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LA COAGULATION - Physiologie et exploration - Principales maladies hémorragiques - Lhémophilie - Les déficits congénitaux en facteurs de la coagulation.

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1 LA COAGULATION - Physiologie et exploration - Principales maladies hémorragiques - Lhémophilie - Les déficits congénitaux en facteurs de la coagulation Pr. NSIRI B Faculté de Pharmacie de Monastir Année Universitaire Cours Hémostase: 3 ème Année Pharmacie

2 Lhémostase: ensemble des mécanismes qui concourent à: - Arrêt des hémorragies - Prévention des saignements spontanés - Prévention des thromboses Elle participe à la réparation de la brèche vasculaire et assure le maintien de lintégrité des vaisseaux.. INTRODUCTION

3 Série de systèmes en équilibre qui sont dépendants lun de lautre: - Système vasculaire - Système plaquettaire - Système de la coagulation - Système de la fibrinolyse INTRODUCTION

4 Elle est souvent comparée à une balance à létat déquilibre: Toute rupture de léquilibre fera pencher la balance soit vers un état thrombotique soit vers un état hémorragique HémorragieThrombose INTRODUCTION

5 Schématiquement, lhémostase comporte 3 temps: - Lhémostase primaire - La coagulation - La fibrinolyse LES ETAPES DE LHEMOSTASE

6 Hémostase primaire: interactions plaquettes-vaisseaux: Clou plaquettaire ou thrombus blanc Coagulation : transformation du fibrinogène en fibrine: Caillot de fibrine ou thrombus rouge Fibrinolyse: transformation du plasminogène en plasmine: Disparition du caillot et cicatrisation des vaisseaux

7 La coagulation se fait par une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la transformation du fibrinogène soluble en un gel de Fibrine insoluble. PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

8 - Phospholipides membranaires anioniques - Dorigine cellulaire: plaquette activée, cellule endothéliale, monocyte.. - Dorigine tissulaire: Facteur tissulaire ( FT) - Protéines plasmatiques activateurs et inhibiteurs de la coagulation - ions calcium Assurent les liens entre les PL et les facteurs de la coagulation vitamine K dépendants et du FXI I- Paramètres impliqués dans la coagulation

9 Lieu de synthèseDénomination Facteurs FoieFibrinogène I Foie + Vit K dépendantProthrombine II FoieProaccélérine V Foie + Vit K dépendantProconvertine VII Foie, cellule endothélialeF. anti hémophilique A VIII Foie + Vit K dépendantF. anti hémophilique B IX Foie + Vit K dépendantF. Stuart X FoieF. Rosenthal XI FoieF. Hageman XII Foie, plaquette, monocyteF. stabilisant de la Fb XIII Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation

10 Ces facteurs sont classés en: II, VII, IX, X, XI,XII, XIIIProenzymes V, VIIICofacteurs FibrinogèneSubstrat Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation

11 II- Mécanismes de la coagulation in vivo Lésion de la paroi vasculaire Activation de la coagulation Génération de la thrombine Génération de la prothrombinase Fibrinogène Fibrine Facteur tissulaire

12 Classiquement la coagulation est divisée en deux voies: - Voie intrinsèque: voie dactivation à la surface des cellules activées (plaquettes, cellule endothéliale...). - Voie extrinsèque: voie dactivation par le facteur tissulaire. Ces deux voies partagent une voie commune qui aboutit à la formation du caillot de fibrine. Schéma classique de la coagulation: Théorie des deux voies

13 Tenase (dixase) Prothrombinase Génération de la prothrombinase (voie intrinsèque) XIIa, XIa, PK, KHPM IXa, VIIIa, PL, Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine IX X Prothrombine

14 Prothrombinase Génération de la prothrombinase (voie extrinsèque) FVIIa- FT- Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine X Prothrombine

15 Schéma général (2 voies) Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX

16 1- Pas de problème de saignement chez les patients déficients en FXII, PK ou KHPM, alors que le TCA est très allongé. Anomalies de la théorie des deux voies

