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VIH ET REIN 2012-2013 Frouget Th PH néphrologie CHU Rennes.

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1 VIH ET REIN Frouget Th PH néphrologie CHU Rennes

2 Comment estimer la fonction rénale chez le patient VIH ?

3 Pourquoi évaluer la fonction rénale chez le VIH ? Atteinte rénale fréquente chez le VIH secondaire : - au virus - à des facteurs ou pathologies fréquemment associés à lIR (diabète, HTA, tabagisme, VHC et VHB) - aux traitements antirétroviraux Adaptation de la posologie des ART Vieillissement de la population VIH

4 Mesures du DFG

5 Nephron. 1976;16(1): Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Cockcroft DW, Gault MH. Clairance de la créatinine estimée = ((140-âge)*poids)/P *(0.85 chez la femme/0.813) Ann Intern Med Mar 16;130(6): A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. eGFR = 186 * (Créat/88.4) * Age * (0.742 si femme) * (1.212 sujet noir) Clin Chem Apr;53(4): Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, Van Lente F eGFR = 175 * (Créat standardisée (μmol/l)/88.4) * Age * (0.742 si sexe féminin) * (1.212 si sujet noir)

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7 Classification des maladies rénales chroniques StadeDescriptionCritères nécessaires DFG (ml/min/1.73 m 2) 1Néphropathie sans IRDFG > 90 et protéinurie, hématurie, ano. morpho 2IR légère aIR légère à modérée bIR modérée à sévère IR sévère IR terminale< 15

8 99 HIV non traités Mesure du DFG par méthode de référence = iohexol

9 Les performances du MDRD, CKD-EPI et Cockroft sont équivalentes

10 Mortalité Evènements cardio-vasculairesInfections opportunistes 4614 VIH étude SMART (avec et sans ART) CKD-EPI cystatine C est un meilleur prédicteur de la mortalité,des ECV et des infections opportunistes que le CKD-EPI créat ou créat-cystatine C

11 DFG et adaptation de posologie des antirétroviraux

12 Antivir Ther Aug 20. doi: /IMP2676. Use of glomerular filtration rate estimating equations for drug dosing in HIV-positive patients. Okparavero AA, Tighiouart H, Krishnasami Z, Wyatt CM, Graham H, Hellinger J, Inker LA. 200 VIH, traités depuis au moins 3 mois Clairance au iohexol Adaptation des posologies des ART en fonction du DFG CKD-EPI > Cockcroft > MDRD

13 Recommandations (adaptation dosage médicamenteux) 1- The Infectious Diseases Society of America and the Department of Health and Human Services Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents (updated 14 octobre 2011) Cockcroft ou MDRD 2- Clin Infect Dis Nov 13. [Epub ahead of print] Primary Care Guidelines for the management of Persons Infected With HIV: 2013 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA une clairance de la créatinine calculée ou un DFG estimé doit être obtenu… 3- US Food and Drug Administration (updated 2010) Cockcroft et alternative MDRD 4- Kidney Int Dec;80(11): doi: /ki Epub 2011 Sep 14. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Matzke GR and co

14 Mais ne pas oublier 1- estimation précise difficile du DFG à léchelon individuel = masse musculaire ?? 2- que les performances du Cockcroft MDRD ou CKD-EPI si BMI moyen et si âge < 60 ans homme 70 kgs 40 ans80 ans créat MDRDCKDEPICockcroftMDRDCKDEPICockcroft

15 En pratique, à léchelon individuel Évaluation dun risque (mortalité, ECV…) : CKD-EPI cystatine C mais aucun impact sur la prise en charge Dépistage et quantification dune néphropathie : CKD-EPI créat et MDRD Adaptation de la posologie des ART : déjà penser à adapter ! - en théorie : cockcroft en ml/min… - en pratique : il ny a aucune preuve que lutilisation du MDRD ou du CKD-EPI pour ladaptation de la posologie des ART chez les patients VIH (ou dans la population générale) ait un impact négatif sur leur prise en charge (efficacité et effets secondaires) MDRD et bientôt CKD-EPI créat le dosage pharmacologique peut être utile il faut surtout surveiller lévolution du DFG ++

16 Protéinurie 1- Levey AS et al. Kidney Int 2011 pouvoir prédictif majeur de la protéinurie sur le risque dIRC et dIRCT 2- Reynes AIDS VIH ; fréq = 18.2% (eGFR > 60) 50.7% tubulaire : ténofovir, coinfection VHC, CD4 < % glomérulaire : âge, diabète, HTA 3- Le rapport protéinurie/créatininurie peut remplacer la protéinurie sur urines des 24h Attention à lutilisation du rapport albuminurie/créatininurie qui ne permet pas de diagnostiquer les protéinuries tubulaires ne pas oublier la BU (hématurie et cristallurie, leucocyturie aseptique et NTIA ou NTIC)

