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Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec – Lyon

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1 Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec – Lyon

2 POURQUOI FAIRE SA PROPRE ÉVALUATION DES RÉSULTATS DES ESSAIS ?

3 Pourquoi la lecture critique ? Essai HOT –hypertension artérielle –recherche de la cible tensionnelle optimale –randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHg –critère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires

4 Interpretation : Intensive lowering of blood pressure in patients with hypertension was associated with a low rate of cardiovascular events. The HOT Study shows the benefits of lowering the diastolic blood pressure down to 82·6 mm Hg ABSTRACT

5 Résultat

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7 Origine de la conclusion Analyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risque –mise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg) = association et non pas causalité

8 Spin des conclusions Survient sur la conclusion et la discussion Ne pas lire conclusion et discussion Utiliser le papier comme base informative pour vous faire votre propre opinion des résultats

9 COMMENT FAIRE SA PROPRE ÉVALUATION DES RÉSULTATS DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

10 Objectif de la démarche Déterminer lintérêt médical dun traitement –Quel(s) bénéfice(s) apporte le traitement ? –Chez quels patients ? –Au prix de quel(s) risque(s) ? –À partir des faits prouvés Dans le but de modifier ou non la pratique médicale

11 Deux évaluations Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ? –Les résultats sont-ils fiables ? Quelle est la pertinence médicale des résultats obtenus ? –Les résultats représentent-ils une avancées médicales (ont-ils un sens médical)

12 Résultats des essais Résultats démontrésRésultats suggérés Intérêt médical du traitement Pertinence clinique Degré de confiance

13 QUEL DEGRÉ DE CONFIANCE PEUT ON AVOIR DANS LES RÉSULTATS ?

14 Un résultat peut être faux en raison : –Dune erreur aléatoire (due au hasard) –Dun biais Fait courir le risque de fausse découverte (résultat faux positif) Lexactitude dun résultat est impossible à établir –Car on ne connait pas la réalité Il a été inventé des méthodes qui empêchent la survenue de ces résultats faux positifs –Outils statistiques Contrôlent le risque de fausses découvertes dues au hasard –Principes méthodologiques Empêchent la survenue de biais

15 Si lessai a mis en œuvre ces outils –Faible risque de fausses découvertes –On aura donc confiance dans le résultat –Le résultat est démontré –ATTENTION: à juger résultat par résultat Si lessai nutilise pas / ou mal ces outils –Risque de faux positif inconnu –On aura une faible confiance dans le résultat –Le résultat est seulement suggéré et non démontré

16 Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus au hasard Résultat statistiquement significatif (p<0.05) Pas de situation de multiplicité –Résultat obtenu sur le CJ principal (défini a priori) Ou approche séquentielle hiérarchique (hiérarchie établie a priori) –Résultat non issu dun sous groupe –Résultat non issu dune analyse intermédiaire non protégée –Résultat non issu dun processus de « pêche à la ligne »

17 N Engl J Med 2008;358:

18 The significance level used in the pairwise comparisons between the groups receiving experimental treatment and the group receiving standard treatment was on the basis of the Bonferroni correction for multiple comparisons, corresponding to an overall type I error rate of 0.05.

19 Multiplicité des critères de jugement - Exemple In women, however (Table 2), a positive effect on BMD was observed at several sites (mostly trabecular bone zones), namely the femoral neck and the Wards triangle in the 60–69 y group, and upper and total radius in the 70–79 y group. X X X X

20 Lancet 2005; 365: 176–86

21 Utilisation des sous groupes – recherche dune interaction

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23 Treatment A -

24 Lancet 2005; 365: 176–86

25 Critère principal Conclusion que si le critère principal est significatif Critères secondaires : explicatifs Trt A

26 Résultat non significatif Résultat non significatif Absence réelle d'effet Manque de puissance ? Différence non significative Impossible de conclure Ne pas conclure à labsence de différence «Labsence de preuve nest pas la preuve de labsence»

27 Validité méthodologique Respect de la démarche hypothetico-déductive –Confirmatory study –Expérience entreprise spécialement pour tester une hypothèse formulée à priori Résultat post hoc –Hypothèse formulée d'après les résultats –Vérifiée sur les mêmes données –Situation tautologique

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30 Introduction

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37 Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus de biais (Prise en compte des facteurs de confusion) Randomisation imprévisible Double aveugle Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes

38 Biais –Le résultat observé peut provenir dune autre cause que le traitement –la méthodologie empêche la survenue de biais Essai biaisé –Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation –qui est susceptible dentraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en labsence deffet du traitement Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé –déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais

39 Exemple de biais patent 6% 10% Ev. cardiovasculaires Traitement Diabétique 45% Diabétique 15% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de leffet traitement Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui nempêche pas de sélection les patients dans les groupes

40 Les différents biais Un biais de sélection est évoqué –quand le résultat présenté peut provenir dune différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation –différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais de mesure –différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition –différence au niveau des "sorties" danalyse

41 Biais de sélection Ce qui met à labris de ce biais : –randomisation –le processus de randomisation ne doit pas être prévisible par les investigateurs : randomisation centralisée Comment évaluer labsence de biais en fin dessai –imprévisibilité de la rando –(comparabilité des groupes)