17 2- Les patients déficients en FVII ont généralement un problème de saignement malgré une voie intrinsèque normale. Anomalies de la théorie des deux voies

18 3- Le FVII peut activer le FIX alors quils appartiennent à deux voies différentes Anomalies de la théorie des deux voies

19 Schéma général (2 voies) Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX

20 La coagulation peut être séparée en 4 phases: - Phase dinitiation - Phase damplification - Phase de propagation et de stabilisation Le nouveau concept de la coagulation

21 a - La phase dinitiation - La lésion de la paroi vasculaire entraîne un Contact direct entre le sang et le FT du sous endothélium. - Le FT active le FVII, il se forme ainsi un complexe FT-FVIIa appelé: Tenase extrinsèque. - La Tenase extrinsèque fournit de faibles quantités de FIXa et de FXa.

22 La phase dinitiation Formation de la tenase extrinsèque: FVIIa - FT

23 - Le FXa converti de petite quantité de prothrombine (FII) pour donner la thrombine (FIIa) en faible quantité incapable de transformer le Fibrinogène en Fibrine. - Cette quantité faible de FIIa initialement formée active le FV et le FVIII. -Le complexe FT-FVIIa forme avec le FXa un complexe FVIIa- FT- FXa qui sera tout de suite inhibé par son inhibiteur naturel: le TFPI.

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25 b - La phase damplification -Le FIIa initialement formée active le FVIII, le FV et le FXI et les plaquettes. - Le FIX peut être activé par deux mécanismes différents: * soit par le FXIa à la surface des plaquettes activées * soit par le complexe FT-FVIIa - Lactivation du FVIII permet la formation à la surface de plaquette activée dun complexe FVIIIa – FIXa appelé: Tenase intrinsèque.

26 La phase damplification

27 c - La phase de propagation et de stabilisation Le complexe (FVIIIa–FIXa) permet une activation rapide du FX au niveau de la surface cellulaire des plaquettes activées. Le FXa en association avec le FVa constitue le Complexe Prothrombinase ( FVa, FXa, PL, Ca 2+ ). Ce complexe Prothrombinase est responsable dune génération abondante de thrombine.

28 La phase de propagation et de stabilisation

29 -Sous laction de la thrombine, le Fibrinogène va être dégradé en monomère de Fibrine. -Ces monomères de Fibrine vont se transformer en polymères de Fibrine instables encore solubles. -Le FXIII activé par la Thrombine transforme ces polymères instables en polymères stables et insolubles.

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31 Ces polymères insolubles forment un réseau qui va emprisonner des GR pour former le thrombus rouge.

32 La cascade de la coagulation 1-Initiation 2-Amplification 3-Propagation 4-Stabilisation Thrombus rouge Brèche vasculaire

33 Régulation de la coagulation in vivo Pour éviter une activation diffuse et continue du processus de la coagulation, chaque facteur possède son inhibiteur spécifique. On connaît trois systèmes dinhibiteurs principaux - Le système de lAntithrombine (AT). - Le système Protéine C - Protéine S et Protéine Z ( PC-PS-PZ). - Le TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor

34 Schéma général (2 voies) Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2+ Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX AT PC-PS TFPI PZ AT

35 Mécanisme de la coagulation in vivo 1- Le complexe FVII-FT initialise la génération du FXa et de FIIa en quantité suffisante pour activer le FV, le FVIII lactivation et lagrégation locale des plaquettes. 2- Le complexe FVIIa- FT- FXa sera tout de suite inhibé par son inhibiteur naturel: le TFPI.

36 Mécanisme de la coagulation in vivo 3- La quantité de FXa générée par le complexe FVII-FT nest plus suffisante pour maintenir la coagulation. 4- La génération du FXa sera amplifiée par la voie du FIXa – FVIIIa pour assurer la coagulation.

