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Résistance des agents infectieux impliqués dans les IRB en France : état actuel, prospective Emmanuelle VARON Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris.

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2 Résistance des agents infectieux impliqués dans les IRB en France : état actuel, prospective Emmanuelle VARON Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris Microbiologie

3 S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la péni G en France (CNRP) n = souches : P. Geslin ; : E. Varon, L. Gutmann et ORP EARSS annual report 2004 n = souches

4 Lévolution de la résistance aux bêta-lactamines est liée à deux particularités du pneumocoque Son aptitude à coloniser loropharynx (Sérotypes 19F, 6B, 23F, 19A, 6A et 14) Sa compétence naturelle Les streptocoques oraux = réservoir de gènes plp Résistance aux bêta-lactamines parC, gyrA Résistance aux fluoroquinolones Autres échanges interspécifiques Tn (ermB), mef Résistance aux macrolides, ± associée à dautres résistances

5 S. pneumoniae : mécanismes de R aux β-lactamines Gènes mosaïques +++ Mutations (PLP2x ++, PLP2b) PLP daffinité diminuée Pénicillines PLP2x ± PLP2b ± PLP1a Céphalosporines PLP2x ± PLP1a Grande diversité de combinaisons de PLP modifiées Résistance croisée aux bêta- lactamines CMI « imprévisibles » dune molécule à une autre

6 Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de bactériémies > 15 ans (CNRP, Rapport dactivité 2004) β-lactamine CMI critiques* ( µg/ml) % SRSIR Pénicilline 0,06 > 158,533,08,5 Amoxicilline 0,5 > 274,325,40,3 Céfotaxime 0,5 > 286,313,70 *Ca-SFM (n=634)

7 Activité in vitro des céphalosporines orales vis-à-vis de S. pneumoniae (n=244) (CNRP, données 2005) Céphalosporines orales Péni-S (n=139)Péni I/R (n=105) CMI 50 CMI 90 Extrêmes%SCMI 50 CMI 90 Extrêmes%S Céfaclor 0,5 2 0, , Céfuroxime-axétil0,010,03 0,01 – ,032 0, Céfixime0,120,5 0, ,2516 0, Cefpodoxime0,030,06 0, ,032 0,

8 S. pneumoniae : mécanismes de R aux macrolides Prévalence : ~ 50% Par modification de cible : ARNr 23S, domaine V Di-méthylation Adénine 2058 par ermB, Tn phénotype MLS B (CMI 64mg/ml) Inductible / MLS B (atténuateur) +++ Constitutif (atténuateur*) Mutations ponctuelles Par efflux actif (CMI 1-32mg/ml) mefE : phénotype « M » (C14-15) 95% 5%

9 S. pneumoniae : activité des kétolides Dérivés semi-synthétiques des macrolides en C14 Actifs sur les souches macrolides R De type MLS B inductible (CMI <0,25 µg/ml) Par efflux (CMI 0,25 µg/ml) Peu ou pas actifs sur les souches macrolides R de type MLS B constitutif Résistance acquise : mutations ponctuelles dans le domaine II de ARNr23S S. pneumoniae Télithromycine R en France en ,8% 5% parmi les souches érythromycine-R (Drugeon, Ricai 2005)

10 S. pneumoniae : mécanismes de R aux FQ Modification de cible par mutation ponctuelle QRDR+++ (rarement mosaïque) Topoisomérase IV (C 2 E 2 ) Sous-unité C (parC) Sous-unité E (parE) Gyrase (A 2 B 2 ) Sous-unité A (gyrA) Sous-unité B (gyrB) Efflux actif augmenté pmrA (?) FQ hydrophiles (Cipro, Norflo) Inhibé par la réserpine Autres pompes ?

