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Fev 2014 1 Antibiothérapie raisonnée. Les bases scientifiques de lapproche pharmacocinétique/pharmacodynamique Antibiothérapie raisonnée. Les bases scientifiques.

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1 Fev Antibiothérapie raisonnée. Les bases scientifiques de lapproche pharmacocinétique/pharmacodynamique Antibiothérapie raisonnée. Les bases scientifiques de lapproche pharmacocinétique/pharmacodynamique A. Bousquet-Mélou Février 2014

2 1.Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2.Minimiser lémergence et la sélection des résistances bactériennes –Pour les pathogènes cibles : enjeux defficacité / santé animale –Pour les bactéries non cibles : enjeux de santé humaine Bactéries des FLORES COMMENSALES des animaux Bactéries ZOONOTIQUES Bactéries VEHICULES (les flores commensales sont des réservoirs de gènes de résistance) Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Fev

3 Les objectifs dun schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux médicaux Obtenir une guérison sans effet indésirable Enjeux de santé publique Éviter le développement des réservoirs de gènes de résistance Le prescripteur est le garant dune équité entre les deux enjeux Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs Fev

4 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain 3.Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets Fev

5 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain En établissant les relations entre doses et effets Réponse thérapeutique Principe actif administré Sélection dun schéma thérapeutique Confirmation du schéma thérapeutique Fev

6 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain 3. Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets Fev

7 PHARMACODYNAMIE Lapproche PK/PD : les étapes de la genèse dun effet Réponse thérapeutique PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Principe actif administré Concentrations Biophase Fev

8 PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE Concentrations Plasma Principe actif administré Biophase Site infectieux Efficacité Sélection de résistance Biophase Tube digestif Bactéries zoonotiques Bactéries commensales Sélection de résistance Rupture de barrière à la colonisation Bactéries pathogènes Lapproche PK/PD : quels effets pour un antibiotique ? (et autres flores commensales) Fev

9 PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Principe actif administré Réponse thérapeutique Concentrations Biophase CMI Vitesses de bactéricidie ? Lapproche PK/PD : les concentrations plasmatiques (site infectieux) Indices PK/PD Fev

10 Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière Lapproche PK/PD : calcul dune dose Concentrations sanguines Fev

11 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce quelles contrôlent les concentrations au site infectieux Fev

12 Où sont localisés les pathogènes ? 3 localisations possibles des pathogènes Extracellulaires Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mannheimia haemolytica Pasteurella multocida Actinobacillus pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetella bronchiseptica Intracellulaire (facultatifs) Staphylococcus aureus Salmonella typhi Listeria Mycobacterium tuberculosis Streptococcus suis Intracellulaires (obligatoires) Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Fev

13 Fev La concentration plasmatique libre de lantibiotique contrôle la concentration de la biophase AUC libre plasma = AUC libre LEC (biophase) AB Lié AB Libre LEC = Liquide Extra Cellulaire Diffusion/perméabilité Cellule Cytosol L L organites SAUF si barrières -Physiologiques : cerveau, prostate, rétine -Pathologiques : caillot, abcès, … Bactérie AB lié AB libre

14 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Et les concentrations tissulaires ? Parce quelles contrôlent les concentrations au site infectieux Fev

15 Concentrations tissulaires : pertinentes... ? Fev

16 Oniris

17 Concentrations tissulaires : pertinentes... ? CMI 90 Comment expliquer la situation suivante, pour des bactéries à localisation extracellulaire ? Fev

18 Concentrations tissulaires :... ou pas ? Les concentrations TISSULAIRES sont issues de broyats : ne reflètent pas lhétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires Les bactéries sont majoritairement extracellulaires Concentrations libres LEC = Concentrations libres plasma – Concentrations LEC muscle = concentrations LEC poumons (microdialyse) – Pas de modification par linflammation Fev

19 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes Parce quelles contrôlent les concentrations au site infectieux Fev

20 Concentrations tissulaires :... ou pas ? CMI 90 Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ? Parce que la sensibilité mesurée in vitro nest pas le reflet de lactivité in vivo Fev

21 Connaissances de pharmacodynamie Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière Lapproche PK/PD : calcul dune dose Concentrations sanguines Fev

22 Antibiothérapie raisonnée. Pharmacodynamie des antibiotiques Antibiothérapie raisonnée. Pharmacodynamie des antibiotiques A. Bousquet-Mélou Février 2014 Fev

