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« BMR »: bactéries multi- résistantes Epidémiologie et mécanismes de résistance Micheline Roussel-Delvallez Centre de Biologie-Pathologie CHU Lille.

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1 « BMR »: bactéries multi- résistantes Epidémiologie et mécanismes de résistance Micheline Roussel-Delvallez Centre de Biologie-Pathologie CHU Lille

2 Contexte Priorités nationales de la LIN ( ) –infections de site opératoire –résistance aux antibiotiques –tableau de bord du risque infectieux Consommation dantibiotiques Place des bactéries muti-résistantes aux antibiotiquesPlace des bactéries muti-résistantes aux antibiotiques

3 Objectifs fréquence de la résistance bactérienne aux antibiotiquesAméliorer les pratiques cliniques (objectif de réduire le risque infectieux) en lien avec les procédures invasives et la fréquence de la résistance bactérienne aux antibiotiques –mise à jour des recommandations nationales –évaluation du développement et du respect des précautions standard (place de lhygiène des mains et de lusage des SHA) –développer des programmes daudit Développer un « usage rationnel » des antibiotiques

4 Objectifs (2) Optimiser la surveillance des IN Développer des indicateurs « de performance » des établissements face au risque infectieux nosocomial –infections de site opératoire –« BMR » –consommation de SHA –consommation antibiotique Développer la qualité de linformation données aux « usagers » et au public

5 Programme Objectifs quantifiés à atteindre pour 2008 (1) Le renforcement des structures spécialisées (EOHH) –100% des établissements de santé disposent dune équipe opérationnelle dhygiène hospitalière. –100% des établissements de santé ont fait progresser le score composite évaluant les moyens engagés dans la lutte contre les IN (1 er indicateur). –Lobjectif étant quil ny ait plus détablissements de santé dans la dernière classe de résultats ICALIN en Une meilleur observance des recommandations princeps –75% des établissements de santé ont doublé leur consommation annuelle en volume de solutions hydro-alcooliques (utilisée pour lhygiène des mains) (2 ème indicateur). –100% des établissements de santé ont une consommation minimale de 20 litres de solutions hydro-alcooliques pour 1000 jours dhospitalisation. –75% au moins des établissements de santé réalisent des audits de bonnes pratiques. –le taux de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) a baissé de 25% dans au moins 75% des établissements (3 ème indicateur).

6 Programme Objectifs quantifiés à atteindre pour 2008 (2) Optimiser le recueil et lutilisation des données de surveillance, généraliser la surveillance des ISO –100% des établissements de santé ayant une activité chirurgicale ont organisé un suivi dun acte « traceur » par principale discipline. –lobjectif étant quil ny ait plus détablissements de santé dans la dernière classe de résultats du tableau de bord en 2008 (4 ème indicateur). Priorité au signalement obligatoire des IN « sentinelles » ou particulièrement sévères aux autorités sanitaires –100% des établissements de santé ont organisé le signalement (procédure de signalement affichée, professionnel chargé du signalement nommé selon le R du Code de la Santé Publique).

7 Programme Objectifs quantifiés à atteindre pour 2008 (3) Bonne utilisation des antibiotiques : Améliorer la qualité de la prise en charge du patient infecté et lutter contre la résistance bactérienne –100% des établissements de santé ont une commission des anti-infectieux. –100 % des hôpitaux ont des protocoles de bon usage des antibiotiques et disposent dun suivi de la consommation des antibiotiques (5 ème indicateur). Améliorer linformation des patients sur les risques infectieux liés aux soins –100% détablissement de santé présentent dans le livret daccueil leur programme de lutte contre les infections nosocomiales de létablissement de santé. –100 % des établissements de santé affichent le tableau de bord des IN complet avec les 5 indicateurs.

