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CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS : BILAN ET PERSPECTIVES Christophe TOURNIGAND Hôpital Saint Antoine, Paris.

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1 CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS : BILAN ET PERSPECTIVES Christophe TOURNIGAND Hôpital Saint Antoine, Paris

2 Mortalité (1999) et incidence (2000) des cancers digestifs en fonction du sexe Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France. Bull Cancer 2003 ;90(3) :207-13

3 Quelles avancées depuis ans ?

4 Quelles avancées ? Cancer du colon adjuvant Cancer colorectal métastatique Cancer de lestomac localisé Hépatocarcinome avancé Cancer du pancréas localisé Cancer du pancréas métastatique

5 ASCO Daprès de Gramont A et al., abstract 4007 actualisé n = Stade II, 40 % Stade III, 60 % Probabilité 1,0 0,8 0,6 0,4 0, HR [IC 95 ]: 0,85 [0,72-1,01] FOLFOX4 LV5FU2 Événements FOLFOX4 243/1 123 (21,6 %) LV5FU2279/1 123 (24,8 %) 2,6% p = 0,057 1,0 0,8 0,6 0,4 0, HR [CI 95 ] p = 0,996 FOLFOX4 stade II LV5FU2 stade II FOLFOX4 stade III LV5FU2 stade III 0 Mois p = 0,029 Mois Survie globaleSurvie globale (stades II et III) 0,1% 4,4% Stage II 1,00 [0,71-1,42] Stage III 0,80 [0,66-0,98] R FOLFOX4 6 mois LV5FU2 6 mois Cancer du côlon : FOLFOX adjuvant MOSAIC

6 Taux de réponse : 15% 60% Survie globale : 12 months months Cancer colorectal métastatique FOLFOX – FOLFIRI – Thérapies ciblées

7 Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 23: Relationship between percentage of patients receiving FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin (3 drugs) and the reported median OS

8 PFS (months) Response (%) FU continuous 5-FU bolus UFT/Xeloda 5-FU + oxaliplatin 5-FU + CPT11 Avastin Cancer colorectal métastatique 0 0

9 Cancer de lestomac localisé 2 possibilités : Radiochimiothérapie post-opératoire (Mc Donald) Chimiothérapie pré-post-opératoire (ECF)

10 Adjuvant chemoradiotherapy: Phase III trial (SWOG 9008/INT 0116) Time from registration (months) nEvents Median OS (months) Chemo- radiotherapy Observation Macdonald J, et al. N Engl J Med 2001; 345: Updated ASCO GI OS = overall survival

11 Etude MAGIC : survie sans récidive Cunningham D, et al. ASCO 2005 (Abstract 4001).

12 Survie à 5 ans : 36.3% vs 23%

13 Cancer du pancréas métastatique GEMCITABINE Gemcitabine n=63 5-Fluorouracil n=63 Median Survival 5.65 months * 4.41 months 6-months survival 46%31% 9-months survival24%6% 12-months survival18%2% * p = Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

14 p<0.001 Cancer du pancréas localisé : gemcitabine adjuvant DFS OS p = 0.06 Chirurgie vs chirurgie puis gemcitabine

15 Carcinome hepatocellulaire : enfin une avancée ! Le Sorafenib (Nexavar®)

16 ASCO Daprès Lovet J et al. abstract LBA1 actualisé Étude SHARP : sorafenib et hépatocarcinome Médiane : 46,3 sem. Sorafenib Médiane : 46,3 sem. (IC 95 : 40,9 ; 57,9) Probabilité Semaines Hazard-ratio (sor/pla) : 0,69 (IC 95 : 0,55 ; 0,87) p = 0,00058* Placebo Médiane : 34,4 sem. (IC 95 : 29,4 ; 39,4) 1,00 0 0,75 0,50 0, Probabilité Semaines 1,00 0 0,75 0,50 0, Médiane : 24,0 sem. Sorafenib Médiane : 24,0 sem. (IC 95 : 18,0 ; 30,0) Placebo Médiane : 12,3 sem. (IC 95 : 11,7 ; 17,1) Hazard-ratio (sor/pla) : 0,58 (IC 95 : 0,45 ; 0,74) p = 0, Survie globaleSurvie sans progression

17 Comment avance la recherche ? Développement de nouveaux médicaments : –Préclinique / Phase I … –Métastatique X° ligne, puis 1° ligne, puis adjuvant –Exemples : oxaliplatine, gemcitabine… –Contre-exemples : irinotécan –Limites : cest long ! Dépendant de lindustrie –La mode : marqueurs précoces, phase II randomisées Développement de nouvelles stratégies Problème de financement de la recherche : –Industrielle vs académique