23 Indicateurs des effet des antibiotiques sur les bactéries In vitro –CMI, CMB –vitesse de bactéricidie –effet post-antibiotique (EPA) In vivo –Pharmacodynamiques et cliniques: bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores... –Combinaison PK/PD : AUC/CMI, Cmax/CMI, T>CMI Fev

24 CMI = concentration minimale inhibitrice : plus petite concentration dantibiotique qui inhibe toute croissance visible dune souche bactérienne après heures de culture à 37°C. Cette valeur caractérise leffet bactériostatique dun antibiotique CMB = plus petite concentration dantibiotique ne laissant subsister 0,01% ou moins de survivants de linoculum initial après heures de culture à 37°C. Cette valeur caractérise leffet bactéricide dun antibiotique Fev CMI et CMB

25 Daprès Vincent Jarlier DIU Mal Inf Fev Inoculum de départ = 10 6 Unité Formant Colonie par millilitre (UFC/mL)

26 Daprès Vincent Jarlier DIU Mal Inf CMI = 2 mg/L Bactéries (UFC/mL) Conc. AB (µg/mL) Fev CMB = 32 mg/L

27 CMI = concentration minimale inhibitrice : plus petite concentration dantibiotique qui inhibe toute culture visible dune souche bactérienne après heures de culture à 37°C. Cette valeur caractérise leffet bactériostatique dun antibiotique CMB = plus petite concentration dantibiotique ne laissant subsister 0,01% ou moins de survivants de linoculum initial après heures de culture à 37°C. Cette valeur caractérise leffet bactéricide dun antibiotique Fev CMI et CMB AB bactéricide ou bactériostatique AB bactériostatique:lorsque CMB >> CMI AB bactéricide:lorsque CMB CMI

28 Obtenue par le suivi au cours du temps de la taille dune population bactérienne Phase précoce (6-8 h) : permet d'observer l'influence du temps et de la concentration sur la taille de linoculum La vitesse de bactéricidie Fev

29 Fev La vitesse de bactéricidie Obtenue par le suivi au cours du temps de la taille dune population bactérienne Permet d'observer l'influence du temps et de la concentration sur la taille de linoculum CMI CMB

30 Permet de détecter des phases de décroissance/recroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique UFC/ml latence phase de bactéricidie phase de recroissance 026temps (h) Fev La vitesse de bactéricidie AB 1

31 Phase précoce : 0.5 h à 6-8 h –informe sur le mode d'action de l'antibiotique, par la dynamique temporelle de la destruction bactérienne Phase tardive : > 6-8 h –recroissance bactérienne dégradation de l'antibiotique tolérance adaptative sélection de mutants résistants... Fev La vitesse de bactéricidie

32 32 Bactéries survivantes Concentration dépendant Bactéries survivantes Temps dépendant Temps 6 h Temps 6 h Fev La vitesse de bactéricidie

33 Antibiotiques concentration-dépendants –leur vitesse de bactéricidie augmente avec la concentration de l'antibiotique Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants) –dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente) Classification des antibiotiques selon leur vitesse de bactéricidie Fev

34 Antibiotiques "concentration-dépendants" Aminosides Quinolones (sauf sur certains gram-positif) Beta-lactamines (sauf sur certains gram-négatif) Céphalosporines Macrolides Tétracyclines Tous les antibiotiques sur Pseudomonas Antibiotiques temps-dépendants" Fev

35 Maintien dune absence de recroissance bactérienne après que l'antibiotique ait été enlevé du milieu EPA = temps requis pour une croissance de 1 log 10 après dilution au 1/100 ème de linoculum EPA = T x10,AB – T x10,C avec T x10,AB = culture avec AB avec T x10,C = culture contrôle sans AB L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro Fev

36 Culture sans AB Culture avec AB Heures 8 Log 10 [UFC/mL] T x10,AB T x10,C EPA Fev L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro

37 LEPA est influencé par les facteurs suivants : –Le type de bactérie –Le type dantibiotique –La concentration de lantibiotique –La durée de lexposition à lantibiotique –La taille de linoculum –La phase de croissance de la bactérie L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro Fev

38 LEPA traduit la rémanence de laction antibiotique et il est typiquement observé pour les antibiotique ayant une action irréversible ou lentement réversible sur les synthèses bactériennes Mécanismes –Persistance de l'antibiotique à ses sites de fixation –Temps de diffusion en dehors de la bactérieQuinolones –Temps de régénération des enzymes de la bactérie –Temps de régénération des ribosomesAminogycosides –… L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro Fev

