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LES NOUVELLES APPROCHES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Professeur : H ELGHOMARI Service DEndocrinologie –Diabétologie CHU Ibn Rochd. Casablanca.

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1 LES NOUVELLES APPROCHES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Professeur : H ELGHOMARI Service DEndocrinologie –Diabétologie CHU Ibn Rochd. Casablanca

2 Les Caractéristiques Maladie multifactoriele et polygénèque Facteurs de lenvironnement (obésité, nutrition, style de vie) Facteurs de lenvironnement (obésité, nutrition, style de vie) Facteurs Génétiques DIABETE DE TYPE 2 DIABETE DE TYPE 2 laspect commun de la maladie (90% des patients diabétiques) Le problème commence chez ladolescent et maintenant chez lenfant 80% des diabétiques sont obèses 25% des obèses deviennent des diabétiques Les complications vasculaires FREQUENTS

3 Developed countries Worldwide TYPE 2 DIABETES : PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE 150 million of diabetic subjects worldwide in 2000 (>5% of the world population) 300 million expected in 2025 (8% of the world population) Expected increase: 40% in developed countries 170% in developing countries Source: WHO, 2001 Developing countries Percent of population

4 Les complications oculaires sont une cause fréquente de cécité Les complications rénales sont la cause la plus fréquente dinsuffisance rénale terminale Le « pied diabétique » : une cause fréquente damputations Le diabète de type 2 est une maladie grave Le diabète est un facteur majeur de risque cardiovasculaire : la moitié des diabétiques meurent dun infarctus du myocarde ou dun accident vasculaire cérébral

5 Cardiovascular disease Neuropathy Lipids High BP High BP Hyperglycaemia Control of hyperglycaemia is critical to the goal of reducing the risk of complications of diabetes Within a multifactorial intervention eye kidney Microangiopathy

6 Diabete crée des conditions avec un grand potentiel devastateur Diabetes causes > 60% of non-traumatic lower-limb amputations ~60–70% of patients have mild to severe nervous system damage Diabetes is a leading cause of kidney failure; 44% of new cases during 2002 Diabetic retinopathy causes 12,000 to 24,000 new cases of blindness each year, especially in adults aged 20–74 years Heart disease and stroke account for ~65% of diabetes-related deaths Source: American Diabetes Association, Diabetes statistics Last accessed 25 January 2007 MACROVASCULAR COMPLICATIONS MICROVASCULAR COMPLICATIONS

7 -cell dysfunction in Type 2 Diabetes A reduced ability of -cells to secrete insulin in response to glucose Insuline Normal Diabetesglucose Adapted from Grodsky GM. Diabetes. 1989;38: 673. Acute Insulin Response

8 Permanent sustained compensation Intolerance to glucose Early T2D cell failure over and late T2D POSSIBLE MECANISM OF OF CELL FAILURE IN TYPE 2 DIABETES Insulin resistance (obesity, overfeading, physical inactivity, genetic factors?) Insulin resistance (obesity, overfeading, physical inactivity, genetic factors?) -cell overstimulation -cell stress Compensatory increase of functional cell mass « Robust » cell « Susceptible » cell Primary factors of dysfunction (genetic) Primary factors of dysfunction (genetic) HYPERGLYCAEMIAHYPERGLYCAEMIA Secondary factors of dysfunction (metabolic environment) Secondary factors of dysfunction (metabolic environment) NORMOGLYCAEMIANORMOGLYCAEMIA

9 La Progression naturelle du diabète de type 2 Ramlo-Halsted B, et al. Prim Care 1999;26: Years Niveau Insuline I nsulinoresistance Insuffisance Cell Fonction Relative Cell (%) Glucose À jeun Glucose Post-repas Glucose (mg/dl) DIAGNOSTIC Manifestations Cliniques CHANGEMENTS MACROVASCULAIRES ObésitéIGTDiabète Hyperglycaemie Non contrôlée CHANGEMENTS MICROVASCULAIRES

10 SULFONYLUREAS METFORMIN Tissu Adipeux Muscle FOIE Pancreas LES ANTIDIABETIQUES UTILISES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 THIAZOLIDINEDIONES Intestin ACARBOSE GLINIDES INCRETINES (GLP-1) 7 differents approaches. No one prevents the progressive deterioration of glycemic control INSULIN

11 Limitations et Risques Correction de l hyperglycémie se fait au prix -Gain du poids -Hypoglycémie -Hyperinsulinémie Aucun effet sur larrêt de la progression les objectifs ne sont pas atteints souvent la maladie cardiovasculaire progresse

