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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr F. Robin Laboratoire de Bactériologie.

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1 Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr F. Robin Laboratoire de Bactériologie

2 Base de loptimisation thérapeutique en antibiothérapie Patient Bactérie Antibiotique Immunité Résistance Bactéricidie / Bactériostase Pathogénie Pharmacocinétique Toxicité

3 Pharmacocinétique Posologie Concentration sérique variant dans le temps Concentration au site dinfection Concentration dans les autres tissus

4 Pharmacodynamie Posologie Concentration sérique variant dans le temps Concentration au site dinfection Effets thérapeutiques Concentration dans les autres tissus Effets toxiques

5 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB ________________________________________ Pharmacocinétique Ce que lhôte fait avec le médicament…. AbsorptionCmax / Crésiduelle MétabolismeASCourbe Élimination demi-vie Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme…. Effets directsE max, vitesse de bactéricidie Effets post-expositionEffet post-ATB (EPA)… Sélection / inductionCMI, résistance

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7 Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd Concentration 0 Heures Pic Vallée CMI Aire sous courbe Temps > CMI Pic / CMI

8 Interprétation clinique de la CMI Comparaison CMI / concentrations critiques c, C D d

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12 CMI : Dilution en milieu liquide

13 Méthode Etest®

14 CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Antibiotiques concentration ou temps dépendants Concentration-dépendant (16 à 50/100 x CMI) Temps-dépendant (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de lantibiotique pic/CMI AUC/CMI T>CMI Intérêt des associations dABiotiques C et T dépendant +++

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16 Effet post-antibiotique M aintien dune absence de recroissance bactérienne alors même que lAB nest plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C

17 Résistance adaptative et aminoside (effet 1 er dose) Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes après la 1 er dose daminoside Conséquence : CMI augmente Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de lEPA Réversible après 24h Implique principalement P. aeruginosa et E coli explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l'effet

18 Effet inoculum Augmentation +++ des CMI avec linoculum Observé à des concentrations de 5x10 7 bactéries en phase stationnaire Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème Justifie les 2 à 5 j dAG (non sensible à leffet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement

19 Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov /4 CMI 16 CMI 4 CMI 64 CMI Time (h) Log10 cfu/mL 1 CMI Contrôle Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 8

20 Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (1) Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration au PIC +++ Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ Temps (h) Cfu/ml 05

21 Bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++ Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible Temps (h) Cfu/ml 0 Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (2)

22 Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie ): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

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25 Comment ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/6h Fractionnement moins important au prix dune augmentation posologique Antibiotique à demi-vie longue

26 INTERET DE LA DOSE DE CHARGE Atteindre plus rapidement la Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire mg/l h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

27 Quand utiliser la perfusion continue avec dosages ? (ceftazidime +++) Toute situation à risque déchec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, Acinetobacter, entérobactéries du Gr 3 (Serratia, Enterobacter, M. morganii, Providencia, Citrobacter). Terrain à risque : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

28 CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour la plupart des patients 2 g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue Css = 25 mg/L Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2 g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

29 Pharmacodynamie de la vancomycine Bactéricidie lente temps dépendante : –Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j –Perfusion continue :pour atteindre concentrations de 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) –Durée pour C à léquilibre atteinte (Css) : 3 à 5 j Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association CMI

30 Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo : 78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine Pic 60 amikacine (concentration critique 8 mg/L) Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (concentration critique 4 mg/L) Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique

31 Fluoroquinolones : ajuster la dose pour une CMI donnée… Dosage journalier ASCCMI pour ASC 24h /CMI=125 __________________________________________ __________________________________________ * sur base dune demi-vie normale et dun patient adulte de 60 kg Concentration critique = 0.5 mg/L

32 PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique, fixation proteique, oedèmes,…. VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++ Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

33 Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux VD des aminosides en réanimation chirurgicale Volume de distribution (ml/kg) Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg n = 181 patients, 369 déterminations 66 genta. 95 tobra. 20 amika. DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16:

34 Chez le sujet de réanimation, le VD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité V D = 0.02 AP II (r = 0.70 ; p < 0.001) MARIK, Anaesth. intens. Care, ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0, Score APACHE II Vd (l/kg) [IGS2 vs ODIN]

35 Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de lantibiothérapie en réanimation Plus que le risque toxique Efficacité optimale Réduction du risque démergence de mutants résistants Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe dantibiotiques : –Cmax/CMI : pic –AUC/CMI, T>CMI : résiduelle Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++ Intérêt économique et collectif

36 PRINCIPAUX FACTEURS LIES A LISSUE THERAPEUTIQUE Choix Posologique Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique Recherche dun paramètre prédictif universel de lefficacité clinique Modalités d'administration Susceptibilité génétique ? Prélèvements +++ Sélection de Souches résistantes Dose faible Trop long Trop large Imprtance de la réévaluation Ecologie bactérienne


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