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Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement.

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1 Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de lhépatite C : Mise à jour Chapitre 3 – Effets secondaires des traitements antirétroviraux contre lhépatite C Novembre 2012

2 Effets secondaires des traitements antirétroviraux contre lhépatite C D r Mark Levstik, FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Département de gastroentérologie Unité de transplantation multi-organes London Health Sciences Centre

3 Effets secondaires du bocéprévir et du télaprévir Hématologiques : (pour les deux IP) Anémie, neutropénie Effet additif avec lIFN et la RBV Gastrointestinaux Dysgueusie (bocéprévir) Diarrhée (TVR et ? BOC) Irritation anorectale (TVR) Dermatologiques Éruption cutanée spécifique au télaprévir

4 Comparaison des effets secondaires signalés pendant les études de phase III Effet indésirablePeg-interféron/ RBV Bocéprévir/ Peg- interféron/RBV Peg-interféron/ RBV Télaprévir Peg- interféron/RBV Anémie < 100 g/dL30 %50 %17 %36 % Éruptions cutanées19 %17 %34 %56 % Fatigue59 %58 %50 %56 % Diarrhée15 %20 %17 %26 % Nausées42 %46 %28 %39 % Dysgueusie16 %35 %3 %10 % Anorectaux7 %29 % Augmentation des taux de dysgueusie et danémie avec le bocéprévir; Augmentation des taux déruption cutanée, dirritation anorectale et danémie avec le télaprévir. Monographie de Victrelis, août 2012 Monographie dIncivek, juin 2012

5 Patients Infectés par le VHC de génotype 1 Cirrhose compensée (classifiée Child-Pugh A) Ayant déjà été traités Rechuteurs Répondeurs partiels (diminution > 2 log 10 du taux dARN du VHC à la semaine 12, mais jamais de résultat négatif) En théorie, les personnes ayant obtenu une réponse antérieure nulle sont exclus Traités dans le cadre du programme français daccès compassionnel (depuis février 2011) Linnocuité des inhibiteurs de la protéase dans la vraie vie : létude CUPIC Hezode C et al. EASL 2012, résumé 8

6 PEG-IFN α-2a + RBV TVR + PEG-IFN α- 2a + RBV Suivi Étude CUPIC : Schéma thérapeutique Semaines 72 Évaluation de la RVS Suivi PEG- IFN + RBV 36 Analyse intérimaire Hezode C et al. EASL 2012, résumé 8 BOC : 800 mg/8 h; Peg-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/sem.; RBV : 800 à mg/j BOC + PEG-IFN α-2b + RBV TVR : 750 mg/8 h; PEG-IFNα-2a : 180 µg/sem.; RBV : à mg/j

7 Étude CUPIC : Caractéristiques des patients Les caractéristiques des patients au début de létude étaient comparables entre le groupe recevant le BOC et celui recevant le TVR Les patients inscrits à létude CUPIC présentaient une atteinte hépatique plus avancée que les patients inscrits aux essais en vue dune homologation. 26 % des patients du groupe prenant le BOC nauraient pas répondu aux critères dinclusion de létude RESPOND-2 34 % des patients du groupe prenant le TVR nauraient pas rempli les critères dinclusion de létude REALIZE Réponse au traitement antérieur (%)BOCTVR Répondeurs partiels4952 Rechuteurs4840 Patients ayant obtenu une réponse antérieure nulle 3 8 Hezode C et al. EASL 2012, résumé 8

8 Étude CUPIC : Observations préliminaires en matière dinnocuité (analyse intérimaire à la semaine 16) Patients, n (% de patients ayant signalé 1 événement) Bocéprévir n = 159 Télaprévir n = 296 Événements indésirables graves (EIG, %) 38,448,6 Abandon précoce dû aux EIG (%) 23,9 7,4 26,0 14,5 Décès (%) 1,32,0 Infection (grade 3/4) (%) 2,58,8 Éruptions cutanées Grade 3 (%) Grade 4 (réaction cutanée indésirable grave)(%) ,8 0,7 Prurit (grade 3/4) (%) 0,63,7 Décompensation hépatique (%) 4,4 Hezode C et al. EASL 2012, résumé 8

9 Patients, n (% de patients ayant signalé 1 événement) Bocéprévir (n = 159) Télaprévir (n = 296) Anémie (%) Grade 2 (8,0 à < 10,0 g/dL) Grade 3/4 (< 8,0 g/dL) Utilisation dEPO Transfusion sanguine 22,6 10,1 66,0 10,7 19,6 10,1 56,8 15,2 Neutropénie (%) Grade 3 (500 à < 1 000/mm 3 ) Grade 4 (< 500/mm 3 ) Utilisation du G-CSF 4,4 0,6 3,8 4,0 0,7 2,4 Thrombopénie (%) Grade 3 ( à < ) Grade 4 (< ) Utilisation de la thrombopoïétine 6,3 0,6 1,9 11,8 1,3 1,7 Hezode C et al. EASL 2012, résumé 8 Étude CUPIC : Observations préliminaires en matière dinnocuité (analyse intérimaire à la semaine 16)