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13 HOMA=homeostasis model assessment. UKPDS Group. Diabetes 1995;44: Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21 5. Le d é clin de la fonction de la cellule d é termine la nature de la progression du DT2 Fonction Cell (% de normal par HOMA) Temps (annéess) Moment du diagnostic ? Fonction pancréatique = 50% de la normale

14 Infarctus du myocardeManifestations Microvasculaires Incidence des complications (1,000 patient/years) HbA 1c (%) Stratton I, et al. BMJ 2000;321: Risque de complications dans le diabète type 2 : Correlation avec HbA 1c

15 15 UKPDS: elevated blood glucose levels associated with increased risk of diabetic complications Study population: White, Asian-Indian and Afro-Caribbean patients (n=4585) Adjusted for age, sex and ethnic group Error bars = 95% CI Adapted from Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412. Incidence per 1000 patient-years Myocardial infarction Microvascular disease Updated mean HbA 1c (%) 0 0

16 Thanks to an intensive early multifactorial therapy : an impressive trend to a decrease in mortality over time UKPDS 33 Conventionnal UKPDS 33 Intensive ADVANCE Blood glucose standard ADVANCE Blood Glucose Intensive ACCORD Blood Glucose standard ACCORD Blood Glucose Intensif Deaths/year/100 patients

17 17 Quel est le bénèfice du contrôle glycémique sur la reduction des complications?

18 Hemoglobin A1c Relative Risk of Complications UKPDS 33: Lancet 1998; 352, DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993 Il a été démontré dans de nombreuses études que le niveau glycémique moyen, évaluée par lHbA1c, est corrélé au risque des complications Pour prévenir les complications du diabète, il faut diminuer la glycémie Valeur cible dans les recommandations : <7 %

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21 21 1 Adapted from DCCT. N Engl J Med 1993;329:977– DCCT/EDIC. JAMA 2002;287:2563– DCCT/EDIC. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. DCCT/EDIC: glycaemic control reduces risk of non-fatal MI, stroke or death from CVD in type 1 diabetes *Intensive vs conventional treatment MI: myocardial infarction CVD: cardiovascular disease HbA 1C (%) Conventional treatment Intensive treatment DCCT (intervention period) 1 EDIC (observational follow-up) 2 Years % risk reduction* (p=0.02; 95% CI, 12 to 79%) Cumulative incidence: non-fatal MI, stroke or death from CVD Conventional treatment Intensive treatment Years DCCT (intervention period) 3 EDIC (observational follow-up) 3

22 Objectifs du traitement Assurer le contrôle glycémique : contrôle de lHbA1c en labsence dhypoglycémie sévère, à adapter en fonction de lâge, de lancienneté du diabète, des situations particulières et du risque dhypoglycémie. Contrôler les facteurs de risque associés. ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006

23 La stratégie recommandée du traitement hypoglycémiant depuis principe : éviter le retard à ladaptation du traitement 4 médicaments : metformine – sulfamides – glitazones - insulines Prescrire rapidement la metformine Prescrire rapidement la metformine Recourir largement et vite à la bithérapie Recourir largement et vite à la bithérapie Penser à la trithérapie orale Penser à la trithérapie orale Passer vite à linsuline Passer vite à linsuline

24 Revue des stratégies thérapeutiques dans le DT2 : le moment de lintervention est un facteur clé de succès Lorsque les cibles glycémiques ne sont pas atteintes: –Changer le traitement pour passer à létape suivante –Le changement du traitement actuel arrive souvent trop tard –Une modification plus rapide du traitement est nécessaire Brown J, et al. Diabetes Care 2004;27:

25 Revue des stratégies thérapeutiques du DTM2 7 9 HbA 1c (%) 8 Diagnostic Thérapie orientée vers la cible* Adapted from Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997;26: Riddle M. Am J Med 2004;116: *Individualisé ETAPE 1 ETAPE 2 ETAPE 4 ADO monothérapie ADO associations ETAPE 3 Modification mode de vie Insuline basale Basal plus prandial

26 These results strongly suggest that the recommended threshold for action should be lower than 7%. MonotherapyDietDual therapyTriple therapyInsulin 7 HbA1C Ce quil faut éviter : « linertie clinique » early

27 Médicaments hypoglycémiants : une offre en rapide expansion 1.Les insulines 2.Metformine 3.Sulfamides 4.Glitazones 5.Glinides (Novonorm) 6.Acarbose 7.GLP1-agonistes (Byetta…) 8.DPP4-inhibiteurs (Januvia…) figurent dans lalgorithme des recos actuelles ne figurent pas dans lalgorithme des recos actuelles Les nouveaux antidiabétiques

28 Les objectifs glycémiques clés de lautosurveillance sont Entre 0,80 et 1,2 g/l à jeun Entre 0,70 et 1,30 g/l vers 17h avant dîner 28

29 Fréquence et horaire des auto- contrôles 29 La fréquence optimale et lhoraire des auto-contrôles de surveillance dans le diabète de type 2 ne sont pas à ce jour établis mais ils doivent être suffisants pour permettre datteindre les objectifs glycémiques fixés. Recommandations de LADA. Diabetes Care 2003; 26, suppl. 1.