8 Bactérie multirésistante « BMR » = ?

9 Bactérie multirésistante ou BMR = Souche bactérienne ayant une résistance acquise à au moins 2 antibiotiques différents et appartenant à des familles différentes, par des mécanismes indépendants PREVENTION DES INFECTIONS A BACTERIES MULTIRESISTANTES EN REANIMATION ( en-dehors des modalités d'optimisation de l'antibiothérapie) 16e Conférence de Consensus en Réanimation et Médecine d'Urgence Jeudi 21 novembre 1996 Centre d'information Scientifique de l'ARC - Villejuif

10 liste des « BMR dans un établissementLa liste des « BMR » est établie en fonction des bactéries isolées, à un moment donné, dans un établissement et est susceptible dêtre élargie à des bactéries faisant ponctuellement lobjet dune épidémie instructions du CLINDe nombreuses recommandations sont dépendantes de létat épidémiologique local et des instructions du CLIN de létablissement en accord avec le C-CLIN et/ou les recommandations nationales

11 Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) ou de sensibilité diminuée aux glycopeptides (GISA) Entérocoques résistants à la vancomycine Entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3e génération –Productrices de ß-lacatamase à spectre étendu (E- BLSE) –Hyper producteur de céphalosporinase (hyper Case) Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftazidime Acinetobacter baumannii multirésistant aux ß- lactamines Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) ou de sensibilité diminuée aux glycopeptides (GISA) Entérocoques résistants à la vancomycine Entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3e génération –Productrices de ß-lacatamase à spectre étendu (E- BLSE) –Hyper producteur de céphalosporinase (hyper Case) Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftazidime Acinetobacter baumannii multirésistant aux ß- lactamines

12 Autres micro-organismes « candidats » à lhospitalisme Staphylococcus aureus avec leucocidine de Panton-Valentine (PVL+) Entérobactéries BLSE et IPM (carbapénémase) Pseudomonas aeruginosa BLSE (VIM2) Acinetobacter baumannii BLSE ( VEB1)

13 « Epidémie régionale» à Acinetobacter baumannii LSE

14 Pourquoi ce choix ? Support de la résistance = plasmideSupport de la résistance = plasmide –Ex: Béta-lactamase à spectre étendu des entérobactéries Transfert épidémiqueTransfert épidémique Epidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mèmeEpidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mème Support de la résistance = chromosomeSupport de la résistance = chromosome –Sélection de mutants résistants –Ex: P. aeruginosa/ Fluoroquinolones –Entérobactéries hyperproductrices de leur céphalosporinases naturelles

15 Pourquoi ce choix ? Support de la résistance = plasmideSupport de la résistance = plasmide –Ex: Béta-lactamase à spectre étendu des entérobactéries Transfert épidémiqueTransfert épidémique Epidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mèmeEpidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mème Support de la résistance = chromosomeSupport de la résistance = chromosome –Sélection de mutants résistants –Ex: P. aeruginosa/ Fluoroquinolones –Entérobactéries hyperproductrices de leur céphalosporinases naturelles HYGIENE BON USAGE DES ANTIBIOTIQUES

16 Sélection de mutants résistants Différences entre le mutant résistant et la souche sensible: Différences entre le mutant résistant et la souche sensible: –Augmentation de la CMI de lantibiotique –Acquisition dun mécanisme de résistance Modification de la cible: quinolones, PLPs … Hyperproduction dune enzyme naturelle –Céphalosporinases des entérobactéries du groupe III (Enterobacter spp, Citrobacter spp …, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ) Diminution de la perméabilité: –Pseudomonas aeriginosa et imipénème –Modification de la séquence nucléotidique du gène responsable = mutation

17 Sélection de mutants résistants La sélection Il y a sélection si et si seulementIl y a sélection si et si seulement –Les mutants sont présents dans la population sensible –Si lantibiotique permet la sélection de ces mutants

18 Sélection de mutants résistants Facteurs favorisants la sélection: La bactérie et son niveau de résistance naturelle

19 Sélection de mutants résistants sous traitement par quinolones (1): rôle de la souche bactérienne 0,01 - 0, mcg/ml Concentration tissulaires Entérobactéries Nal S Entérobactéries Nal R S R R R S S P. aeruginosa S. aureus R = CMI mutants résistants S = CMI population sensible

20 Sélection de mutants résistants Lantibiotique: sa nature QuinolonesQuinolones Acide fusidiqueAcide fusidique FosfomycineFosfomycine RifampicineRifampicine Céphalosporines et entérobactéries du groupe III, P. aeruginosa, A. baumanniiCéphalosporines et entérobactéries du groupe III, P. aeruginosa, A. baumannii Les anti-mycobactériensLes anti-mycobactériens