10 Message à retenir de létude CUPIC Le traitement par un IP des patients atteints de cirrhose est associé à des EI plus graves et plus fréquents Anémie Augmentation de lutilisation de lEPO, réduction de la dose de ribavirine et transfusions Risque accru dinfections graves Risque accru de décompensation hépatique

11 Effets secondaires spécifiques du bocéprévir Fréquence plus élevée de dysgueusie et de diminution de lappétit comparativement au groupe témoin Pendant des études de phase II/III chez des patients jamais traités, les effets secondaires hématologiques ont été plus fréquents dans le groupe traité comparativement au groupe témoin : Neutropénie (< 0,75 x 10 9 /L) : 31 % p/r à 18 % dans le groupe témoin Plaquettes (< 50 x 10 9 /L) : 3 % p/r à 1 % dans le groupe témoin Anémie : 50 % p/r à 30 % dans le groupe témoin Grade II (< 100 g/L) : 49 % p/r à 29 % Grade III (< 85 g/L) : 6 % p/r à 3 % Utilisation de lérythropoïétine : 47 % p/r à 24 %; et culots globulaires : 3 % p/r à 1 % Monographie de Victrelis, août 2012

12 Effets secondaires spécifiques du télaprévir Fréquence plus élevée déruptions cutanées, de troubles anorectaux, de diarrhée et danémie comparativement au groupe témoin Éruptions cutanées à une fréquence > 50 %, causent 6 % dabandons Légères – 37 % Modérées – 14 % Graves – 5 % Troubles anorectaux incluant une augmentation de la diarrhée, des démangeaisons et de la sensation de brûlure : 29 % p/r à 7 % dans le groupe témoin Anémie : 32 % p/r à 15 % dans le groupe témoin Grade II (< 9,0 à 9,9 g/dL) : 27 % p/r à 27 % Grade III (7,0 à 8,9 g/dL) : 51 % p/r à 24 % Monographie dIncivek, juin 2012

13 Prise en charge de lanémie

14 Mécanisme de lanémie associée à la RBV Captage de la RBV par les globules rouges Adénosine kinase Triphosphate de RBV Les érythrocytes ne possèdent pas denzymes pouvant hydrolyser les phosphates de la RBV Les phosphates de la RBV sont « piégés » T 1/2 des érythrocytes > 40 jours La concentration de RBV dans les globules rouges est 60 fois plus élevée que dans le sérum (rapport de 60:1) Déplétion importante de ladénosine triphosphate (ATP) des globules rouges Altère les mécanismes de défense au moyen danti-oxydants Provoque des dommages oxydatifs à la membrane des globules rouges Élimination extravasculaire précoce des globules rouges par le système réticulo-endothélial De Franceschi L. Hepatology 2000;31:

15 Réduction de la dose de ribavirine ou lEPO? Les analyses rétrospectives des études de phase III sur le bocéprévir portent à croire que la réduction de la dose de RBV ne modifie pas le taux de RVS. Chez les patients traités par PEG+RBV (bithérapie), leffet de la réduction de la dose de RBV SUR LA RVS était minime si la dose avait été réduite lorsque lARN du VHC était indétectable. Sulkowski MS et al. J Hepatol 2011; 54:S194-5 Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 ;5:124-9

16 Prise en charge de lanémie causée par le bocéprévir : étude comparant lérythropoïétine à la réduction de la dose de ribavirine Après une période de traitement initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine, tous les patients ont commencé à prendre le bocéprévir Taux dhémoglobine 100 g/L Réduction de la dose (RD) de ribavirine n = 249 Érythropoïétine ( UI/sem. par voie sous-cutanée) n = 251 Taux dhémoglobine 85 g/L : Stratégie secondaire (EPO, RD de ribavirine, transfusion) EPO : érythropoïétine PEG-IFN : peg-interféron RBV : ribavirine Patients infectés par le virus de génotype 1, nayant jamais été traités, taux dHb < 150 g/L au départ 687 patients ayant reçu un TAR par le bocéprévir Poordad et al. EASL 2012, résumé 1419 Répartition aléatoire

17 Résultats – Critères dévaluation principaux de lefficacité Patients (%) (IC à 95 %) -0,7 % (-8,6/7,2)* Les taux de réponse à la fin du traitement, de rechute et de RVS étaient comparables entre le groupe faisant lobjet dune RD de RBV et celui traité par lEPO RD : réduction de la dose; FDT : fin du traitement; EPO : érythropoïétine; RBV : ribavirine; RVS : réponse virologique soutenue. * La différence ajustée en fonction des strates (EPO p/r à RD de RBV) dans les taux de RVS, ajustée en fonction des facteurs de stratification et de la cohorte de létude. Poordad et al. EASL 2012, résumé Réponse à la FDTRVSRechute RD de RBV EPO 205/251203/249 19/196 19/ / /251