39 PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Effet Bêtalactamines Tétracyclines Chloramphénicol Macrolides Triméthoprime Aminosides Rifampicine durée Gram durée Gram ND = inférieur à 0.5h + = 0.5 à 1.5h ++ = 1.5 à 2.5h +++ = 2.5h à 4h ++++ > 4h ND = non déterminé L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro Fev

40 Différence exprimée en temps (h) entre un animal traité et un animal témoin pour que le nombre de bactéries dans un tissu puisse augmenter dun 1 log 10 quand les concentrations plasmatiques passent en dessous de la CMI LEPA in vivo est totalement confondu avec les effets sub- inhibiteurs de lantibiotique (c.a.d les effets de lantibiotique lorsque les concentrations sont toujours en-dessous de sa CMI) L'effet post-antibiotique (EPA) in vivo Fev

41 LEPA in vivo est quantifié sur des modèles animaux dinfections expérimentales LEPA in vivo est: –Corrélé avec lEPA in vitro –Plus long que lEPA in vitro car influencé par: Les effets sub-inhibiteurs de lantibiotique à concentrations < CMI Les interactions avec les défenses immunitaires Fev L'effet post-antibiotique (EPA) in vivo

42 Daprès C. Padoin DIU Maladies infect et tropicales Fev L'effet post-antibiotique (EPA) in vivo

43 Le rôle de l'EPA dans lefficacité thérapeutique est discuté Si le t1/2 vie de lAB est court (1 h), l'EPA peut prolonger significativement l'effet Si le t1/2 vie de lAB est long (>5 h), la contribution de lEPA est probablement négligeable L'effet post-antibiotique (EPA) in vivo Fev

44 Antibiothérapie raisonnée. Les indices PK/PD Antibiothérapie raisonnée. Les indices PK/PD A. Bousquet-Mélou Février 2014 Fev

45 Les indices defficacité ou indices PK/PD Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique Des manières de standardiser lexposition plasmatique, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) –Exposition en termes d Intensité et/ou de Durée Les valeurs seuils « garantissent » la guérison avec une certaine probabilité, >80-90% Fev

46 concentrations Temps Temps > CMI (T > CMI) Pic / CMI (Cmax /CMI) Aire 24h sous la courbe / CMI (AUC 24h / CMI) CMI Fev Les indices defficacité ou indices PK/PD Intensité Durée

47 Lindice PK/PD le plus corrélé avec lefficacité dépend de la classe dantibiotique Fev

48 Relations entre 3 indices PK/PD et le nombre de Streptococcus pneumoniae après 24 h de traitement avec la temafloxacine Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Fev Modèle souris Infection de la cuisse Animaux neutropéniques Fluoroquinolone

49 Fev Relations entre 3 indices PK/PD et le nombre de Klebsiella pneumoniae après 24 h de traitement avec la ceftazidime Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Modèle souris Infection de la cuisse Animaux neutropéniques Beta-lactamine

50 Tableau : les indices PK/PD corrélés avec lefficacité selon la famille dantibiotique et le type dactivité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008 Fev

51 Action antibactérienneFamille dantibiotiqueAntibiotique Indice PK-PD corrélé avec laction antibactérienne Concentration-dépendante, avec EPA significatif AminoglycosidesStreptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin C max /MIC FluoroquinolonesEnrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC C max /MIC NitroimidazolesMetronidazoleAUC/MIC C max /MIC PolymixinsColistinAUC/MIC Temps-dépendante, avec ou sans EPA PenicillinsBenzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC CephalosporinesCeftiofur, Cefalexin, CefapirinT>MIC Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) LincosamidesClindamycinT>MIC PhenicolsChloramphenicol, FlorphenicolT>MIC SulfonamidesSulfadoxine, SulfadiazineT>MIC DiaminopyrimidinesTrimethoprimT>MIC A la fois Temps- et Concentration-dépendante TetracyclinesOxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC KetolidesAzithromycin, ClarithromycinAUC/MIC GlycopeptidesVancomycineAUC/MIC Fev

52 Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles animaux Fev

53 Relations entre le nombre de bactéries et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et lefficacité est maximale lorsque les concentrations plasmatiques dépassent la MIC pendant 50% de lintervalle de dosage Pour E.coli, pas dEPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de lintervalle de dosage Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis. E. coliS.aureus T > CMI (% intervalle de dosage) Mean log 10 CFU per mouse over 24h Fev

