METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRES PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE

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1 METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRES PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE
DES Amiens octobre 2012

2 Plan : III – Physiologie de la cholérèse : IV – Physiopathologie :
I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des acides biliaires : Solubilisation et élimination du cholestérol Solubilisation et absorption des lipides Rôle hormonal : molécules de signalisation III – Physiologie de la cholérèse : Sécrétion Excrétion IV – Physiopathologie : V – Implication thérapeutique :

3 I - METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES:

4 Métabolisme : synthèse acides biliaires I : 90 %
FOIE ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES ACIDE CHOLIQUE Les acides biliaires PRIMAIRES(ABP) sont synthétisés à partir du CHOLESTEROL au niveau du FOIE par la 7 alpha hydroxylase qui ajoute un groupe hydroyle en C7, étape limitante de la synthèse. ( ABP : les seuls AB à être synthétisés par le FOIE) Il en existe deux : l’ACIDE CHOLIQUE et l’ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE Ils représentent 90% des acides biliaires ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE CHOLESTEROL 7 alpha-hydroxylase

5 Métabolisme : synthèse acides biliaires II : 10%
COLON PRIMAIRES SECONDAIRES OH Ac CHOLIQUE Ac DESOXYCHOLIQUE OH Ac CHENODESOXYCHOLIQUE Ac LITHOCHOLIQUE 90% des acides biliaires primaires sont réabsorbés au niveau du Grêle ( surtout Iléon terminal) Obtention des acides biliaires II par une 7-DESHYDROXYLATION et DECONJUGAISON des 10% d’ acides biliaires I non réabsorbés au niveau Grêlique sous l’action des bactéries coliques au niveau du COLON ACTION BACTERIES COLIQUES DESHYDROXYLATION DECONJUGAISON

6 Métabolisme : synthèse acide biliaire III
Ac LITHOCHOLIQUE Ac URSODESOXYCHOLIQUE = AUDC : seul AB non hépatotoxique, le plus hydrophile. Réabsorption colique Transport au Foie via veine porte Réoxydation

7 Métabolisme : conjugaison des ABP
FOIE Glycine Taurine ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES SECONDAIRES TERTAIRES ACIDES BILAIRES CONJUGUES VESICULE BILIAIRE Dans le FOIE, les acides biliaires sont conjugués à la glycine ou à la taurine au niveau de leur groupe carboxylique Puis ils sont sécrétés dans la bile sous forme conjuguée, stockés dans la vésicule biliaire puis sont déversés dans le TD après repas. Tube digestif

8 Métabolisme : cycle entéro-hépatique :
6 à 10 cycles /j Bile acids : non conjugués Bile salt : conjugués DONC : Les acides biliaires I sont synthétisés au niveau du Foie à partir du CHOLESTEROL Puis ils sont conjugués au niveau du FOIE, sécrétés dans la bile, stockés dans la vésicule biliaire et déversés au niveau du duodénum après un repas. 90% vont être réabsorbés au niveau de l’iléon terminal par un transport actif Les 10%d’acides biliaires I au niveau colique vont être déshydroxylés et déconjugués par bactéries coliques pour former les AB secondaires La majorité des AB secondaires vont être réabsorbés au niveau colique Une faible partie excrétée dans les selles: 0,5g/j, compensée par la synthèse hépatique

9 Métabolisme : transporteurs et régulation :
Sang sinusoïdal BSE hépatocyte hépatocyte BSE AB NTPC AB canalicule BSEP 7alpha hydroxylase - - + Synthèse hépatocytaire des ABP par la 7-alpha-hydroxylase Captation des acides biliaires du sang sinusoidal par NTCP au pôle basolatéral des hépatocytes Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au pôle luminal des hépatocytes par BSEP FXR, récepteur nucléaire, est le principal régulateur de la concentration hépatocytaire des acides biliaires via le contrôle de ces transporteurs: Quand la concentration en acides biliaires augmentent dans l’hépatocyte : Activation de sa sécrétion canaliculaire par BSEP Répression de sa synthèse et de sa captation du sang sinusoïdal par NTCP FXR basolatéral luminal

10 Métabolisme : transporteurs et régulation :
Sang sinusoïdal Lumière digestive Iléon terminal BSE Entérocyte 7alpha hydroxylase OST AB ASBT - + - Absorption intestinale au niveau de l’iléon terminal sous l’action de : ASBT ( Apical Bile Salt Transporter) au pôle apical de l’entérocyte et OST alpha/beta ( Organic Solute Transporter) au pôle basolatéral de l’entérocyte permet le retour veineux portal FXR est le principal régulateur de l’absorption intestinale des acides biliaires via le contrôle de ces transporteurs: Quand concentration en acides biliaires augmentent dans l’entérocyte : Répression de son absorption intestinale par ASBT Activation de son excrétion au pôle basolatéral par OST Activation de FGF15 qui réprime la synthèse hépatique des acides biliaires + FGF15 FXR basolatéral luminal

