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JL Reny Département de médecine interne CH Béziers « Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ?

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1 JL Reny Département de médecine interne CH Béziers « Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ?

2 Tuesday, 26 March, 2002, 00:52 GMT Aspirin resistance raises death risk Aspirin is used to help thin the blood People who are resistant to aspirin are more likely to die from heart disease than those who respond to the drug, according to scientists. HEALTH & FITNESS | July 20, 2004, Tuesday For Some, Aspirin May Not Help Hearts By ANDREW POLLACK (NYT) words Late Edition - Final, Section F, Page 1, Column 5

3 Publications Résistance à laspirine Nombre de publications Résistance au clopidogrel Années

4 R. Ross, NEJM 1999;340:115

5 Wagner D et al. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2131

6 Efficacité clinique des antiplaquettaires en prévention secondaire Risque absolu dECV : 4 à 9 % par an Réduction relative du risque : 20 à 25 % Antithrombotic Trialists collaboration. BMJ Fontana P and Reny JL. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34:10

7 Activation plaquettaire

8 ClopidogrelAspirine TxA2 P2Y 12 COX-1 ADP Acide arachidonique VASP-P

9 Plan 1.Résistances à laspirine 2.Résistances au clopidogrel 3.Mécanismes et perspectives

10 Plan 1.Résistances à laspirine 2.Résistances au clopidogrel 3.Mécanismes et perspectives

11 Rapport dagrégations plaquettaires Agrégation plaquettaire en sang total PFA-100 Temps de saignement Agrégation plaquettaire en plasma « Réactivité plaquettaire » RPFA-ASA Résistance(s) à laspirine Prévalence(s) Infarctus (n=143) AOMI (n=100) Coronariens (n=325) Coronariens (n=40) AVC (n=306) AVC (n=180) Coronariens (n=151) 9.8% 60% 9.5% 43% 25% 36% 19%

12 Activation plaquettaire Aspirine TxA2 COX-1 Acide arachidonique

13 Résistance à laspirine Implications cliniques Etude cas-contrôle rétrospective (étude HOPE) 488 patients488 contrôles IDM, AVC, mort CV 5 ans Pas dévènement aspirine Mesure du TxB 2 urinaire Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5

14 Résistance à laspirine Implications cliniques

15 Résistance à laspirine Implications cliniques 326 patients CV Agrégations plaquettaires 17 patients résistants309 patients sensibles Suivi pendant 679 jours

16 Gum PA et al, JACC 2003;41:961-5 P = 0.03 Résistance à laspirine Implications cliniques HR for aspirin resistance 4.14, 95% CI 1.42 to 12.06, p = 0.009

17 Résistances à laspirine Implications clinique Résistance vraie (prévalence ~ 5%) Résistances non spécifiques (prévalence ~ 30%) Thromb Res 2005 JACC 2003 Circulation 2002 J Neurol 2003

18

19 Platelet Function Analyzer PFA-100 Test de fonction global, non spécifique

20 Verify Now TM (Ultegra RPFA TM ) Test probablement spécifique (TxA2 et P2Y 12 ) bonne corrélation avec agrégation (AA, ADP) pas de comparaison avec TxB2 ou VASP

21 R Vraie=5-48% R non-spé=8-78 % Très variable TXA2 Réactivité PFA Agrég TS Cas-témoins, transversale, rétrospective, nested, prospective n= (192) Résistances à l aspirine

22 Méta-analyse « laboratory-defined aspirin resistance » Variation coef bleeding time <26% w/ and w/o aspirin PFA-100 TM CEPI CT < 165 s LTA > 70% (10µM ADP) and > 20% (0.5mg/mL AA) Plasma TxB2 > lowest values in aspirin non users … ETC... TEG > 50% (AA and collagen) and plasma > 25% of baseline Snoep J et al, Arch Intern Med. 2007; 167:1593

23 Méta-analyse « laboratory-defined aspirin resistance » STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.03

24 Verify Now TM ASA, PFA100 TM CEPI et agrégation AA Harrison P et al. Stroke. 2005;36

25 Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine »

26 Reny JL et al Soumis Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine » Etudes non-prospectives

27 Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine » Reny JL et al Soumis Pas d hétérogénéité p=0.22 Etudes non-prospectives

28 Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine » Etudes prospectives

29 Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine » Etudes prospectives Pas d hétérogénéité p=0.10 => p=0.36

30 Méta-analyse « PFA-100 TM CEPI et événements CV chez les patients sous aspirine » : les limites... R=0.7, p=0.006 Seuil CT CEPI et tailles des études Prévalence «R» et tailles des études R=0.6, p=0.02 Odds ratios et tailles des études N = 28-91