21 Sélection de mutants résistants Lantibiotique: sa posologie

22 Sélection de mutants résistants sous traitement par quinolones (2): rôle de la posologie Péritonite expérimentale à P. aeruginosa traitée par ciprofloxacine (inoculum 10 8 ufc/mL) mcg/ml S R S R Sélection chez 9/18 souris Sélection chez 1/18 souris Sélection chez 1/18 souris 25mg/kg BID 50mg/kg BID P<0,01 R = CMI mutants résistants; S = CMI population sensible Michéa-Hamzehpour AAC, 1987; 31: 1803 Intervalle des concentrations dans le liquide péritonéal

23 Sélection de mutants résistants Prévention de la sélection: I/. Identifier les situations à risque de sélection de mutants résistants (bactérie, antibiotique, foyer infectieux) II/.Diminuer linoculum bactérien pour diminuer la probabilité de la présence de mutants (Taux de mutation) –Par un drainage –Par ladministration dun premier antibitique qui nexpose pas au risque de sélection

24 Sélection de mutants résistants Prévention de la sélection: III/.Utiliser une posologie élevée pour que la concentration locale dantibiotique soit supérieure à la concentration nécessaire à éliminer les mutants résistants IV/. Associer un deuxième antibiotique

25 Actif sur la population sensible Non concerné par le mécanisme de résistance du premier: pas de résistance croisée De pharmacocinétique similaire de façon à avoir une association au niveau du site infectieux Durant la phase initiale du traitement (jusquà ce que linoculum ait bien diminué) ATB 1 ATB 1 + ATB 2 Sélection: risque déchecPas de sélection

26 Prévention de mutants résistants de S. pneumoniae aux Fluoroquinolones Principe de la MPC (Mutant Prevention Concentration Principe de la MPC (Mutant Prevention Concentration) MPC = seuil à partir duquel la probabilité de sélectionner un mutant résistant est extrèmement faible = concentration dantibiotique avec laquelle aucun mutant ne peut être obtenu, même lorsquun inoculum bactérien de ufc/ml est utilisé Mesure de la MPC identique à la mesure de la CMI sauf inoculum plus élevé JM. Blondeau, AAC,45;

27 MPC des fluoroquinolones et S. pneumoniae Relation MPC et pharmacocinétique des Fluoroquinolones Fluoroquinolone Moxifloxacine Moxifloxacine Trovafloxacine TrovafloxacineGatifloxacine Lévofloxacine Lévofloxacine MPC90mg/L2448 DoseCmaxT1/2 (mg)(mg/L)(h) 400 4, , , , , ,78

28 MPC des fluoroquinolones et Pseudomonas aeruginosa FluoroquinoloneMPCDose unitaireCmax (mg/L)T1/2 Norfloxacine24001,23 – 4 Ciprofloxacine25002,4 4 – 6 Ciprofloxacine27503,6 Ofloxacine4,84003 – 4,57 Lévofloxacine9, Daprès P. M. Tulkens. Unité de Pharmacologie cellulaire et moléculaire. Bruxelles 28

29 CMI souche sauvage CMI mutation 1 CMI mutation 2 CMI mutation x Mécanismes de résistance acquise concernant les quinolones Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001 Évolution progressive des résistances, par mutations successives. Chaque marche représente une mutation spontanée qui multiplie par 4 à 8 fois la CMI : notion de « first step », « second step »… 29

30 CMI souche sauvage CMI mutation 1 CMI mutation 2 CMI mutation 3 1,0 mg/l CMI souche sauvage 4 mg/l CMI mutation 1 CMI mutation 2 CMI mutation 3 0,25 mg/l 1,0 mg/l 16 mg/l 64 mg/l 2 mg/l 64 mg/l 256 mg/l Quinolone A Quinolone B Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001 Mécanismes de résistance acquise concernant les quinolones 30

31 Doit –on réaliser des prélèvements de dépistage-portage à la recherche de bactéries multirésistantes ? Si oui lesquelles rechercher? REMIC chapitre 25

32 Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) Entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3e génération Productrices de ß-lactamase à spectre étendu (E-BLSE) Pseudomonas aeruginosa résistants à la ceftazidime (PARC) Acinetobacter baumannii multirésistant aux ß- lactamines …… et toute bactérie en situation épidémique Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) Entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3e génération Productrices de ß-lactamase à spectre étendu (E-BLSE) Pseudomonas aeruginosa résistants à la ceftazidime (PARC) Acinetobacter baumannii multirésistant aux ß- lactamines …… et toute bactérie en situation épidémique