11 II – ROLE DES ACIDES BILIAIRES :

12 Rôle : Solubilisation et élimination du cholestérol
Acide biliaire : molécule amphiphile : à la fois une face hydrosoluble et une face liposuble ( noyau stérol) Qui va permettre la SOLUBILISATION du cholestérol qui est liposuble dans la bile via la formation de MICELLES Il existe : des MICELLES SIMPLES : composées d’acides biliaires et de cholestérol des MICELLES MIXTES : composées d’acides biliaires, cholestérol et phospholipides(=lécithine) comme ci dessus L’incorporation de lécithine (phospholipides) dans les micelles augmente la solubilisation du cholestérol. AMPHIPHILE

13 Gouttelettes graisseuses
Rôle : Solubilisation et Absorption des lipides ( et vitamines liposubles ADEK) Lumière digestive entérocyte SB AGL MG TG Lipase SB TG AGL MG TG SB 1 : Emulsification mécanique des lipides par la motricité de l’estomac (dispersion dans l’eau) aboutissant à la formation de gouttellettes graisseuses de Triglycérides (TG) permettant meilleur action des enzymes digestives 2 : Action des enzymes digestives ( lipases ) : transformant triglycérides en monoglycérides (MG) et acides gras libres (AGL) 3 : formation de micelles de tout petite taille, à partir des sels biliaires CONJUGUES, monoglycérides et AGL Permettant contact entre micelles recouvertes d’un léger film liposoluble avec bordure des entérocytes liposoluble AGL MG Gouttelettes graisseuses 1-2 micro-m Micelles de nm

14 Rôle : hormonal FXR Acides biliaires TGR5 Métabolisme AB :
Diminution de la synthèse des AB Augmentation de la conjugaison des AB Modulation du cycle entéro-hépatique Métabolisme du cholestérol : Augmentation du LDL Diminution du HDL FXR Acides biliaires Métabolisme des triglycérides : - Diminution taux sanguin de TG Métabolisme du Glucose : Diminution de la néoglucogénèse Augmentation de la glycogénèse Les acides biliaires en se liant aux récepteurs : FXR (récepteur nucléaire) et TGR5( R membranaire couplé à prot G) jouent un rôle hormonal À la fois régule métabolisme des AB mais aussi du cholestérol, triglycérides, glucose, et métabolisme énergétique! TGR5 Augmentation de la dépense énergétique

15 III – PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE :

16 Physiologie de la cholérèse :
Définition : sécrétion et excrétion de la bile par le foie et les voies biliaires Composition de la bile : Sels biliaires Bilirubine Glutathion Cholestérol Phospholipides Eau Electrolytes 600 mL / j

17 Physiologie de la cholérèse : sécrétion hépatocytaire:
Sécrétion sels biliaires-dépendante : Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au pôle luminal des hépatocytes Flux osmotique d’eau et d’électrolytes par voie transcellulaire ou intracellulaire Sécrétion sels biliaires-indépendante : En l’absence de sécrétion d’AB, persistance d’une sécrétion de bile ( 1/3 de la sécrétion totale) Secondaire principalement à la sécrétion de glutathion

18 Physiologie de la cholérèse : transporteurs hépatocytaires :
BSE hépatocyte hépatocyte Acides biliaires Amino- phospholipides canalicule BSEP FIC1 Sels biliaires dépendante Phosphatidyl choline MDR3 Rq pour la compréhension : Dans les phospholipides, 2 groupes : les aminophospholipides et un autre groupe représenté majoritairement par la phosphatidyl-choline Rappel : phosphatidyl choline = lécithine A dire : Les différents composants de la bile sont sécrétés au niveau de l’hépatocyte par différents transporteurs, qui sont impliqués en cas de mutation, comme nous le verrons ultérieurement dans différentes maladies cholestatiques. Flux d’H20 et électrolytes en // de la sécrétion d’ AB ou glutathion MRP2 ABCG Bilirubine glutathion cholestérol Sels biliaires indépendante Erlinger, Hepatogastro, 2012

19 Physiologie de la cholérèse : transporteurs cholangiocytaires :
BSE cholangiocyte Lumière biliaire Cl- CFTR AE2 Les transporteurs cholangiocytaires permettent de modifier la composition de la bile au cours de son passage dans les voies biliaires CFTR : canal chlore effectuant le transport du chlore vers la lumière et facilitant ainsi l’échange Cl-HCO3 par l’échangeur AE2 Alcalinisation de la bile au niveau des voies biliaires HCO3- Cl- Erlinger, Hepatogastro, 2012

20 Physiologie de la cholérèse : réabsorption vésiculaire :
VB Na+ H2O Réabsorption Concentration Vésicule Biliaire Cl- Au niveau de la VB : l’épithélium de la VB réabsorbe le Na, Cl et H2O afin de concentrer la bile ( jusqu’à 1/10)

