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Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux K. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf Service dOncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger.

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1 Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux K. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf Service dOncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger

2 TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorion Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse T1: sous-muqueuse T2: musculeuse T2: musculeuse T3: sous-séreuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus N2: 4 ADP envahies et plus M0: pas de métastase M0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculaires M1: métastases dont ADP sus-claviculaires

3 Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6 ème édition La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001) Stade (AJCC 6 è me é dition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3%

4 Années Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III % exposé à la toxicit é Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 12 to 20% % Survie Globale

5 Moertel en 1990 : Colon III Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122: an 5FU + Levamisole n = 304 5FU + Levamisole n = 304 Levamisole n = 315 Levamisole n = 315 Observation n = 314 Observation n = 314 RANDOMIRANDOMISATSATIONIONRANDOMIRANDOMISATSATIONION 822 patients ? récidives de 41% mortalité de 33%

6 Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995 Survie sans récidives (DFS)

7 Survie Globale (OS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

8 IMPACT Study (CCR II & III) 5FU + AF (FUFOL) ObservationObservation RANDOMIRANDOMISATSATIONIONRANDOMIRANDOMISATSATIONION IMPACT, Lancet 1995 Stades III récidives de 35% la mortalité de 22%

9 Survie sans récidives (DFS) IMPACT, Lancet 1995

10 C96-1 Study C96 Stade II & III 905 patients Stade II & III 905 patients FUFOL LV5FU2 Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529

11 Hazard ratio=1.032 C96-1 – DFS LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique LV5FU2: moins toxique 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 Probability FUFOL 73% LV5FU2 73%

12 R R FOLFOX4 n = 1185 LV5FU2 n = 1147 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007 Oxaliplatine - Étude MOSAIC Cancers coliques Stades II & III

13 ETUDE MOSAIC FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123)(n=1123) Median age, years6160 Male/Female %56 /44 52 /48 KPS % Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % Perforation % 7 7 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

14 DFS: Patients de Stade II et Stade III Data cut-off: June 2006 HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62–1.14] Stage III 0.78 [0.65–0.93] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Months Probability % 7.5% p=0.258 p=0.005 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

15 Survie Globale : Stade II et Stade III Data cut-off: January 2007 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Survie globale (mois) Probability HR [95% CI] Stade II 1.00 [0.71–1.42] Stade III 0.80 [0.66–0.98] 0.1% 4.4% p=0.996 p=0.029 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

16 Toxicité sévère NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia Neutropenic sepsis Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (Gr2) All cause mortality ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

17 R LV5FU2 + Irinotecan LV5FU2 Ychou ASCO 2005 A 3502 Stades III à risque pT3N2 pT3N1 + occlusion perforation Essai ACCORD 02 Objectif principal :DFS à 3 ans IRINOTECAN

18 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[ ] p 0.22 Ychou ASCO 2005, A 3502 Essai ACCORD 02 9%

19 R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan LV5FU2 Ou AIO E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8 Stades II et III Essai PETACC-3 (V307) Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III

20 63.3 % vs 60.3% 0.89 [ ] p % Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A 8

21 Intestine Liver Capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR CyD 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU Tumour >> healthy tissue Capecitabine CyD CE 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase Chimiothérapie Orale Thymidine phosphorylase (TP)

22 Etude X-ACT Randomisation Colon Stade III, résection 8 sem. Capecitabine 1 250mg/m 2 2 X/j, J 1 à J14 (n=1 004) FUFOL LV/5FU 20/425 mg/m 2 J1à J5 (n=983) Recrutement 1998– semaines Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509) UK

23 Etude X-ACT Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509) UK

24 Survie Sans Récidives (DFS) Estimated probability Absolute difference at 3 years: 3.6% p= Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509) 3-year DFS Capecitabine 64.2% 5-FU/LV 60.6% UK

25 Années Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie Cancer du Colon Stade II % exposé à la toxicité Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 2 à 5 % 80% OSOS

26 Quelles recommandations ? Thesaurus 2005 Stade III chimio adjuvante Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral Stade II Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio Pas de chimio en labsence de facteur de mauvais pronostic Alternative Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Examen de 12 ganglions minimum Stade I traitement chirurgical seul Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul

27 Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ? Contre : IMPACT B2, 1016 patients Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO %76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 80%82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO %80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II JCO ,3%87% NS SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

28 AVANT Study Duration of treatment phases 24 weeks Primary endpoint: disease-free survival Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy FOLFOX4 FOLFOX4 + Avastin Avastin mono Observation XELOX + Avastin Avastin mono Stage II/III colon cancer (n=3450) R 2010 Résultats

29 Anti-EGFR en situation adjuvante EtudenTraitementStade Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG) 2,300 mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + cetuximab Stade III PETACC-82,000 FOLFOX4 vs FOLFOX4 + cetuximab Stade III

30 Indications de la Chimiothérapie Adjuvante* Statut Ganglionnaire N = 12 Nx Chimiothérapie Adjuvante N0 Risque bas Surveillance Risque élevé Chimiothérapie Adjuvante N1-2 Chimiothérapie Adjuvante * Conférence de Munich 01/2004

31 Expérience du CPMC Cancers Colorectaux II & III FUFOL (n = 121) FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255) LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68) FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67) Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4) CapOx (n = 4)

32 FUFOL & LV5FU2 01/2000 – 01/ /2000 – 01/2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187 01/2000 – 01/ /2000 – 01/2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187

33 TopographieTopographie

34 Statut Ganglionnaire

35 Protocoles FUFOL : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121)FUFOL * : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121) LV5FU2 : AF 200mg/m² - 5FU mg/m² (n = 255)LV5FU2 ** : AF 200mg/m² - 5FU mg/m² (n = 255) J2J5J28J1J4J3 AF /2h 5FU en PC/22h 5FU Bolus 5FU Bolus J1J2 * Mayo Clinic ; ** De Gramont

36 Résultats à 5 ans Stade II (n = 189) Stade III (n=187)Total(n=376)% RC persistante Récidive DCD PDV

37 Survie Globale (OS)

38 FOLFOX4 02/2007 – 02/2008 n = 68 pts Age moyen = 53 ans (20 – 75) Sexe (M/F) = 31/37 Stade II/III = 26/42

39 39 ChirurgieChirurgie

40 40 TopographieTopographie

41 Protocole LV Oxali D1D1 5-FU bolus D2D2 LVLV 5-FU infusion J1 = J14 n = 12

42 42 Évolution à 10 mois 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2 ème et 7 ème cure. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2 ème et 7 ème cure. 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6 ème (métas pulmonaires) et 7 ème cure (métas os) 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6 ème (métas pulmonaires) et 7 ème cure (métas os) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois.

43 Capecitabine Avril 2005 – Déc 2007 n = 71 Age moyen = 53 ans (22 – 81) Sexe (M/F) = 32/39 Colon/Rectum =48/23 Stade II/III = 37/34

44 Topographie

45 Protocoles Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14 Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14

46 Évolution à 12 mois nRémissions R. Locales R. Métast. DCDPDV Mono XELOX Total

47 ConclusionConclusion La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte) Traitement adapté à chaque patient (à la carte) La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)


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