11 S. pneumoniae : les cibles des FQ FQ Mutant de 1 er niveauCible ParCGyrApréférentielle Pefloxacine+-ParC Ciprofloxacine+-ParC Levofloxacine+-ParC Sparfloxacine-+GyrA Moxifloxacine-+GyrA Gatifloxacine-+GyrA Garenoxacine-+GyrA Pan & Fisher, AAC 1996,1997,1998 – Varon et al, AAC 1999 Fukuda et al, AAC 1999 – Pestova et al, JAC 2000 Hartman-Neumann et al, AAC 2001 – Houssaye et al, AAC 2002

12 S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France AnnéeN souches Mécanisme de résistance (%) ParCEffluxParC+EffluxGyrAParC+GyrATotal (1,3)6 (0,9)2 (0,3)07 (1,0)24 (3,5) (1,5)8 (0,8)1 (0,1)014 (1,5)37 (3,8) (1,0)8 (0,9)2 (0,2)09 (1,0)28 (3,1) (1,0)17 (1,7)1 (0,1)08 (0,8)36 (3,7) CMI extrêmes, mg/L Lévofloxacine1 – 22 – 16-4 – 32 Moxifloxacine0,12 - 0,250, Varon et al. Ricai 2005 A détecter sur lantibiogramme à laide de la norfloxacine (Ca-SFM)

13 H. influenzae en France Dabernat,CNRH 2004

14 H. influenzae : mécanismes de R β-lactamines Pénicillinase (TEM-1) plasmidique (Tn) Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-32 µg/ml) Sensible aux inhibiteurs Modification de PLP3 Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-8 µg/ml) Résistance aux inhibiteurs, C1G, C2G, carbapénèmes Activité conservée des C3G Macrolides et kétolides Résistance naturelle aux C16 et lincosamides Naturellement peu sensible aux C14, C15, S A et S B Activité télithromycine comparable à celle de lazithromycine (CMI µg/ml) Fluoroquinolones 99,9% de souches sensibles 26% 22%, NT 7% Dabernat, CNRH 2004

15 Legionella pneumophila Antibiotique CMI (mg/L)% de viabilité (± ET) à 50%90%Extrêmes 1 CMI8 CMI Lévofloxacine 0,010,030,01-0,030,18 ± 0,0290,044 ± 0,0004 Moxifloxacine 0,030,060,01-0,060,64 ± 0,1740,044 ± 0,003 Ciprofloxacine 0,03 0,01-0,060,973 ± 0,1760,117 ± 0,050 Erythromycine 0,51,00,12-1,032,49 ± 3,6626,07 ± 3,94 Azithromycine 0,252,0<0,06-2,025,97 ± 5,7219,25 ± 5,2 Clarithromycine 0,030,060,03-0,0628,87 ± 4,2722,4 ± 3,95 Télithromycine 0,120,250,01-0,2511,61 ± 3,668,25 ± 3,87 Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase) Actuellement pas de résistance acquise en France Macrolides Fluoroquinolones Rifampicine Stout, IJAA 2005

16 Conclusion S. pneumoniae : 47% de souches de sensibilité à la pénicilline, 50% de souches résistantes aux macrolides et lincosamides mais 98% ont une CMI damoxicilline 2 µg/ml sensibles à lamoxicilline 98% sensibles à la télithromycine ~ 96% sensibles aux fluoroquinolones H. influenzae 26% de souches productrices de pénicillinase 22% ont une PLP3 modifiée mais ~ 98% sensibles à lamoxicilline-acide clavulanique ~ 100% sensibles aux fluoroquinolones

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18 Remerciements Observatoires Régionaux du Pneumocoque Equipe du CNRP Sophie, Estelle, Sylvie, Flavie Henri Dabernat Hubert Chardon Serge Houssaye

19 Atypiques Résistance acquise aux macrolides Rare pour M. pneumoniae, absente pour C. pneumoniae Pas de résistance aux fluoroquinolones Antibiotique Mycoplasma pneumoniae 1 Chlamydophila pneumoniae 2 50%90%Extrêmes50%90%Extrêmes Moxifloxacine0,12 0,06 – 0,01--- Lévofloxacine0,510,5 – 10,25 0,12 – 0,25 Ciprofloxacine121 – 2--- Doxycycline0,120,250,06 – 0,25-- Erythromycine 0,01 0,030,060,01 – 0,06 Clarithromycine---0,030,060,01 – 0,12 Azithromycine---0,060,120,01 – 0,12 Télithromycine0,008 0,008 – 0,060,030,060,01 – 0,25 1 Pereyre AAC 2004, Kenny AAC 2001 – 2 Critchley CMI 2002, Strigl AAC 2000


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