18 Résumé – Prise en charge de lanémie La réduction de la dose de ribavirine ne réduit pas le taux de RVS Il ny a aucun avantage à utiliser de lérythropoïétine, mais elle peut être utilisée Envisager un transfusion de culots globulaires pour maintenir des taux dHb sécuritaires On ne doit pas réduire la dose de lAAD Le traitement par un AAD ne doit pas être recommencé ni continué sans PEG/RBV La dose de ribavirine peut être augmentée après la normalisation des taux dHb

19 Inhibiteurs de la protéase : prise en charge de lanémie Taux dHb < 100 g/L à tout moment pendant le traitement BocéprévirTélaprévir Réduction de la dose de RBV Jusquà 3 x 200 mg* Réduire la dose de RBV à 600 mg/jour Taux dHb > 85 g/L Maintenir la dose réduite de RBV * Remarque : Première réduction de la dose de 400 mg si le patient prend mg/jour La réduction de la dose de RBV à 600 mg peut également être utilisée avec le bocéprévir Taux dHb < 85 g/L EPO : à UI/sem. ET(OU) Transfusion

20 Prise en charge des éruptions cutanées – Télaprévir

21 Éruptions cutanées Les éruptions cutanées sont plus fréquentes avec les AAD, mais leur fréquence est > 50 % avec le télaprévir Léruption cutanée peut être définie comme suit : Légère à modérée : < 30 % de la surface corporelle Modérée : 30 à 50 % de la surface corporelle Grave : éruption cutanée pouvant développer des bulles, des vésicules chez < 5 % des patients Monographie dIncivek, 2012

22 Recommandations en matière de prise en charge des éruptions cutanées Légères : Surveillance étroite Antihistaminiques oraux, hydratants, stéroïdes topiques Modérées : < 50 % de la surface corporelle Surveillance étroite de la progression/des symptômes systémiques Antihistaminiques, hydratants, stéroïdes topiques Aggravation/éruptions graves : > 50 % de la surface corporelle (< 4 % des patients) Cesser le télaprévir, surveiller étroitement pendant 7 jours SI aucune amélioration, cesser la ribavirine, surveiller pendant 7 jours. SI aucune amélioration, cesser le peg-interféron Monographie dIncivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012;32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al. Journal of Hepatology 2012;56(2):455-63

23 Éruption cutanée grave causée par le télaprévir < 1 % Syndrome DRESS : Éruptions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes généraux Éruptions cutanées, fièvre, œdème facial ± hépatite/néphrite Les éosinophiles peuvent être absents Syndrome de Stevenson-Johnson Fièvre, lésions cibles et érosion ou ulcération des muqueuses CESSER TOUS les médicaments Nécessite une hospitalisation Peut nécessiter des stéroïdes systémiques Monographie dIncivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012; 32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al. Journal of Hepatology 2012; 56(2):455-63

24 Autres effets secondaires du bocéprévir et du télaprévir

25 Effets secondaires gastro-intestinaux (GI) Nausées, vomissements, diarrhée De petits repas trois fois par jour avec la dose dIP peuvent être utiles Fibres alimentaires, lopéramide comme antidiarrhéique On a signalé des cas de dysgueusie chez des patients prenant le bocéprévir Goût métallique qui mène rarement à une réduction de la dose ou à labandon du traitement Amélioré avec ladministration du chocolat

26 Effets secondaires gastro-intestinaux : Télaprévir Les nausées, les vomissements et la diarrhée sont fréquents avec TPV/PEG/RBV Irritation anorectale : Les sensations de brûlure et de démangeaisons anorectales, ainsi que lirritation hémorroïdale, sont fréquentes : > 29 % Traitement : Petits repas fréquents, 21 g de lipides par dose Les fibres alimentaires, le lopéramide et un traitement topique par lhydrocortisone aident à soulager les symptômes Monographie dIncivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012;32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al. Journal of Hepatology 2012;56(2):455-63

27 La prise en charge de la dépression Survient chez 37 % des patients Effectuer une évaluation avant le traitement puis des évaluations régulières au moyen de léchelle CES-D ou dune autre échelle permettant dévaluer la dépression Ajuster la dose de linterféron ou arrêter le traitement selon la gravité de la dépression Peut nécessiter lutilisation dantidépresseurs Agents recommandés pour utilisation avec le BOC et le TVR : Escitalopram, citalopram (voir le chapitre du Dr. Tseng sur les interactions médicamenteuses)

28 Traitement antiviral à action directe : Bocéprévir et télaprévir La sensibilisation des patients aux effets secondaires est un facteur de réussite important Les recommandations aux patients avant le traitement comprennent les suivantes : Multivitamines, hydratation, analgésie par lacétaminophène Recommandations en matière dalimentation pour réduire les effets toxiques sur le système GI (petits repas, fibres, lopéramide) Soins de la peau au moyen de crèmes hydratantes et dagents antihistaminiques Communication étroite entre le patient et léquipe soignante Surveillance et prévention des effets secondaires graves Stratégies spécifiques au médicament et à la durée du traitement

29 La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et léducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par lentremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, damasser des fonds en vue de la recherche et dapporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus dinformation, visitez le ou téléphonez au www.liver.ca Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, linformation et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à légard de la santé du foie des Canadiens.


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