21 Physiologie de la cholérèse : excrétion :
La contraction de la VB est déclenchée par la CCK (cholécystokinine), stimulée par la présence d’AG au niveau intestinal, qui augmente la sécrétion d’ACH et par le nerf vague via le plexus nerveux de la paroi vésiculaire

22 IV – PHYSIOPATHOLOGIE :

23 Physiopathologie : lithiase biliaire de cholestérol
La solubilisation du cholestérol dans la bile dépend de la concentration de ces 3 substances : sels biliaires, lécithine, cholestérol. Quand augmentation du rapport Cholesterol sur AB+phospholipides en faveur du cholestérol : précipitation en cristaux de cholestérol , précurseurs des calculs biliaires Sur schéma en vert : zone où solution micellaire ( faut bcp de sels bilaires et de lecithine pour solubiliser cholestérol : en dessous de ces concentrations : précipitations en cristaux de cholestérol : zone rouge) Rq : forme récidivante de lithiase : implication du transporteur MDR3 cf diapo précédente avec du coup une concentration basse en phospholipides et donc un rapport cholestérol / phospholipides élevé.

24 Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :
Cholestases intra-hépatiques familiales progressives et cholestases récurrentes bénignes: BSE hépatocyte BSE Amino- phospholipides Acides biliaires canalicule FIC1 BSEP CIFP 2 CIFP 1 CRB 2 CRB 1 Cholestases intra-hépatiques familiales progressives = CIFP Cholestases récurrentes bénignes : CRB : forme atténuée avec plusieurs épisodes de cholestase à répétition séparés par intervalles asymptomatiques Mutations des différents transporteurs selon le type de CIFP ou CRB CIFP 3 MDR3 Phosphatidyl choline

25 Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :
Des mutations de MDR3 sont également à l’origine de : Cholestase gravidique à GGT augmentée ( susceptibilité accrue du transporteur du fait de la mutation à l’action cholestasiante des oestrogènes et progestérone, présentes en grande quantité pdt la grossesse) Syndrome LPAC : low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis : Forme récidivante de lithiase vésiculaire et C° avant 40ans Récidive après cholécystectomie Atcd de cholestase gravidique C° : complications

26 Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires:
Mucoviscidose : cholestase chez 10-20% des patients BSE cholangiocyte Mutation de CFTR Défaut de sécrétion de Cl- Pas d’échange avec HCO3- Défaut d’alcalinisation de la bile Qui protège les cholangiocytes De l’effet toxique des acides biliaires Lumière biliaire CFTR Cl- AE2 HCO3-

27 Physiopathologie : malabsorption des graisses :
Résection de l’iléon Diminution réabsorption Cholestase intra ou extra-hépatique Carence en sels bilaires Diminution synthèse Colonisation du grêle (achlorhydrie, stase intestinale) Déconjugaison grêlique : car seuls les AB CONJUGUES au niveau intestinal permettent absorption des lipides Donc toute cause de déconjugaison grêlique entraine un défaut absorption lipides Déconjugaison grêlique Troubles formation micelles Malabsorption des graisses

28 V – IMPLICATION THERAPEUTIQUE :

29 Implication thérapeutique : AUDC :
AUDC : acide ursodésoxycholique 3 mécanismes d’action : Stimulation des transporteurs canaliculaires et ductulaires Anti-inflammatoire et immuno-modulateurs Anti-apoptotique Posologie optimale : 13 à 15 mg/kg/j Effet délétère à mg/kg/j Lindor et Al, Hepatology, 2009

30 Implication thérapeutique : AUDC :
1 - Action sur les transporteurs : BSEP insertion canalicule AUDC AE2 activité et expression Ductule Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

31 Implication thérapeutique : AUDC :
2 – Anti-inflammatoire et immuno- modulateur : Inflammation à l’origine De la destruction des canaux biliaires Synthèse gènes impliqués AUDC NF-kappaB, COX2… Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

32 Implication thérapeutique : AUDC :
3 – Anti-apoptotique : Acides biliaires cytokines AUDC APOPTOSE AUDC : cytoprotecteur : inhibe apoptose des c canaliculaires et ductulaires induite par AB hydrophobes, cytokines, stress oxydatif. Stress oxydatif Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

33 Implication thérapeutique :
Développement d’agonistes de FXR et de TGR5 qui sont de puissant régulateurs du métabolisme glucidique, lipidique, énergétique et des acides biliaires dans les maladies cholestatiques et dans la NASH.

34 Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires : sans mutation identifiée ce jour :
Cirrhose biliaire primitive : Présence de médiateurs inflammatoires inhibant la sécrétion biliaire canaliculaire et ductulaire Destruction des canaux interlobulaires Prolifération néoductulaire / fibrose > cirrhose Corrélation entre sévérité de la maladie et diminution de l’activité de l’échangeur AE2 ( défaut d’alcalinisation protectrice de la bile) Cholangite sclérosante primitive : Affection inflammatoire de cause inconnue Sclérose péribiliaire enserrant les voies biliaires