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Les Glycopeptides Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd.

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1 Les Glycopeptides Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd

2 Historique 1954 –Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis 1956 –Efficacité sur les staphylocoques péni G R 1960 –Commercialisation –Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation –Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R –Marginalisation de la vancomycine 1980 –Émergence SAMR –HPLC –Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR 1978 –Isolement teicoplanine Actinoplanes teichomycetus 1988 –Commercialisation de la teicoplanine

3 Généralités (1) Antibiotiques polypeptidiques de structure complexe

4 Généralités (2) 2 Molécules commercialisées : –Vancomycine –Teicoplanine Même mécanisme daction Diffèrent par leur composition et leurs propriétés PK/PD

5 Mécanisme daction Plésiat 2006 Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

6 XXXXXXXXX Cytoplasme Bactéries à Gram - Bactéries à Gram + Paroi Glycopeptides bactéries à Gram + Ne franchissent pas les porines => natteignent pas le peptidoglycane

7 Mécanisme daction Anti Gram + Activité moins performante que les BL : –Activité bactériostatique lente –Activité bactéricide tardive Une BL est toujours préférable à un glycopeptide !

8 Différences Vancomycine : 1 molécule Teicoplanine mélange de 6 molécules Teicoplanine plus liposoluble (50-100x) donc meilleure diffusion et T 1/2 plus longue Teicoplanine plus hydrophile donc utilisable en IM Teicoplanine plus forte liaison aux protéines

9 Spectre (1)

10 Spectre antibactérien Bactéries à Gram + CMI 90 mg/l S. aureus 1-2 S coagulase négative méti S V 1-2 T 8 S coagulase négative métiR V 2-4 T 32 Streptocoques 0,5-2 Enterocoques V 2-4 T 0,5 Pneumocoques 0,25 C difficile 1-2 Spectre (2)

11 PK/PD (1) Non résorbables au niveau digestif Vancomycine : IV lente, perfusion continue (cf cours PK/PD) Teicoplanine : IV courte, IM (95% de BD), Intrapéritonéale (80% de BD), SC (80% BD mais non validée AMM)

12 PK/PD (2) Teicoplanine –T 1/ h –VD 0.6 à 1.2 l/kg –Elimination sous forme inchangée dans lurine –80 % éliminé en 16j Vancomycine –T 1/2 3-12h –VD 0.3 à 0.43 l/kg –Elimination sous forme active dans lurine –75% en 24h

13 PK/PD (2) Activité : –Lente –Temps dépendante Donc importance du temps de contact Paramètre de surveillance tps > CMI Infections graves : tps > CMI = 100 % et idéalement : c = 5 à 8 x la CMI

14 Avantages Teicoplanine –IM+++ –Meilleure diffusion notamment osseuse Vancomycine –Meilleure maîtrise par la Perfusion Continue –Meilleure activité sur les SCN –Moindre effet de sélection (T 1/2 courte) ? –Meilleure diffusion dans le LCR

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16 Situation en 2000 USA : Vanco-résistance > 8 % (< 0,5 % avant 1989) Mais > 25 % dans les unités de réanimation Europe : 2-5 % mais VanC surtout Etude de lEuropean VRE Study Group en 2000 : –2,2 % vanco-résistance dont 0,5 % VanA/B –< 1% en France

17 ERV : comparaison France USA France USA PrévalenceFaible (<1%)Forte (25%) Type de souchesE. faecium vanAMixité (vanA, vanB, E. faecium, E. faecalis) MultirésistanceRésistance péniE. faecium co-R ampi, genta, vanco RéservoirsIntestinal Intestinal (communauté)(hôpitaux)

18 Depuis… En Italie : 10 % de Vanco-résistance, mais 19 % en cas de sepsis Plusieurs épidémies : Pays-Bas, Grande- Bretagne, Grèce,… Essentiellement en hémato-oncologie et en hémodialyse et peu dinfections avérées

19 Situation française Pas de véritable épidémie décrite Quelques cas isolés Niveau de colonisation parfois élevé mais variable selon les études (< 0,5 - 2%) France = Exception ? malgré un niveau élevé de consommation de glycopeptides

20 ERV : vigilance récente en France 3 cas groupés dampleur inhabituelle depuis 2004 –Hôpital A, mars 2004 – : 133 cas (49 infections) dans 24 services sur 4 sites –Hôpital B, décembre 2004 – : 126 cas (3 infections) dans 15 services sur 4 sites –Hôpital C, octobre 2004 – : 57 cas (dont 11 infections) en néphrologie, contrôle initial et reprise récente en gériatrie (souche vanA de résistance hétérogène aux GP) 3 épidémies clonales : transmission croisée –pulsotypes différents dun établissement à lautre Cas groupés inhabituels par leur ampleur, de contrôle difficile, ce dautant que mesures tardives

21 Origin of isolates sent to the Reference Center and clonality (PFGE) CNR Résistance aux antibiotiques

22 Sensibilité diminuée aux glycopeptides VRSA : CMI > 32 mg/l (Résistance Van A des VRE) VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 2 < CMI < 8 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA SCN : résistance beaucoup plus fréquente (15 à 30 %) en particulier S. epidermidis