17 Epidémiologie de linsuffisance rénale chronique dans la population VIH

18 Prévalence Wyatt CM (AIDS 2007) : 15.5 % dans une cohorte newyorkaise de 1239 HIV (afro-américains) Mocroft A (AIDS 2010) : 3.3 % dans la cohorte EUROSIDA (6843 HIV) avec pour FDR lâge, le sexe féminin, le diabète, lHTA, la dyslipidémie, CD4 bas, ttt par indinavir, ténofovir et atazanavir

19 Presse Med May;42(5):e [Aging and HIV infection: 4 years follow-up of 149 HIV infected patients older than 60 years in West Paris agglomeration (COREVIH Île-de-France Ouest)]. Flexor G, Zucman D, Berthé H, Meier F, Force G, Greder-Belan A, Billy C, Dupont C, Mortier E, Bizard A, Rouveix E, de Truchis P; le COREVIH Île-de-France Ouest. VIH > 50 ans = 23.6 % 149 VIH > 50 ans suivis pendant 4 ans Age moyen = 65.4 ans ; 88 % sous HAART depuis 7.5 ans ; CV < 200 c/ml 111 suivis, 17 perdus de vue, 21 décédés (11K) Comorbidités - 36 % HTA - 21 % de diabète, - 32 % DFG < 60 ml/min

20 HIV versus non-HIV HIV/années de ttt ténofovir Ténofovir + vs ténofovir - HIV traités vs non-traités 23 études

21 DMS = 4.5 ans ( ) Patients VIH avec 3 dosages de créat et eGFR > 90 (Cockcroft)

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23 EU : HIV 3 ème cause dIRCT chez les ans (afro-américain) En France ?

24 Toxicité rénale des antirétroviraux

25 De nombreux antirétroviraux… De nombreuses atteintes : lithiase, cristallurie, NTA (toxicité directe ou rhabdomyolyse), NTIA, LGM, tubulopathie proximale, nécrose papillaire, IRC…IRCT

26 Arguments épidémiologiques Arguments expérimentaux Arguments pharmocogénétiques Arguments histologiques

27 Étude de leffet cumulatif du ténofovir chez VIH ayant débuté le ttt ART entre 1997 et 2007 sur : - protéinurie (> 300 mg/l sur BU à 2 reprises) (31 % sur 3.9 ans) - dégradation rapide du DFG ( 3 ml/min/1.73 m 2 /an) (28.4 %) - IRC (< 60 ml/min/1.73m 2 ) (4.9 % sur 5.5 ans)

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29 Après ajustement à de multiples variables dont lassociation aux autres ART

30 FDR de toxicité rénale du ténofovir Altération du DFG préexistante +++ Âge +++ CD4 bas + BMI bas + VHC Sexe masculin Association à la didanosine (ritonavir ?) Association à drogues néphrotoxiques (acyclovir, adéfovir, cidofovir, AINS) Concentrations plasmatiques élevées Variant du gène ABCC2-24 Rodriguez-Novoa, Exp Op in Drug Safety, 2010

31 119 HIV-19 dysf tubulaire polymorphisme ABCC2 génotype CC en position - 24 (codant pour MRP2) = fr prédictif de dysf (OR = 5) Etude in vitro Surexpression de MRP4 = ténofovir/5 dans cellule TCP ? 190 HIV – 19 dysf Capillaires péritubulaires Lumière tubulaire

32 Tenofovir/probenecid combination in HIV/HBV-coinfected patients: how to escape Fanconi syndrome recurrence? Izzedine H, Thibault V, Valantin MA, Peytavin G, Schneider L, Benhamou Y. AIDS Apr 24;24(7): HIV+HBV Fanconi sous ténofovir, régression après arrêt, pas de récidive Après reprise ténofovir + probénécide

33 RECOMMANDATIONS EACS 2011

34 Atazanavir/rito 37 (20.2 p-années) vs 1 (0.86 p-années)

35 Conclusions Intérêt majeur de lestimation du DFG chez le patient HIV mais débat sur la formule Aucune formule basée sur la créatinine sérique nest idéale : utiliser le MDRD et CKD-EPI (adaptation de la posologie des ATR +++) Nombreux ATR néphrotoxiques, le plus souvent sur un mode aigû et réversible Toxicité chronique certaine du ténéfovir, de lindinavir et peut-être de latazanavir boosté…réversibilité incertaine Le vieillissement de la population VIH peut être à lorigine dune épidémie dIR dans le futur proche : surveillance DFG ++


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