33 Objectif Connaître rapidement le statut des patients vis-à-vis des BMR = Prélèvements à visée écologique Dépistage des patients « porteurs » (sains ou colonisés) en vue dune mise en œuvre de mesures disolement spécifiques = prévention et lutte contre les infections nosocomiales IN (éviter les infections croisées) Bilan dactivité du CLIN : différenciation du caractère importé ou acquis des IN Aucun antibiogramme nest réalisé

34 Prélèvements (1) Qui prélever? Décision du CLIN ou des structures ad hoc ex SGRIVI Exemples: –Services à risque élevé de transmission croisée –Transfert depuis un service à forte dincidence de BMR –Contexte épidémique dans un service clinque Qui prélever? Décision du CLIN ou des structures ad hoc ex SGRIVI Exemples: –Services à risque élevé de transmission croisée –Transfert depuis un service à forte dincidence de BMR –Contexte épidémique dans un service clinque

35 Prélèvements (2) Quand prélever? Selon la procédure définie par le CLIN A ladmission du patient dans le service En cours dhospitalisation, avec une périodicité définie En cas de situation épidémique, selon une procédure définie Quand prélever? Selon la procédure définie par le CLIN A ladmission du patient dans le service En cours dhospitalisation, avec une périodicité définie En cas de situation épidémique, selon une procédure définie

36 Prélèvements (3) Où prélever? Quel site?: Nasal: SARM Anal: BMR entériques: ERV, PARC Trachéal ? : chez le patient trachéotomisé et/ou ventilé Cutané: A. baumannii Où prélever? Quel site?: Nasal: SARM Anal: BMR entériques: ERV, PARC Trachéal ? : chez le patient trachéotomisé et/ou ventilé Cutané: A. baumannii

37 Prélèvements (4) Comment prélever?: Avant toute toilette ou antiseptie Ecouvillons avec milieu de transport pour la recherche classique sur milieu gélosé Ecouvillons secs si recherche par Biologie Moléculaire des gènes de résistance( mec A, Van A, B …) Un seul écouvillon suffit (pour fosses nasales ou plis inguinaux ou axillaires) Comment prélever?: Avant toute toilette ou antiseptie Ecouvillons avec milieu de transport pour la recherche classique sur milieu gélosé Ecouvillons secs si recherche par Biologie Moléculaire des gènes de résistance( mec A, Van A, B …) Un seul écouvillon suffit (pour fosses nasales ou plis inguinaux ou axillaires)

38 –Milieu gélosé (Mueller Hinton), chromogène ou non, contenant des antibiotiques ou sur lequel sont déposés des disques imprégnés dantibiotiques 30mm 35mm FEP AMC CPD CAZ MOX E-BLSE bas niveau E-BLSE haut niveau P. aeuginosa A. baumannii résistant ceftazidime S.aureus résistant à la méticilline E-BLSE = entérobactérie productrice de ß-lactamase à spectre étendu AMC = amoxicilline-clavulanate, FEP = céfépime, CPD = cefpodoxime, CAZ = ceftazidime, MOX = moxalactam 30mm 35mm Méthodes de recherche au laboratoire

39 Prélèvements (5) Un milieu non sélectif peut être ensemencé parallèlement afin de vérifier la présence dune flore, ce qui atteste de la qualité du prélèvement Techniques de biologie moléculaire: –Gain de temps

40 Interprétation par le biologiste et modalités de réponse Dans le compte rendu bactériologique –Spécifier la ou les BMR retrouvées –Leur site –La méthode utilisée –Ne jamais rendre dantibiogramme Le résultat positif doit être identifié spécifiquement (logo par exemple) Un résultat négatif nexclut pas la possibilité didentifier ultérieurement une BMR

41 Interprétation par le biologiste et modalités de réponse Un patient BMR positif sera considéré comme BMR négatif lorsque 2 dépistages réalisés à huit jours dintervalle se seront négativés Lisolement pourra alors être levé

42 Impact dune politique « BMR Impact dune politique « BMR » dépistage…….. Epidémiologie des bactéries multi-résistantes aux antibiotiques : enquête BMR-RAISIN 2007

43 Objectif du réseau BMR- RAISIN Evaluer limpact des actions de prévention de la diffusion des BMR inscrites comme prioritaire dans le programme national de lutte contre les infections nosocomiales

