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Les Glycopeptides Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd.

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1 Les Glycopeptides Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd

2 Historique 1954 –Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis 1956 –Efficacité sur les staphylocoques péni G R 1960 –Commercialisation –Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation –Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R –Marginalisation de la vancomycine 1980 –Émergence SAMR –HPLC –Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR 1978 –Isolement teicoplanine Actinoplanes teichomycetus 1988 –Commercialisation de la teicoplanine

3 Généralités (1) Antibiotiques polypeptidiques de structure complexe

4 Généralités (2) 2 Molécules commercialisées : –Vancomycine –Teicoplanine Même mécanisme daction Diffèrent par leur composition et leurs propriétés PK/PD

5 Mécanisme daction Plésiat 2006 Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

6 XXXXXXXXX Cytoplasme Bactéries à Gram - Bactéries à Gram + Paroi Glycopeptides bactéries à Gram + Ne franchissent pas les porines => natteignent pas le peptidoglycane

7 Mécanisme daction Anti Gram + Activité moins performante que les BL : –Activité bactériostatique lente –Activité bactéricide tardive Une BL est toujours préférable à un glycopeptide !

8 Différences Vancomycine : 1 molécule Teicoplanine mélange de 6 molécules Teicoplanine plus liposoluble (50-100x) donc meilleure diffusion et T 1/2 plus longue Teicoplanine plus hydrophile donc utilisable en IM Teicoplanine plus forte liaison aux protéines

9 Spectre (1)

10 Spectre antibactérien Bactéries à Gram + CMI 90 mg/l S. aureus 1-2 S coagulase négative méti S V 1-2 T 8 S coagulase négative métiR V 2-4 T 32 Streptocoques 0,5-2 Enterocoques V 2-4 T 0,5 Pneumocoques 0,25 C difficile 1-2 Spectre (2)

11 PK/PD (1) Non résorbables au niveau digestif Vancomycine : IV lente, perfusion continue (cf cours PK/PD) Teicoplanine : IV courte, IM (95% de BD), Intrapéritonéale (80% de BD), SC (80% BD mais non validée AMM)

12 PK/PD (2) Teicoplanine –T 1/2 70-100h –VD 0.6 à 1.2 l/kg –Elimination sous forme inchangée dans lurine –80 % éliminé en 16j Vancomycine –T 1/2 3-12h –VD 0.3 à 0.43 l/kg –Elimination sous forme active dans lurine –75% en 24h

13 PK/PD (2) Activité : –Lente –Temps dépendante Donc importance du temps de contact Paramètre de surveillance tps > CMI Infections graves : tps > CMI = 100 % et idéalement : c = 5 à 8 x la CMI

14 Avantages Teicoplanine –IM+++ –Meilleure diffusion notamment osseuse Vancomycine –Meilleure maîtrise par la Perfusion Continue –Meilleure activité sur les SCN –Moindre effet de sélection (T 1/2 courte) ? –Meilleure diffusion dans le LCR

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16 Situation en 2000 USA : Vanco-résistance > 8 % (< 0,5 % avant 1989) Mais > 25 % dans les unités de réanimation Europe : 2-5 % mais VanC surtout Etude de lEuropean VRE Study Group en 2000 : –2,2 % vanco-résistance dont 0,5 % VanA/B –< 1% en France

17 ERV : comparaison France USA France USA PrévalenceFaible (<1%)Forte (25%) Type de souchesE. faecium vanAMixité (vanA, vanB, E. faecium, E. faecalis) MultirésistanceRésistance péniE. faecium co-R ampi, genta, vanco RéservoirsIntestinal Intestinal (communauté)(hôpitaux)

18 Depuis… En Italie : 10 % de Vanco-résistance, mais 19 % en cas de sepsis Plusieurs épidémies : Pays-Bas, Grande- Bretagne, Grèce,… Essentiellement en hémato-oncologie et en hémodialyse et peu dinfections avérées

19 Situation française Pas de véritable épidémie décrite Quelques cas isolés Niveau de colonisation parfois élevé mais variable selon les études (< 0,5 - 2%) France = Exception ? malgré un niveau élevé de consommation de glycopeptides

20 ERV : vigilance récente en France 3 cas groupés dampleur inhabituelle depuis 2004 –Hôpital A, mars 2004 – : 133 cas (49 infections) dans 24 services sur 4 sites –Hôpital B, décembre 2004 – : 126 cas (3 infections) dans 15 services sur 4 sites –Hôpital C, octobre 2004 – : 57 cas (dont 11 infections) en néphrologie, contrôle initial et reprise récente en gériatrie (souche vanA de résistance hétérogène aux GP) 3 épidémies clonales : transmission croisée –pulsotypes différents dun établissement à lautre Cas groupés inhabituels par leur ampleur, de contrôle difficile, ce dautant que mesures tardives

21 Origin of isolates sent to the Reference Center and clonality (PFGE) 2005-2006 3 CNR Résistance aux antibiotiques

22 Sensibilité diminuée aux glycopeptides VRSA : CMI > 32 mg/l (Résistance Van A des VRE) VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 2 < CMI < 8 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA SCN : résistance beaucoup plus fréquente (15 à 30 %) en particulier S. epidermidis