30 Fréquence et horaire des auto-contrôles / propositions Sous ADO ASG à jeun et avant le dîner 2 à 3 fois par semaine Les glycémies post prandiales (2h après le début dun repas) peuvent être intéressantes En cas de discordance entre lHbA1c et les glycémies pré-prandiales : HbA1c >7% et glycémies pré-prandiales comprises entre 0,7 et 1,30 g/l A titre éducatif : pour évaluer le caractère plus ou moins hyperglycémiant de tel ou tel aliment Sous traitement combiné ADO + insuline ASG quotidienne le matin, pour adapter les doses dinsuline et avant le dîner, pour adapter les doses dADO, en particulier des sulfamides hypoglycémiants 30

31 Intérêt de lauto-surveillance glycémique 31 Sensibiliser le patient à lintérêt de la diététique et de lexercice physique régulier Déterminer la posologie dun sulfamide en début ou lors dun changement de traitement Contrôler léquilibre glycémique en cas de maladie intercurrente ou de prescription dune médication diabétogène Lauto-surveillance glycémique régulière est nécessaire chez le diabétique de type 2 traité par linsuline Recommandations de lANAES. Sept Diabetes Metab 2000; 26, suppl. 5.

32 UKPDS 49. JAMA 1999;281:2005 –20 12 Patients at HbA 1C <7.0% At 3 years At 6 years At 9 years Yes 45% 30% 15% No 55% 70% 85% *Insulin, sulphonylureas, metformin Limitations of Monotherapy* UKPDS

33 The currently available oral antidiabetic agents, when used as monotherapy, are unable to consistently achieve or maintain long-term euglycaemia UKPDS : Number of patients treated to target HbA1c < 7% rapidly decline Treatment monotherapy failure in the UKPDS UKPDS : HbA1c deteriorates over time

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36 On commence à 500 mg/jour, Puis on augmente progressivement sur les 2 premiers mois, fonction de la tolérance digestive, Jusquà la dose maximale efficace ( mg X 2) 1° étape : metformine titrée sur la tolérance Au-delà de 1.5 à 2 g/jour, peu de bénéfices glycémiques (pour plus deffets secondaires) The American Journal of Medicine

37 Metformin + Sulphonylurea 1 Metformin + TZD Metformin + AGI Metformin + Gliptin Sulphonylurea + TZD TZDs + AGI 1 Sulphonylurea or meglitinide TZD: thiazolidinedione, AGI: - glucosidase inhibitor Insulin Resistance β-cell Deficiency Choice of Combination Therapies

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40 L a présentation galénique particulière de Glucovance ® Différentes tailles de particules de glibenclamide dans une matrice de metformine soluble 6 µm 7-10 µm 21 µm > 21 µm 25% 75% 50%

41 R ésultats pharmacocinétiques Avec Glucovance ® : une absorption précoce du glibenclamide en comparaison à la co-administration de metformine + glibenclamide une concentration plasmatique biphasique (2 pics) Plasma Glibenclamide (µg/L) Time after Dosing (h) Metformin/glibenclamide combination (Glucovance ® ) Metformin + free glibenclamide co-administered

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44 Proportion de patients atteignant les objectifs cibles dHbA1c (HbA1c finale < 7%) R ésultats Pour augmenter de 75% le nombre de patients atteignant lobjectif thérapeutique Statistiquement significatif versus monothérapies ,8 500/5 75,5 500/2,5 37,6 METFORMINE 41,9 GLIBENCLAMIDE % de patients

45 - 0,42 Variations de la glycémie à jeun à 16 semaines (4 mois) R ésultats Une réduction de la glycémie à jeun significativement supérieure Statistiquement significatif versus monothérapies (p < 0,001) - 0,5 - 0,45 - 0,4 - 0,35 - 0,3 - 0,25 - 0,2 - 0,15 - 0,1 - 0,05 0 METFORMINE GLIBENCLAMIDE Variation de la GAJ (%) - 0,13 - 0,10 - 0,47 500/5500/2,5