31 Méta-analyse « PFA-100 TM CT CEPI et ischémie aiguë » Linden M et al. JTH 2007; 5: 761

32 « Résistances » à laspirine Résistance vraie : pas d inhibition de la COX-1 –TxA2, agreg AA, Verify Now (RPFA) TM ? –Pertinence clinique : probable mais … rare « Résistances » non spécifiques : –inhibition COX-1 mais fonction globale conservée –PFA100 TM, TEG, autres => réactivité plaquettaire résiduelle –pertinence clinique : probable mais … mal définie

33 Plan 1.Résistances à laspirine 2.Résistances au clopidogrel 3.Mécanismes et perspectives

34 Résistance au clopidogrel Prévalence Coronariens (n=105) Coronariens (n=96) Coronariens (n=18) Coronariens (n=63) 11% 31% 27% 24% Agrégation plaquettaire Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux Liaison du fibrinogène aux plaquettes Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux

35 Activation plaquettaire Clopidogrel P2Y 12 ADP VASP-P

36 VASP Actine-F EVH1 PRO EVH2 profiline-actine Zyxine Vinculine Taline PPP Phosphorylation VASP VASP-P Gp IIbIIIa activée inactivée Adenylate Cyclase AMPc PKA ADP PGI2PGE1 PQ GB

37 Activation plaquettaire Clopidogrel P2Y 12 ADP VASP-P

38 Variation de réponse biologique au clopidogrel Aleil B et al. JTH 2005

39 Implications cliniques Matetzky S et al, Circulation 2004, 109: patients avec IDM PTCA ASA (300mg) + clopidogrel (300mg et 75mg/j) Agrégation plaquettaire (ADP) de J1 à J6

40 Implications cliniques Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171

41 « Résistance » au clopidogrel Implications cliniques

42 106 patients admis pour un syndrome coronarien aigu - agrégation plaquettaire à lADP 12 heures après la dose de charge - suivi des patients pendant 1 mois « Résistance » au clopidogrel Implications cliniques Cuisset T et al, JTH 2006 (n=12)

43 « Résistances » au clopidogrel R Vraie=4-33% R non-spé= ? Homogène VASP-P Agreg ADP Cas-témoins ou transversale n= (158)

44 « Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse LTA 5-20 µM ADP Seuils variables Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221

45 « Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.009 Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221

46 Verify Now TM P2Y 12 et réponse au clopidogrel Light source Platelets in whole blood maximally activated by agonist in mixing chamber Fibrinogen-coated beads + Agonist Agglutinated beads aggregate in clusters Mixing chamber

47 Verify Now TM P2Y 12 et réponse au clopidogrel Van Werkum J. J Thromb Haemost 2006; 4: von Beckerath N. Thromb Haemost 2006; 95: 910

48 Out-of-hospital 6-month outcomes stratified by reactivity using VerifyNow in patients on consistent clopidogrel therapy at 6 months* P = 0.04P = 0.6 P = P = N = 317 *On clopidogrel at 30-day and 6-month follow-up, or reached an endpoint on clopidogrel by 6-month follow-up. Price MJ. ACC Being in the upper tertile of PRU was an independent predictor of MACE at 6 months (OR 7.9)

49 Résistances au clopidogrel Résistance vraie : pas dinhibition du P2Y 12 –index de réactivité (VASP-P) P2Y 12, agrég ADP, VerifyNow TM P2Y 12 ? –Pertinence clinique: probable mais … mal définie –Essais pragmatiques : phase aiguë de l ischémie Résistance non spécifique : concept à définir ??… –activité plaquettaire résiduelle malgré inhibition P2Y 12 ??..

50 Plan 1.Résistances à laspirine 2.Résistances au clopidogrel 3.Mécanismes et perspectives

51 Facteur génétique Framingham Heart Study ODonnel C et al, Circulation. 2001; 103:

52 Facteur génétique GP IIIa – PL A1 /PL A2 Cooke G et al, JACC. 2006; 47: 541-6

53 Facteur génétique GP Ia – 807C/T Angiolillo D et al, Am J Cardiol. 2005; 96:

54 Facteur génétique P2Y12 – H1/H2 EX1 EX2 HaplotypeCasContrôlesOR univariépOR multivarié *p n=184n=330 H1H H1H ,6 [1,1-2,5] 0,019 2,2 [1,3-3,7] 0,004 H2H249 * Tabac, Hypercholestérolémie, HTA, Diabète

55 Facteur génétique Cytochrome P450 2C19 Brandt J. ACC Hulot J et al, Blood. 2006;108: Fontana P. 74 sujets sains. 300 mg clopidogrel. Agreg ADP. 13/35 non répondeurs mutés vs 5/39, p= sujets sains. 75 mg/j clopidogrel. Agreg ADP et VASP J7. agreg mutés (n=8) > agreg non mutés : 72 vs 49 %, p<0.003 GENAR : CYP 2C19 associé à la réponse au clopidogrel mais explique faible part de la variance

56 Lésion endothéliale et résistance ASA Poston R et al, J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: PAC avec 408 greffons veine saphène Etude intégrité de lendothélium des GVS ASA-R si 2/3 critères biologique de résistance 16 occlusions GVS