23 C. J. Soussy 2010

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27 Concentrations critiques Vancomycine : –Souches Sensibles CMI 2 µg/ml –Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml Teicoplanine : –S. aureus : Souches Sensibles CMI 2 µg/ml Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml –S. coagulase négative : Souches Sensibles CMI 4 µg/ml Souches Résistantes CMI > 4 µg/ml

28 A. Ros 2011

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30 SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides SAMR souvent multirésistance –Gentamicine (réapparition de genta-S) –Fluoroquinolones –Rifampicine –Acide fucidique –Fosfomycine –Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de lassociation –de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu –MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides –justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités dassociations limitées –+ gentamicine Association synergique vitesse de bactéricidie de la vancomycine –+ acide fucidique in vitro résultats variables –+ FQ Association possible peu documentée –+ RP Association variable in vitro In vivo efficacité et prévention de lémergence de mutants résistants à la RP –+ fosfomycine Association synergique

31 Traitement des infections à Staphylocoques Cas cliniques à partir dantibiogrammes

32 Cas n°1, situation 1 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque discret (absence dATCD) Examens : ETO (ETT), hémocultures

33 ETO : Présence de végétations Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : –EI à staphylocoque –Absence dATCD Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMS => Oxacilline + Genta

34 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Pase

35 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FusidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Poursuite IV jusquà nég. des hémos (1/j)

36 Cas n°1, situation 2 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque (ATCD: prothèse valvulaire dans les 12 mois) Examens : ETO (ETT), hémocultures

37 Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : –EI à staphylocoque –Prothèse + chirurgie <12 mois Traitement initial : Vanco + Genta Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMR probable

38 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineRésistant GentamicineRésistant RifampicineSensible OfloxacineIntermédiaire Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Pase PLP2a Résistance croisée à toutes les B-L

39 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineRésistant GentamicineRésistant RifampicineSensible OfloxacineIntermédiaire Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Prothèse + MultiR : Vanco + Rifam (?)

40 Cas n°2 Mr M., DID, mal perforant plantaire Prélèvements : selon le contexte : –Infection des parties molles : Ecouvillonnage (intérêt limité, pb colonisation) Curetage du fond de lulcère Biopsie tissulaire (à privilégier) Aspiration à laiguille fine –Ostéite: biopsie osseuse (chirurgicale ou non) –Hémocultures

41 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible ErythroRésistant LincomycineSensible PristinamycineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible

42 Staphylococcus aureus Peni G Résistant OxacillineSensible GentamicineSensible ErythroRésistant LincomycineSensible PristinamycineSensible RifampicineSensible OfloxacineSensible Ac. FucidiqueSensible FosfomycineSensible Vanco/TeicoSensible Sulfa-Trimétho.Sensible Clindamycine

43 Traitement Absence dostéite : –Oxacilline-clinda –Oxacilline-Genta (si sepsis ou signes de gravité) Ostéite : –Oxacilline-Genta –Oflo-Rifam ou Ac. Fusidique –Clinda-Rifam –Ac. Fusidique-Rifam (risque hépatique ?) Recommandations pied diabétique 2006 (SPILF)

44 Cas n°3 Mlle T. 19 ans, accidentée de la route, fractures multiples, pose de broche main droite (<6 mois) Infection cutanée main droite sans ostéite traitée par Fucidine locale (MG) Aggravation, consultation Urgences, ostéite (radio), biopsie osseuse : + Staph. aureus

45 Staphylococcus aureus OxacillineRésistant GentamicineRésistant ErythroRésistant LincomycineRésistant Quinu/DalfoSensible RifampicineSensible Ofloxacine Résistant Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoInter (8)/Résistant(24) MinocyclineSensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire Staphylococcus aureus OxacillineRésistant GentamicineRésistant ErythroRésistant LincomycineRésistant Quinu/DalfoSensible RifampicineSensible Ofloxacine Résistant Ac. FucidiqueRésistant FosfomycineSensible Vanco/TeicoInter (8)/Résistant(24) MinocyclineSensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire

46 Traitement Q/D – Rifam ? (pb de la tolérance de Q/D + efficacité si R MLSb ?) CTX (ou IPM)-Fosfo-Rifam ? Intérêt de la daptomycine, du linézolide, de la tigécycline ? Récupération théorique sensibilité BL par la fosfo. CTX-Fosfo (SAMR) < OXA – Fosfo (SAMS)

47 Cas n°4 Garçon 8 ans (origine américaine), présentant un syndrôme grippal depuis 3 semaines, pas dATCD particulier Détresse respiratoire aigue –=> Réanimation Bilan : –Bio : CRP : 200 mg/l, Leucopénie : 2500/ml –Radio : foyers alvéolaires bilatéraux + épanchement pleural + bulles ?

48 Conduite à tenir ? Pneumopathie sévère de lenfant : –Pneumocoque –Streptocoque A –Staphylococcus aureus Leucocidine de PV : Infection virale antérieure Epanchement pleural Bulles Prélèvements : Hémocultures + Plvt bronchique ATB : Ceftriaxone + Vanco + Clinda/Rifam ou + Linézolide + Ig 2g/kg ? Réajustement en fonction de lantibiogramme Intérêt : inhibition de la synthèse de la PVL Risque de SAMR


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