42 Danger des randomisations prévisibles hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

43 Treatment A Treatment B Treatment C

44 Concealment of allocation (inadequate or unclear versus adequate) Schultz 1995 Kjaergard 2000 Jüni 2000 Combined Moher 1998 // ( ) 0.63 ( ) 0.60 ( ) 0.79 ( ) 0.70 ( ) Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46 Validation empirique des marqueurs de qualité ROR

45 Biais de suivi Ce qui met à labris de ce biais : –le double aveugle Comment évaluer labsence de biais en fin dessai: –Le double aveugle a-t-il été réellement respecté ? –Comparer dans les 2 groupes (et particulièrement si essai en ouvert) : violations de protocole, arrêts de traitements, traitements concomitants…

46 Biais dévaluation Ce qui met à labris de ce biais : –le double aveugle –en cas de double aveugle impossible (essai ouvert) évaluation à laveugle choix de critères objectifs

47 Biais de mesure - mécanisme Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF –Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF –Recours à la phlébographie plus facile SensibilitéIncidence réelleTest positif HBPM70%10%7% HNF90%10%9%

48 Biais des études en ouvert Recherche empirique de biais –Pour un domaine donné –comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double aveugle –calcul du rapport des odds ratio (ROR) Jüni P BMJ 2001;323:42-

49 Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

50 Biais dattrition Situation potentiellement biaisée : –Tous les patients randomisés ne sont pas analysés. Ce qui met à labris de ce biais : –Lanalyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes Comment évaluer labsence de biais en fin dessai –nb malades analysés / nb malades randomisés –robustesse du résultat vis à vis de lhypothèse de biais maximum

51 Biais d'attrition

52 Treatment A Treatment B

53 Biais maximum

54 MMSE Treatment A

55 Essai contrôlé randomisé en double aveugle Randomisation Grp T Grp C Critère Groupe comparable Maintient de la comparabilité Biais de sélection Biais de réalisationBiais d'évaluation Biais d'attrition RandomisationDouble aveugle ITT

56 COHÉRENCE EXTERNE

57 Cohérence externe Concordance avec dautres essais sur le même domaine : –un seul essai ne suffit pas –intérêt de la méta-analyse (hétérogénéité ?) Concordance avec les autres connaissances dans le domaine (physiopathologie, épidémiologie, pharmacologie, …) Si toutes les études réalisées vont dans le même sens –Cela renforce la confiance que lon peut avoir dans le résultat

58 Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien lefficacité du traitement

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60 2 essais –le premier mené en Europe de lEst est concluant –le second réalisé aux USA est non concluant Conclusion –leffet du traitement nest pas le même aux USA et en Europe –car les contextes de soins sont différents avec un sous traitement en Europe de lest

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62 3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement na pas defficacité

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64 PERTINENCE CLINIQUE

65 La pertinence clinique du résultat dépend de : Pertinence du comparateur Pertinence du critère de jugement Pertinence de la taille de leffet Pertinence des patients étudiés De la balance bénéfice – risque

66 Question cliniquement pertinente Problème médical réel (et non résolu) –FSAD (female sexual arousal disorder) créé de toute pièce en 1997 pour créer une utilisation potentielle du sildenafil BMJ 2003;326:45-47

67 Traitement du groupe contrôle Placebo –en labsence de traitement de référence Traitement de référence –si déjà validé contre placebo choix acceptable ? traitement optimal (posologie, administration) ? Placebo + traitement de référence –2 groupes contrôles différents si « traitement de référence » mal validé

68 Critères de jugement Pertinence du critère principal dévaluation –Critère clinique –Et non pas critère intermédiaire Critères cliniques Critères intermédiaires Critères de substitution –succès sur CS succès critère clinique !

69 Exemples fluorure de sodium vs placebo –augmentation de la DO p<0.001 –fractures vertébrales 163 vs 136 –fractures non vertébrales 72 vs 24 p=0.01

70 Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche –augmentation significative de 20 m –quel est le service médical rendu au patient ? –Quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès –fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

71 Pertinence des patients Voir les critères déligibilité Voir la population réellement incluse –Généralisation des résultats ? Définition de la maladie –Critères actuels –Examens couramment disponibles Critères d'exclusion –Absence de critères d'exclusion arbitraires : age, sexe Origine géo-ethnique –différences génétiques –différences environnementales

72 Pertinence de la prise en charge médicale Circonstances de la "vraie vie" –Accès aux soins similaire à celui disponible en dehors d'une étude Durée du suivi pertinente –Ni trop long, ni trop court

73 Taille et précision de leffet thérapeutique Effet représenté avec un IC à 95 % ? Taille de leffet : pertinence clinique ? Précision de leffet : la borne péjorative de lIC représente le plus petit effet du traitement que lon ne peut raisonnablement exclure cet effet reste-t-il intéressant cliniquement ?

74 Zone de bénéfice insuffisant

75 Pertinence de la taille Essai DAIS Effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique –fénofibrate vs placebo –731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat –ralentissement de la progression des plaques –le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événement clinique ? Lancet 2001

76 Évaluation de la balance bénéfice / risque Effets indésirables de gravité supérieure à la maladie ? Fréquence des effets indésirables trop importante par rapport au bénéfice ? Comparaison avec les effets indésirables des traitements existants

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