57 « Sex differences in platelet reactivity… » Becker D et al, JAMA. 2006; 295:

58 « Sex differences in platelet reactivity… » suite Lev E et al, JACC. 2006; 47: 27-33

59 Gardons les idées claires…

60 Perspectives Essais pragmatiques d intervention –ex: Verify Now Etudes d observations –ex : étude ADRIE

61 PCI with DES (N = 5,900) PCI with DES (N = 5,900) VN P2Y 12 R non-resp responders GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow assay- Impact On Thrombosis And Safety Primary Clinical Endpoint: 6 month cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosis Secondary Endpoint: 30 day & 1 year cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosis Primary Physiologic Endpoint: Change in PRU at 30 days PI: Matthew J Price, MD 75 mg/day (n=980) 30 day FU + platelet function testing 6 month + 1 year FU 150 mg/day (n=980) Coordinating Site: Scripps Clinic

62 Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic Events ADRIE Objectif principal Résistances biologiques plaquettaires vraies aux AAP = facteurs prédictifs indépendants d'accidents ischémiques artériels ? Objectifs secondaires Réponses aux AAP et hémorragies Résistances non spécifiques et évènements Résistances et territoires Résistances et sévérité de la maladie Pharmacogénétique

63 Etude ADRIE Critères de sélection Inclusion : AOMI - CI - AIC et traitement AAP < 5 ans Non - inclusion : Thrombopathie, thrombophilie, anticoagulant, AINS, espérance de vie < 3 mois, néoplasie évolutive. Critères biologiques Thromboxane B2 sérique Index de réactivité de VASP-P Agrégations plaquettaires : AA, ADP, collagène PFA100® « standard », vWF, hsCRP, urines (isoP), ADN, monocytes, plaq. Critères cliniques Accident ischémique artériel aigu d origine athérothrombotique. Accident hémorragique. NSN: 800 => RR > 2.1 d événement si résistance vraie

64 AOMIAICCI n=270 n=270 n=270 V0 Inclusion: info, consentement, clinique V1 (1 mois)Clinique, test fonctionnels, urines, ADN, ARN V2 (3 mois) Clinique, test fonctionnels ANALYSE 1: DESCRIPTIF + BIOLOGIE V3 (6 mois) ° ° Observance, status clinique ° V8 (36 mois) ANALYSE 2: SURVIE

65 CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE AOMI AIC INCLUSIONS TOTALES n = 237/ mai 2007 MISE EN PLACE ETUDE A MONTPELLIER LE 22/05/2007. OBJECTIF 100 PATIENT AOMI ET AIC Inclusion de patients atteints d'AOMI Semaines d'étude Nombre de patients inclus Inclusions attendues Inclusions effectives

66 Mécanismes - Compliance - Interactions médicamenteuses - Production de plaquettes augmentée - Présence de COX-2 dans les plaquettes - Polymorphismes génétiques - Sévérité de la maladie Clopidogrel P450 CYP3A4 Molécule active Statines lipophiliques (simvastatine, atorvastatine) Métabolites PLA2 Acide arachidonique TxA2 Récepteur TP P2Y 1 P2Y 12 COX-1 ADP GP IIbIIIa Thiénopyridines Aspirine PL A1/A2 H1/H2 G287A A592G T626C C655T … A842G C50T SEVERITE DE LA MALADIE Nombre de territoires IPS Nombre de facteurs de risques Nombre de coronaires avec sténose significative hsCRP Isoprostanes (15-F2t-IsoP urinaire) ?

67 Investigateurs - collaborateurs P Fontana, P Berdagué, I Barazer, JF Schved, C Biron, H Rabesandratana, I Quéré, C Marty Ané, H Bounameaux, P de Mooerlose, C Vergnes, S Sedighian, Y Boukriche, S Cazaban, Laboratoire, Cardiologues et Neurologues HUG, P Fabbro- Peray. Institutions - Financements CH Béziers - CHU Montpellier- CHU Nîmes - HUG - PHRC régional 2005

68 JP Courrèges, E Oziol et JL Reny En partenariat avec

69 Poids, IMC et résistances Angiolillo D et al, J Invasive Cardiol. 2004;16: patients PTCA ASA mg clopidogrel Agrégation ADP IMC < 25kg/m 2 n=19 39 ± 18% IMC 25kg/m 2 n=29 42 ± 18% P = 0.02

70 IMC et résistance au clopidogrel Importance et pertinence Fontana P, communication perso; Kelly R et al, J Invasive Cardiol. 2006;18: Etude sur 80 patients : IMC explique 3 % de la variance de la réponse spécifique au clopidogrel (p<0.05) Conséquences cliniques : analyse post-hoc de CREDO RR=25 % avec chaque de 5 kg/m 2 de lIMC (p=0.009)

71 Augmenter les doses : Etude Albion Montalescot G et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:931– 8.


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