37 EXPLORATION DE LA COAGULATION

38 Tests de 1 ère intention – Le Temps de Quick (TQ) – Le Temps de Céphaline + Activateur (TCA) – Fibrinogène (Fg) – Temps de thrombine (TT) EXPLORATION DE LA COAGULATION

39 Exploration de la coagulation: Tests globaux Fibrine XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca 2+ IXa,VIIIa,PL,Ca 2 + Xa, Va, PL, Ca 2+ Thrombine Prothrombine Fibrinogène X IX TCA TQ TQ + TCA Fg + TT

40 Importance de létape pré analytique Conditions de prélèvement Centrifugation Congélation et décongélation.

41 Temps de Quick (TQ) Explore les facteurs : VII, II, V, X, Fibrinogène. Allongement : – AVK (INR), héparine ? – Déficit quantitatif ou qualitatif en un ou plusieurs facteurs (allongement isolé déficit en facteur VII) – Peu sensible aux A.C.C.

42 Expression du TQ - En % - Rapport = temps malade temps témoin - INR (au cours du traitement par AVK)

43 Temps de Céphaline + Activateur (TCA) Explore les facteurs: - VIII, IX, XI et XII, PK, KHPM - Fibrinogène et le facteur II : moins sensible - Sensible aux A.C.C, et lhéparine Importance du choix du réactif

44 TCA : Valeurs Normales Varient en fonction du réactif et de linstrumentation. -Raccourcissement du TCA : - Activation de la coagulation au moment du prélèvement (mauvaise qualité technique) - Facteur VIII augmenté (Inflammation). -Le TCA varie avec lâge (plus allongé chez lenfant).

45 Expression du TCA Rapport = temps malade / temps témoin – Adulte < 1,22 – Femme enceinte <1,20 – Nouveau né < 1,70

46 TCA isolément allongé -Inhibiteur de la coagulation -Déficit en lun des facteurs de la coagulation explorés par le TCA et non par le TQ. Distinction entre les 2 situations : Épreuve de correction

47 TCA : Épreuve de Correction Choix du plasma témoin : - Pool de plasmas normaux congelés à -80°C (double centrifugation), ou plasma lyophilisé de commerce. - Éviter le choix « dun plasma témoin du jour » Réaliser 3 TCA en parallèle : Temps malade, Temps témoin et Temps du mélange Malade + Témoin

48 Épreuve de Correction Calculer lIndice de Rosner: t(M+T) – tT x 100 tM Indice < 12: Correction Le diagnostic de déficit(s) en facteur est(sont) évoqué(s). Qui porte nécessairement sur un ou plusieurs des facteurs suivants : VIII, IX, XI, XII, prékallicréine, kinininogène de haut poids moléculaire.

49 Déficit en facteur(s) Déficit en : - FVIII (hémophilie A), FIX (hémophilie B), FXI : manifestations hémorragiques: ++ Déficits en : - FXII, prékallicréine, KHPM : absence de manifestations hémorragiques.

50 DIAGNOSTIC DUN ALLONGEMENT ISOLE DU TCA TT Allongé HEPARINE TT Normal Correction: DEFICIT VIIIIXXI XII, PK, KHPM Willebrand Non correction: INHIBITEUR Temps de Thrombine Temps de Reptilase Nl TCA (T+M) ACC LA

51 Allongement isolé du TQ - Déficit isolé en FVII - Début de traitement par les AVK

52 Allongement simultané du TQ et TCA Déficits en Facteurs I, II, V, ou X. -Fibrinogène diminué: Défibrination(CIVD), exceptionnellement afibrinogénémie ou hypofibrinogénémie. -Fibrinogène normal, TT allongé: Héparine, exceptionnellement dysfibrinogénémie -Fibrinogène et TT normaux: - Déficits en II, V ou X: exceptionnels -Hypovitaminose K (V normal) - Insuffisance hépatocellulaire (V abaissé)

53 EXPLORATION DE LHEMOSTASE Tests dorientationTests complémentaires Hémostase primaireNumération plaquettaire et Temps de saignement Dosage du F.VW, Agrégation plaquettaire Coagulation intrinsèqueTCADosage des FVIII, FIX, FXI et FXII Coagulation extrinsèqueTQDosage du FVII Voie communeTCA et TQDosage des FII, FV et FX FibrinoformationTCA, TQ, Fibrinogène, Temps de Thrombine, Temps de Reptilase Dosage du FXIII,

54 Les maladies hémorragiques de la coagulation

55 I- Définition Hémorragie: Perte de sang à partir dune artère ou dune veine. Elle peut être externe ou interne. Maladies hémorragiques: Ensemble de pathologies caractérisées par une tendance hémorragique de façon spontanée ou provoquée.