54 Relations entre la mortalité à la fin du traitement et lindice AUC/MIC pour différents pathogènes et différents modèles animaux traités avec des fluoroquinolones NeutropéniqueImmunocompétent Plus hautePlus basse Valeur seuil Fev

55 Infections chez lHomme Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Fev

56 Les indices defficacité : validation clinique Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant au moins 50% de lintervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors du traitement dotites moyennes par des beta-lactamines (Craig and Andes 1996) S. pneumoniae Penicillin cephalosporins H. influenzae Penicillin cephalosporins Time above MIC (%) Bacteriologic cure (%) Fev

57 Relation entre le rapport Cmax/CMI et la guérison clinique chez 236 patients atteints dinfections à bactéries Gram-negatif et traités avec des aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) Moor et al J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Response rate (%) Les indices defficacité : validation clinique Fev

58 Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % déradication bactérienne et de son délai dobtention AUC/CMI>125 : très fort % déradication AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement Days after start of therapy % patients remaining culture positive Schentag Symposium, 1999 AUC/CMI < 125 AUC/CMI AUC/CMI > 250 Les indices defficacité : validation clinique Fev

59 AUC / CMI : 125 h Cmax / CMI : 8-10 T>CMI : –40 à 50% pour les Gram + –60 à 80% pour les Gram - Les indices defficacité : résumé des valeurs critiques validées en médecine humaine Fev Ces indices et leurs valeurs seuil sont utilisés comme indicateurs pour prédire si une posologie sera associée avec un fort pourcentage de guérison On peut vérifier si une posologie donnée permet datteindre ces seuils, mais on peut aussi peut calculer la dose qui permettra datteindre ces seuils

60 Exemple : quelle dose pour atteindre AUC/CMI égal à 125h ? Fev

61 AUC / CMI : 125 h (5xCMI) Cmax / CMI : 8-10 T>CMI : –40 à 50% pour les Gram + –60 à 80% pour les Gram - Les indices defficacité : résumé des valeurs critiques validées en médecine humaine Fev Ces indices et leurs valeurs seuil sont utilisés comme indicateurs pour prédire si une posologie sera associée avec un fort pourcentage de guérison On peut vérifier si une posologie donnée permet datteindre ces seuils, mais on peut aussi peut calculer la dose qui permettra datteindre ces seuils Leur connaissance permet de définir de manière rationnelle le schéma dadministration, c-a-d la dose unitaire et le rythme dadministration

62 Action antibactérienneFamille dantibiotiqueAntibiotique Indice PK-PD corrélé avec laction antibactérienne Concentration-dépendante, avec EPA significatif AminoglycosidesStreptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin C max /MIC FluoroquinolonesEnrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC C max /MIC NitroimidazolesMetronidazoleAUC/MIC C max /MIC PolymixinsColistinAUC/MIC Temps-dépendante, avec ou sans EPA PenicillinsBenzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC CephalosporinesCeftiofur, Cefalexin, CefapirinT>MIC Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) LincosamidesClindamycinT>MIC PhenicolsChloramphenicol, FlorphenicolT>MIC SulfonamidesSulfadoxine, SulfadiazineT>MIC DiaminopyrimidinesTrimethoprimT>MIC A la fois Temps- et Concentration-dépendante TetracyclinesOxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC KetolidesAzithromycin, ClarithromycinAUC/MIC GlycopeptidesVancomycineAUC/MIC Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Schémas dadministration Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action Fev

63 Fev Dose 1 ; = 24h 2 x Dose 1 ; = 24h Dose 1 ; = 24h Dose 1 ; = 12h Antibiotique Temps-dépendant Objectif : Maximiser T >CMI

64 Pour résumer Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: –Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), sites infectieux, hôtes (immuno-compétence) Le type dindice PK/PD corrélé avec lefficacité : –Dépend de la vitesse de bactéricidie de lantibiotique : homogène au sein dune même famille –Intensité de lexposition (AUC/MIC, Cmax/MIC) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de lexposition (T>MIC) pour les antibiotiques temps-dépendants –Est le même quel que soit lhôte infecté : animaux, humains Fev La connaissance des indices PK/PD corrélés avec lefficacité permet de rationnaliser les schémas dadministration: –Schémas posologiques qui maximisent soit lintensité dexposition pour les AB concentration dépendants (Aminoglycopsides, fluoroquinolones), soit la durée dexposition pour les AB temps-dépendants (beta-lactamines)


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