23 C. J. Soussy 2010

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27 Concentrations critiques Vancomycine : –Souches Sensibles CMI 2 µg/ml –Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml Teicoplanine : –S. aureus : Souches Sensibles CMI 2 µg/ml Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml –S. coagulase négative : Souches Sensibles CMI 4 µg/ml Souches Résistantes CMI > 4 µg/ml

28 A. Ros 2011

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30 SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides SAMR souvent multirésistance –Gentamicine (réapparition de genta-S) –Fluoroquinolones –Rifampicine –Acide fucidique –Fosfomycine –Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de lassociation –de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu –MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides –justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités dassociations limitées –+ gentamicine Association synergique vitesse de bactéricidie de la vancomycine –+ acide fucidique in vitro résultats variables –+ FQ Association possible peu documentée –+ RP Association variable in vitro In vivo efficacité et prévention de lémergence de mutants résistants à la RP –+ fosfomycine Association synergique

31 Traitement des infections à Staphylocoques Cas cliniques à partir dantibiogrammes

32 Cas n°1, situation 1 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque discret (absence dATCD) Examens : ETO (ETT), hémocultures

33 ETO : Présence de végétations Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : –EI à staphylocoque –Absence dATCD Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMS => Oxacilline + Genta

34 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Pase

35 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FusidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Poursuite IV jusquà nég. des hémos (1/j)

36 Cas n°1, situation 2 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque (ATCD: prothèse valvulaire dans les 12 mois) Examens : ETO (ETT), hémocultures

37 Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : –EI à staphylocoque –Prothèse + chirurgie <12 mois Traitement initial : Vanco + Genta Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMR probable

38 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineRésistant GentamicineRésistant RifampicineSensible OfloxacineIntermédiaire Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Pase PLP2a Résistance croisée à toutes les B-L

39 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineRésistant GentamicineRésistant RifampicineSensible OfloxacineIntermédiaire Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Prothèse + MultiR : Vanco + Rifam (?)

40 Cas n°2 Mr M., DID, mal perforant plantaire Prélèvements : selon le contexte : –Infection des parties molles : Ecouvillonnage (intérêt limité, pb colonisation) Curetage du fond de lulcère Biopsie tissulaire (à privilégier) Aspiration à laiguille fine –Ostéite: biopsie osseuse (chirurgicale ou non) –Hémocultures

41 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible ErythroRésistant LincomycineSensible PristinamycineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible

42 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible ErythroRésistant LincomycineSensible PristinamycineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Clindamycine

43 Traitement Absence dostéite : –Oxacilline-clinda –Oxacilline-Genta (si sepsis ou signes de gravité) Ostéite : –Oxacilline-Genta –Oflo-Rifam ou Ac. Fusidique –Clinda-Rifam –Ac. Fusidique-Rifam (risque hépatique ?) Recommandations pied diabétique 2006 (SPILF)

44 Cas n°3 Mlle T. 19 ans, accidentée de la route, fractures multiples, pose de broche main droite (<6 mois) Infection cutanée main droite sans ostéite traitée par Fucidine locale (MG) Aggravation, consultation Urgences, ostéite (radio), biopsie osseuse : + Staph. aureus

45 Staphylococcus aureus OxacillineRésistant GentamicineRésistant ErythroRésistant LincomycineRésistant Quinu/DalfoSensible RifampicineSensible Ofloxacine Résistant Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoInter (8)/Résistant(24) MinocyclineSensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire Staphylococcus aureus OxacillineRésistant GentamicineRésistant ErythroRésistant LincomycineRésistant Quinu/DalfoSensible RifampicineSensible Ofloxacine Résistant Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoInter (8)/Résistant(24) MinocyclineSensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire

46 Traitement Q/D – Rifam ? (pb de la tolérance de Q/D + efficacité si R MLSb ?) CTX (ou IPM)-Fosfo-Rifam ? Intérêt de la daptomycine, du linézolide, de la tigécycline ? Récupération théorique sensibilité BL par la fosfo. CTX-Fosfo (SAMR) < OXA – Fosfo (SAMS)

47 Cas n°4 Garçon 8 ans (origine américaine), présentant un syndrôme grippal depuis 3 semaines, pas dATCD particulier Détresse respiratoire aigue –=> Réanimation Bilan : –Bio : CRP : 200 mg/l, Leucopénie : 2500/ml –Radio : foyers alvéolaires bilatéraux + épanchement pleural + bulles ?

48 Conduite à tenir ? Pneumopathie sévère de lenfant : –Pneumocoque –Streptocoque A –Staphylococcus aureus Leucocidine de PV : Infection virale antérieure Epanchement pleural Bulles Prélèvements : Hémocultures + Plvt bronchique ATB : Ceftriaxone + Vanco + Clinda/Rifam ou + Linézolide + Ig 2g/kg ? Réajustement en fonction de lantibiogramme Intérêt : inhibition de la synthèse de la PVL Risque de SAMR


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