée IVOral Faible risqueHaut risque Neutropénie Fébrile IDSA Hughes et al, CID 2002;34: Réévaluation à J3 –J5

77 Patient apyrétique après 3-5 jours de traitement Aucune étiologie identifiée Etiologie identifiée Adaptation du traitement Faible risque Haut risque Changer pour ciprofloxacine + amoxicilline-ac. clavulanique (adulte) ou cefixime (enfant) Sortie Poursuivre le même traitement Daprès Hughes et al. CID 2002

78 Réévaluation à J3-5 Poursuivre ATB initiale Si pas de modification clinique (voir arrêt vanco) Changer ATB -si infection évolutive -si indication vanco Antifongique +/- modif ATB Si toujours fébrile à J5-7 et pas de signe de sortie daplasie Fièvre sans documentation IDSA Hughes et al, CID 2002;34:

79 Durée de lantibiothérapie Apyrexie à J3-5Fièvre persistante PNN > 500/mm³ 2 jours de suite PNN < 500/mm³ à J7 PNN > 500/mm³PNN < 500/mm³ Stop antibiotiques après 48 h dapyrexie et PNN > 500/mm³ Faible risque initial et clinique rassurante Haut risque initial PNN < 100/mm³ Mucite signes dinstabilité Stop 4-5j après PNN > 500/mm³ Poursuivre 2 semaines Stop si apyrexie depuis 5-7j Continuer les antibiotiques Réévaluation Stop si absence dinfection évolutive et stabilité clinique Hughes et al. CID 2002

80 Situations particulières Labsence dalternatives peut demander des choix inhabituels à rapport bénéfice/risque faible Allergies grave aux bêta-lactamines: 10% dallergies croisées péni/cephalo/carbapenems Azactam + Aminoside + Vanco Quinolone + Aminoside + Vanco Insuffisance rénale: Bêta-lactamine + quinolone Pyo multi R: Colistine + 2 bêta-lactamines (même si R)

81 Adaptation à lantibiogramme Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées: Fièvre des 2 premières semaines Proposition du groupe dexperts Lillois - Version 3 – Valide jusquau: 31/12/2007 Infectiologie : S. Alfandari, K. Faure, B. Guery - Hématologie : S. Corm, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: N. Lemaitre Céfotaxime 100 mg/kg /j ou Claventin 200 mg/kg /j Gentamicine 5 mg/kg/j ou Ofloxacine 200 mg/8h (Si pneumonie ou CI aminosides) Réevaluation après h Echec cliniqueSucces clinique HC - HC + Arret J3: Gentamicine Ofloxacine Arret de lantibiothérapie initiale Adaptation à lantibiogramme Cocci Gram + Bacille Gram - Pas de changement si sensible Oxacilline 100 mg/kg /j ou Amoxicilline 100 mg/kg /j + Gentamicine5 mg/kg /j Tazocilline 200 mg/kg /j (après claforan) ou Ceftazidime 100 mg/kg /j (après claventin) + Amikacine 20 mg/kg /j +/- Vancomycine 40 mg/kg /j Selon germe et ATB Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique si SMD + Aminosides: 1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: genta: > 20 mg/l – AMK: > 40 mg/l Creux: si insuffisance rénale pour déterminer réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT) Claventin: 5g/8h si 75 kg Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose Linteret est dobtenir une bactéricidie rapide. Après J3 il y a peu dintérêt à poursuivre lassociation Ceftazidime: Dose de charge: 2 g puis, 100 mg/kg/24h en SAP Tenir compte des hospitalisations et de lécologie antérieure du patient pour la première ligne - Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 72h effectives dadministration dune antibiothérapie avant de conclure à un échec. - Si pneumonie, réaliser une recherche dantigénurie légionelle

82 Adaptation à lantibiogramme Antibiothérapie des neutropénies fébriles: Au dela des 2 premières semaines Pas dATB antérieure ATB par C3G usuelle Risque streptococcique Pas de colonisation connue à germe R Pas dépidémie à germe R Arret amikacine/ciprofloxacine J3 (sauf Pseudomonas: J5) Sortie de neutropénie: Arret -lactamine J10 Arret vancomycine J5 Scanner tho Neutropénie > 10j Neutropénie < 10j Modification de la -lactamine Poursuite même traitement jusquà J5 Pipéra –tazo 200 mg/kg /j Aussi: Céfépime (60 mg/kg/j) si résolution des problèmes de production/approvisionnement Pas dATB antérieure ATB par C3G usuelle Pas de colonisation connue à germe R Pas dépidémie à germe R Pas de risque streptococcique Ceftazidime100 mg/kg / ATB antérieure par Céfépime, Ceftazidime ou Pipé/Tazo Risque streptococcique Pas de colonisation connue à germe R Pas dépidémie à germe R Imipénème 50 mg/kg /j Vancomycine 40mg/kg/jCiprofloxacine 400 mg/8hAmikacine 20 mg/kg /j Choix selon lécologie du service Préférence pour amikacine si fonction rénale normale Arrêt amikacine ou ciprofloxacine : - A J3 si pas dinfection à P.aeruginosa - Au-delà de J5 si infection à P.aeruginosa Systématique: si risque KT ou ceftazidime Arret à J5 si HC – / Arret à J10 si HC + Réevaluation a j3 Echec cliniqueSucces clinique HC - HC + Persistance neutropénie: Desescalade -lactamine vers Ceftriaxone (40 mg/kg/j) Si 10J apyrexie Surveillance rapprochée Consignes thérapeutiques si reprise thermique Antifongiques Un traitement de 3ème ligne, dit de «rattrapage» pourra utiliser dautres antibiotiques dépendants de lécologie de lunité et de lhistoire du patient. Il ne peut être protocolisé. ++ Exception Vancomycine:Linezolide (zivoxyd®): Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAPCI à la vancomycine Dosage sérique à 24h, tTaux attendu: > 20 mg/l+/- 1ère ligne sur peau/tissus mous Indications: Documenté: Infection à SARM ou SCNRM 600 mg/12h Probabiliste: Infection de KT central ou utilisation de la ceftazidime (pour couvrir streptocoques) 15j Max (neuropathies, NORB…)

83 Conclusion Beaucoup de questions, peu de réponses Double impératif Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme dadministration A suivre les recommandations: UE: ECIL: US: IDSA: révision été 2007 à paraître dans CID


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