56 II- Caractères cliniques 1- Hématomes Collection de sang superficielle ou profonde qui se forme à la suite dun choc et ne peut pas gagner lextérieur de la peau. Elles peuvent être graves selon leur localisation (rétro-péritonéale, rétro-orbitale, psoas ….)

57 2- Hémarthroses Epanchement sanguin au niveau des articulations (genoux, coudes, chevilles).

58 Les hématomes et les hémarthroses sont caractéristiques de lhémophilie A ou B.

59 3- Hémorragies internes Le plus souvent graves: - Hématuries - hémorragies digestives - hémorragies cérébrales …….

60 LHEMOPHILIE a- Définition Anomalie constitutionnelle de la coagulation qui relève dune triple définition: - Cliniquement: elle sexprime par un syndrome hémorragique caractéristique associant dans sa forme majeure: des hémarthroses et des hématomes profonds. - Génétiquement: Lanomalie se situe sur le chromosome X, et son expression est liée au sexe. - Biologiquement: Elle est due à labsence ou à un défaut qualitatif du FVIII (hémophilie A) ou du FIX (hémophilie B)

61 b- Génétique - Mode de transmission: Maladie récessive liée au chromosome X: Seul les garçons sont atteints alors que les filles sont conductrices et en général nexpriment pas la maladie.

62 Mode de transmission X H Y (Hémophile) XX XY XY X H XX H X

63 Mode de transmission XY X H X (conductrice ) XY X H Y X H XXX

64 c- Manifestations cliniques La sévérité de la maladie est directement liée aux degrés de déficit en FVIII ou en FIX. On distingue: lhémophilie majeure, mineure et modérée. A taux égal, la sévérité est identique pour lhémophilie A et B et, au sein dune même famille, elle est identique dun membre à lautre.

65 Forme majeure Syndrome hémorragique qui apparait dans la petite enfance, le plus souvent lors de lapprentissage de la marche. Deux types dhémorragies dominent les manifestations cliniques de lhémophilie majeure: les hémarthroses et les hématomes.

66 - Les hémarthroses Les articulations les plus touchées sont celles non ou peu protégées par la masse musculaire: genoux, coudes, chevilles, épaules, hanches ….

67 La gravité de ces hémarthroses tient à leur caractère récidivant au même endroit aboutissant progressivement à larthropathie hémophilique

68 - Les hématomes Collection de sang bien limitée superficielle ou profonde. Ces hématomes sont le plus souvent provoqués pouvant toucher tous les territoires mais ce sont surtout les hématomes profonds qui sont graves.

69 - Hématome du psoas (muscle au niveau des vertèbres lombaires) qui peuvent simuler une urgence chirurgicale (appendicite) - Hématome du cou avec risque dasphyxie. - Hématome périorbitaire avec risque de cécité.

70 Formes modérées et mineures Tableau hémorragique souvent atypique et discret, généralement révélé lors dune situation à risque hémorragique au cours, par exemple, dune intervention chirurgicale ou dun traumatisme.