18 Comment évaluer lefficacité des chimiothérapies ?

19 En situation métastatique –Le taux de réponse : ++ –La survie sans progression : ++++ –La survie globale : Survie sans progression ligne 1SSP ligne 2 Survie globale

20 Baseline8 semaines Mesures bidimensionnelles OMS

21 RECIST Criteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Simplification 4 catégories (CR, PR, PD, SD) Mesures uni-dimensionnelles

22 RECIST Criteria CR = disparition de toutes les cibles PR = 30% de diminution de la somme des plus grands diam. des cibles PD = 20% daugmentation SD = peu de changement (pas critères ci- dessus) CR = complete response PR = partial response PD = progressive disease SD = stable disease

23 20 weeks (PR at - 39%)baseline 24 weeks (PR confirmed - 52%)52 weeks (- 74%) metastatic renal cell

24 baseline13 wks (– 7 %) 27 wks (PR – 43 %)

25 Thérapies ciblées : une évaluation particulière Choi et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:1619. Pre-imatinib mesylate2 months imatinib mesylate CT 18 FDG-PET

26

27 Willett CG et al. (2007) Complete pathological response to bevacizumab and chemoradiation in advanced rectal cancer Nat Clin Pract Oncol 4: 316–321 doi: /ncponc0813 Figure 2 Evaluation of tumor response using imaging

28 Comment évaluer lefficacité des chimiothérapies ? En situation adjuvante –La survie sans récidive –La survie globale, oui mais mesure tardive Survie sans récidiveSurvie après rechute Survie globale

29 Les thérapies ciblées Ciblage moléculaire –EGFR Cetuximab (Erbitux®), anticorps chimérique Panitumumab (Vectibix®), anticorps humain –VEGF Bevacizumab (Avastin®), anticorps

30 EGFR1IGFR IMC-A12 CP-751 CP-871 EGFR1 Ub Cellcycleprog. Cellularadhesion Proliferation Anti-apoptosis Proteasome 20S 19S Bortezomib p21 p27 p53 I?B NF?B TNF-? IL6 Bcl2 VEGF Cyclin D1D2 MYC survival proliferation angiogenesis metastasis antisense oligonucleotide Grb2 MEK ERK PDK p70S6K STAT STAT5 STAT Src Ras SOS FT FTI Sorafenib c-Jun c-myc c-Fos FT Cetuximab Panitumumab EMD Matuzumab Raf PI3K AKt mTOR Gefitinib Erlotinib Lapatinib CI-1033 EKB-569 AEE788 EXEL 7647 BIBW2992 PIP2PIP3 NF- B PTEN Rapamycine Tsemsirolimus/CCI-779 Everolimus/RAD001 AP23573 STAT3 elF-4E 4E-BP elF-4E proliferation survival pRb p53 Abl STAT M A P K Jak p53 Gene transcription R G protein PKC GSK3β CI-1040 Enzastaurin

31 EGFR1IGFR IMC-A12 CP-751 CP-871 EGFR1 Ub Cellcycleprog. Cellularadhesion Proliferation Anti-apoptosis Proteasome 20S 19S Bortezomib p21 p27 p53 I?B NF?B TNF-? IL6 Bcl2 VEGF Cyclin D1D2 MYC survival proliferation angiogenesis metastasis antisense oligonucleotide Grb2 MEK ERK PDK p70S6K STAT STAT5 STAT Src Ras SOS FT FTI Sorafenib c-Jun c-myc c-Fos FT Cetuximab Panitumumab EMD Matuzumab Raf PI3K AKt mTOR Gefitinib Erlotinib Lapatinib CI-1033 EKB-569 AEE788 EXEL 7647 BIBW2992 PIP2PIP3 NF- B PTEN Rapamycine Tsemsirolimus/CCI-779 Everolimus/RAD001 AP23573 STAT3 elF-4E 4E-BP elF-4E proliferation survival pRb p53 Abl STAT M A P K Jak p53 Gene transcription R G protein PKC GSK3β CI-1040 Enzastaurin

32 Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26: Panitumumab : importance du statut K-ras K-ras muté 7.4 vs 7.3 sem K-ras sauvage 12.3 vs 7.3 sem

33 Le futur Le plein essor des thérapies ciblées Le rôle de la biologie Evaluer rapidement leur efficacité Un stratégie de développement Des effets secondaires à prendre en compte Un coût élevé


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