44 Méthodes (1) Enquête dincidence discontinue –3 mois par an –du 1er avril au 30 juin Critères dinclusion –patient hospitalisé au moins 24 h –tous prélèvements (tous sites) à visée diagnostique (exclus = dépistage)

45 Méthodes (2) 1 ère souche identifiée –Staphylococcus aureus résistance à la méticilline –Entérobactéries résistance = production dune LSE Elimination des doublons (même antibiotype = pas de diff. majeure ou 1 diff. mineure) = critères ONERBA

46 Le SARM …

47 Evolution de lincidence globale de SARM (/ jh) CHRU de Lille et C-CLIN * C-CLIN * * : restriction aux hôpitaux constamment inclus dans le réseau Région NPdC * CHRU

48 Phénotypes de sensibilité des SARM en 2007 : CHRU de Lille, n=150 Antibiotique Nombre de SARM % sensibles Gentamicine ,0 Tobramycine 73 48,7 Acide fusidique 94 67,1 Fosfomycine ,7 Rifampicine ,3 Erythromycine 83 55,3 Pristinamycine ,4 Cotrimoxazole ,3 Péfloxacine (ou ofloxacine) 6 4,0 Vancomycine Teicoplanine

49 Les entérobactéries LSE …

50 EBLSE à lhôpital Evolution de la densité dincidence pour 1000 JH Enquête AP-HP ONERBA, RICAI- Paris 2008

51 Les nouvelles EBLSE BMR-APHP 00JH E.coli BLSE : % et incidence pour 1000 JH 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0, Annˇe Densitˇ d'incidence % E.coli parmi les BLSE incidence totale EBLSE incidence autres entˇrobact. BLSE incidence E.coli BLSE % Escherichia coli ONERBA, RICAI- Paris 2008

52 EBLSE (1): évolution de la répartition des espèces C-CLIN Paris Nord ONERBA, RICAI- Paris 2008

53 ESBL (2): Évolution de la répartition des espèces REUSSIR ONERBA, RICAI- Paris 2008

54 Evolution des différentes espèces dentérobactéries LSE : C-CLIN Paris Nord – 1998 / 2007 Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Citrobacter koseri. Citrobacter freundii Klebsiella oxytoca Providencia Autre Année de surveillance Proportion des différentes espèces (%) Autres entérobactéries

55 Evolution de lincidence des ELSE en MCO (/ jh), CHRU de Lille, région Nord – Pas de Calais * et C-CLIN* C-CLIN * CHRU * : restriction aux hôpitaux constamment inclus dans le réseau

56 Phénotypes de sensibilité des ELSE : CHRU de Lille, 2007 Antibiotique Nombre de souches (%) dELSE sensibles Gentamicine 26 (49) Tobramycine - (-) Amikacine 19 (36) Quinolones classiques (ac. nalidixique, ac. pipemidique) 5 (9) Ciprofloxacine 10 (19) Imipénème 51 (98)

57 Impact de la politique BMR Du bon usage des antibiotiques……. Pseudomonas aeruginosa données des réseaux de lONERBA et résultats de lenquête trans-réseaux 2007

58 ceftazidime Evolution de la sensibilité de P. aeruginosa à la ceftazidime (réseaux Col BVH, C-CLIN Paris Nord, Ile de France, Réussir)

59 limipénème Evolution de la sensibilité de P. aeruginosa à limipénème (réseaux Col BVH, C-CLIN Paris Nord, Ile de France, Réussir)

60 Evolution de la sensibilité de P. aeruginosa à la ciprofloxacine (réseaux Col BVH, C-CLIN Paris Nord, Ile de France, Réussir)

61 CONCLUSION

62 Support de la résistance = plasmideSupport de la résistance = plasmide –Ex: Béta-lactamase à spectre étendu des entérobactéries Transfert épidémiqueTransfert épidémique Epidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mèmeEpidémie de souches + épidémie du support de la résistance lui-mème Support de la résistance = chromosomeSupport de la résistance = chromosome –Sélection de mutants résistants –Ex: P. aeruginosa/ Fluoroquinolones –Entérobactéries hyperproductrices de leur céphalosporinases naturelles HYGIENE BON USAGE DES ANTIBIOTIQUES


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