46 A ucun cas grave dhypoglycémie n Hypoglycémies (n) Troubles gastro- intestinaux (n) /5 500/2,5 METFORMINEGLIBENCLAMIDE

47 Variation de lHbA1c (%) à 16 semaines (4 mois) R ésultats 500/5500/2,5 METFORMINE GLIBENCLAMIDE Variation d'HbA1c (%) Un gain defficacité significatif sur lHbA1c Statistiquement significatif versus monothérapies (p < 0,001) -1,7 - 0,9 - 0,1 0,7 - 0,02 0,31 - 1,51- 1,53

48 Proportion de patients atteignant les objectifs ciblés dHbA1c à 16 semaines (HbA1c < 7%) P our atteindre l'objectif thérapeutique chez 8 fois plus de patients Statistiquement significatif versus monothérapies % de patients 500/2,5 METFORMINEGLIBENCLAMIDE 2,5 2,8 24,722,6 X 8 500/5

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57 Initier le traitement Présentation: comprimés pelliculés dosées à 500 mg de metformine / 2,5 mg de Glibenclamide ou 500 mg / 5 mg Commencer par de faibles doses et augmenter progressivement selon les besoins de lefficacité et la tolérance Patients non contrôlés sous Metformine en monothérapie: 1 à 4 comprimés à 500 / 2,5 Patients non contrôlés sous s ulfamides en monothérapie: 1 à 4 comprimés à 500 / 5 Remplacement dune association libre de metformine et sulfamide : 1 à 4 comprimé à 500 / 5 Respecter les contre indications: identiques à celles de la metformine et des sulfamides

58 Optimiser le traitement Ajuster la posologie par paliers progressifs de 2 semaines Dose maximum: 4 à 6 cp / j ( Glibenclamide max: 2 g/j, Metformine max: 2 g /j ) Pouvant être fractionnés en 2 à 3 prises au cours des repas Efficacité jugée sur le niveau des glycémies à jeûn et post prandiales et le dosage de l Hb A1C

59 Conclusions Latteinte des objectifs à long terme nécessite des combinaisons ( bi ou trithérapies ) Lassociation Metformine et Glibenclamide sappuie sur un niveau de preuve probant Glucovance ® est le fruit d une innovation galénique procurant: meilleure efficacité clinique atteinte des valeurs cibles avec moindre exposition à chacun des composants différents dosages permettant une individualisation de laposologie bonne tolérance meilleure compliance

60 Diagnostic Metformine pour tout le monde* étape 1 HbA 1c % étape 2 Les options de la bithérapie orale Choisir un traitement combiné à la metformine Que disent les recommandations Médicaments hypoglycémiants * si régime/activité physique insuffisants

61 Diagnostic HbA 1c 6.5-7% Ajouter sulfamide Ajouter glitazone étape 1 étape 2 Les options de la bithérapie orale en 2008 Régime/activité physique/metformine ADO « classiques » ceux des recos 2006

62 Diagnostic HbA 1c 6.5-7% Ajouter sulfamide Ajouter glitazone étape 1 étape 2 Les options de la bithérapie orale en 2008 Ajouter DPP4- inhibiteur Régime/activité physique/metformine ADO « classiques »

63 Diagnostic Régime/activité physique + metformine si échec HbA 1c 6.5-7% étape 1 étape 2 Ajouter glitazone Bonne durabilité mais prise de poids Ajouter un insulino-sécrétagogue Plutôt si phénotype dinsulino-résistance Insuline Pancreas Les options de la bithérapie orale en 2008

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65 65 The case for early combination therapy: reaching and maintaining glycaemic goals Duration of diabetes 1 Adapted from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345– Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412. Complications Diet and exercise OAD monotherapy OAD combination OAD uptitration OAD + basal insulin OAD + multiple daily insulin injections Mean HbA 1c (%) 1 OAD = oral anti-diabetic

66 66 Conclusions and implications for patient care Conclusions –Le control glycemic reduces the risk of diabetes complications, particularly microvascular complications –Early glycaemic control is associated with a long-lasting legacy effect in reducing later complications Implications for patient care –Early intervention to achieve and maintain glycaemic targets is critical –Treatment should be individualised over time to maintain an optimal balance between the benefits and risks of an intensive glucose control strategy Maintain HbA 1c as close to normal as safely possible Consider early combination therapy

67 67 Steno-2: benefits of a multifactorial approach in reducing CV events and mortality over 13 years Cumulative incidence of any CV event (%) Adapted from Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591. CV: cardiovascular HR: hazard ratio Conventional therapy Intensive therapy Years HR 0.41 (p<0.001, 95% CI, 0.25 to 0.67) at 13.3 years Active trialPost-trial follow-up


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