71 d- Diagnostic biologique 1- Diagnostic positif - Bilan dhémostase standard: permet de suspecter le DC. - TS et chiffre plaquettaire normaux - TQ, TT, Fg normaux - TCA allongé - Confirmation: dosage des facteurs VIII et IX 2- Précision de la sévérité de la maladie - Hémophilie majeure: FVIII ou FIX < 1% - Hémophilie modérée: 1% < FVIII ou FIX < 5% - Hémophilie mineure: 5%< FVIII ou FIX<30%

72 e - Traitement 1- Traitement préventif Repose sur la prise en charge globale de lhémophile et de sa famille. - Le problème médical doit être régulièrement évalué par une équipe médicale pluridisciplinaire. - Chaque malade doit disposer dune carte dhémophile ( type de lhémophilie, sévérité, règles de conduite générale…)

73 2- Traitement substitutif Hémophilie A - Produits plasmatiques: Hémofil*, FVIII LFB* - Produits recombinants: Recombinate* Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée/ 2 1 unité FVIII/ Kg augmente le taux FVIII de 2%

74 Hémophilie B - Produits plasmatiques: Monime*, FIX LBR* - Produits recombinants: Benefix* Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée. 1 unité FIX/ Kg augmente le taux FIX de 1 à 1.5%

75 LES DEFICITS CONGENITAUX EN FACTEURS DE LA COAGULATION Les déficits en facteurs II, V, VII, X - Affections rares, dont le DC est évoqué soit devant un syndrome hémorragique (déficit sévère) soit fortuitement (déficit modéré). - Transmission selon le mode autosomal récessif - La sévérité des manifestations hémorragiques est liée au degré du déficit.

76 Déficit en FII: Ecchymoses, ménorragies, hémarthroses si déficit sévère TQ et TCA allongé, FII abaissé Traitement: PPSB Déficit en FV: Hémorragies cutanéo-muqeuses, post-traumatiques ou chirurgicales. TQ et TCA allongé, FV abaissé Traitement: PFC

77 Déficit en FVII: Précoce et sévère, hémorragie du SNC, ménorragies, hémarthroses TQ allongé, TCA normal, FVII abaissé Traitement: PPSB ou concentré de FVII Déficit en FX: Précoce (chute de cordon), hémorragies du SNC, chirurgicales, ménorragies. TQ et TCA allongés, FX abaissé Traitement: PPSB

78 Les déficits en facteurs contact Peu fréquents, voire exceptionnels. A lexception du déficit en FXI, ils ne saccompagnent daucun syndrome hémorragique, ni spontané, ni traumatique, ni en situation chirurgicale. Déficit en FXI Transmission autosomale dominante, particulièrement fréquent dans la population juive ashkénase. Hémorragies le plus souvent post-traumatiques ou post-chirurgicales, volontiers retardées et prolongées. TCA allongé, TQ normal FXI < 10% chez les homozygotes Traitement: PFC ou concentré de FXI purifié ( Hemoleven* )

79 Déficit en FXII, PK, KHPM Ne sont plus considérés comme des facteurs de la coagulation selon la nouvelle théorie de la coagulation Transmission autosomale récessive. Aucune manifestation hémorragique, même en cas de déficit sévère. Au contraire, ce déficit expose aux thromboses. TCA allongé > à 100 sec chez lhomozygote, corrigé par incubation prolongée (15 min) du plasma avec le céphaline + activateur en cas de déficit en PK. Aucun traitement même en cas de déficit sévère

80 Les déficits en facteurs de la fibrinoformation Très rares, voire exceptionnels. Transmission autosomale récessive Afirinogénémie Transmission autosomale récessive Manifestations hémorragiques précoces et sévères, provoquées et prolongées: hémorragie à la chute de cordon, hémorragies du SNC et des muqueuses. TS souvent allongé et Fg indosable. Traitement: perfusion de Fg. Dysfirinogénémies Transmission autosomale dominante Manifestations hémorragiques totalement absentes, parfois discrètes voire même des manifestations thrombotiques. Allongement discret des TQ et TCA, Allongement important du TT/ T Reptilase

81 Déficit en FXIII Transmission autosomale récessive. Seuls les homozygotes sont symptomatiques : Hémorragies précoces à la chute de cordon surtout provoquées et retardées, hémorragies du SNC, Hémarthroses. Hémorragies postopératoires souvent associées à des troubles de cicatrisation Caillot soluble dans lacide monochloroacétique 1%. Déficit en FXIII Traitement: perfusion de cc de Fg riches en FXIII.


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